Myozyme 50 mg fiala (vetro) 20 ml 1 fiala

Il trattamento con Myozyme deve essere somministrato sotto controllo di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Pompe o da altre patologie metaboliche o neuromuscolari ereditarie. Posologia La dose consigliata di alglucosidasi alfa è 20 mg/kg di peso corporeo, somministrati una volta ogni 2 settimane. La risposta dei pazienti al trattamento deve essere controllata regolarmente, basandosi su una valutazione complessiva di tutte le manifestazioni cliniche della patologia. Popolazione pediatrica e anziani Non vi sono evidenze che dimostrino la necessità di speciali considerazioni al momento di somministrare Myozyme a pazienti pediatrici di qualsiasi età o anziani. Pazienti con compromissione renale ed epatica La sicurezza e l’efficacia di Myozyme nei pazienti con compromissione renale o epatica non sono state valutate. Pertanto, non è possibile avanzare alcuna raccomandazione in merito alla posologia specifica per questi pazienti. Modo di somministrazione Myozyme deve essere somministrato mediante infusione endovenosa.Le infusioni vanno somministrate in modo incrementale. L’iniziale velocità di infusione consigliata è 1 mg/kg/ora, con graduale aumento di 2 mg/kg/ora ogni 30 minuti in assenza di reazioni associate all’infusione (IAR), fino al raggiungimento della velocità massima di 7 mg/kg/ora. Per una descrizione delle IAR, vedere paragrafo 4.8. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità ad esito potenzialmente fatale (reazione anafilattica) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, quando la risomministrazione (rechallenge) non ha avuto successo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Ipersensibilità/Reazioni anafilattiche Reazioni anafilattiche gravi e ad esito potenzialmente fatale, compreso shock anafilattico, sono state riferite in pazienti con forme ad esordio infantile e tardivo nel corso di infusioni di Myozyme (vedere paragrafo 4.8). A causa del rischio di reazioni gravi legate all’infusione, al momento di somministrare Myozyme è necessario poter disporre tempestivamente di idonee misure di supporto medico, incluse apparecchiature di rianimazione cardiopolmonare. Nell’eventualità di grave ipersensibilità o reazioni di tipo anafilattico, considerare l’immediata interruzione dell'infusione di Myozyme ed istituire tutto il trattamento medico del caso. Attenersi agli standard clinici correnti per il trattamento di emergenza delle reazioni anafilattiche. Reazioni associate all’infusione (IAR) In circa metà dei pazienti trattati con Myozyme in studi clinici su forme ad esordio infantile, e nel 28% dei pazienti trattati con Myozyme in uno studio clinico sulla forma ad esordio tardivo sono insorte IAR, intese come qualunque evento avverso correlato insorto durante l’infusione o nelle ore successive all’infusione. Talune reazioni sono state di entità grave (vedere paragrafo 4.8). I pazienti infantili trattati con dosi più elevate (40 mg/kg) tendevano a riferire più sintomi se insorgevano reazioni associate all’infusione. I pazienti con esordio infantile che sviluppano titoli anticorpali IgG elevati sembrano presentare un rischio maggiore di sviluppare reazioni associate all’infusione più frequenti. I pazienti con una patologia acuta (ad es. polmonite, sepsi) al momento dell’infusione con Myozyme sembrano presentare un rischio maggiore di reazioni associate all’infusione. Prima di somministrare Myozyme è dunque necessario considerare in modo accurato lo stato clinico del paziente. I pazienti devono essere monitorati attentamente e dovranno essere riferiti al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio tutti i casi di IAR, reazioni ritardate e possibili reazioni immunologiche. È necessario procedere con cautela nel somministrare nuovamente Myozyme ai pazienti nei quali insorgono IAR (e in particolare reazioni anafilattiche) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In presenza di effetti lievi e transitori potrebbe non essere necessario prestare cure mediche o sospendere l’infusione. La riduzione della velocità di infusione, la temporanea sospensione dell’infusione o il pretrattamento dei pazienti, generalmente con antistaminici orali e/o antipiretici e/o corticosteroidi, hanno consentito di gestire con efficacia gran parte delle reazioni avverse. Possono insorgere IAR in qualunque momento dell’infusione di Myozyme o generalmente fino a 2 ore dopo, ed esse sono più probabili con velocità di infusione più elevate. I pazienti affetti da malattia di Pompe in stadio avanzato possono presentare compromissione della funzione cardiaca e respiratoria, con potenziale predisposizione ad un maggiore rischio di gravi complicanze in seguito a IAR. Pertanto, questi pazienti devono essere controllati più attentamente durante la somministrazione di Myozyme. Immunogenicità Durante gli studi clinici, gran parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgG all’alglucosidasi alfa, solitamente entro 3 mesi dall’inizio della terapia. Per questo motivo si prevede che la maggior parte dei pazienti trattati con Myozyme svilupperà sieroconversione. I pazienti a esordio infantile trattati con dosi più elevate (40 mg/kg) tendevano a sviluppare maggiori titoli anticorpali IgG. Non sembra esservi correlazione tra l’esordio delle reazioni associate all’infusione e il tempo della formazione di anticorpi IgG. Un numero limitato di pazienti IgG-positivi valutati è risultato positivo per gli effetti inibitori dopo analisi in vitro. Per via della rarità della patologia e della limitata esperienza attuale, non si è ancora stabilito con certezza l’effetto della formazione di anticorpi IgG sulla sicurezza e sull’efficacia. La probabilità di ottenere scarsi risultati e di sviluppare titoli anticorpali IgG elevati e prolungati sembra maggiore nei pazienti CRIM-negativi (Cross Reactive Immunologic Material; pazienti in cui non è stata rilevata alcuna proteina GAA endogena dall’analisi Western blot) rispetto ai pazienti CRIM-positivi (pazienti in cui è stata rilevata la proteina GAA dall’analisi Western blot). Tuttavia, titoli anticorpali IgG elevati e prolungati si presentano anche in alcuni pazienti CRIM-positivi. La causa di uno scarso esito clinico e dello sviluppo di titoli anticorpali IgG elevati e prolungati viene ritenuta multifattoriale. I titoli anticorpali IgG devono essere controllati regolarmente. I pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità possono essere sottoposti anche a test per gli anticorpi IgE verso l’alglucosidasi alfa e per altri mediatori dell’anafilassi. I pazienti che sviluppano anticorpi IgE verso l’alglucosidasi alfa sembrano presentare un rischio maggiore di IAR quando Myozyme viene risomministrato (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, tali pazienti devono essere monitorati più attentamente durante la somministrazione di Myozyme. Alcuni pazienti IgE positivi hanno ottenuto risultati positivi con una nuova somministrazione di Myozyme a una velocità di infusione ridotta con dosi iniziali inferiori e hanno continuato a ricevere Myozyme sotto attento monitoraggio clinico. Reazioni immuno-mediate Con alglucosidasi alfa sono state riportate gravi reazioni cutanee, forse immuno-mediate, tra cui lesioni cutanee ulcerative e necrotizzanti (vedere paragrafo 4.8). È stata osservata sindrome nefrosica in pochi pazienti affetti da malattia di Pompe trattati con alglucosidasi alfa e nei soggetti con titoli anticorpali IgG elevati (≥ 102.400) (vedere paragrafo 4.8). In questi pazienti la biopsia renale mostrava deposito di immuno-complessi. I pazienti miglioravano dopo interruzione del trattamento. Pertanto si consiglia di eseguire periodicamente l’analisi delle urine tra i pazienti con titoli anticorpali IgG elevati. Durante la somministrazione di alglucosidasi alfa i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per individuare eventuali segni e sintomi di reazioni sistemiche immuno-mediate a carico della cute o di altri organi. Se si manifestano tali reazioni immuno-mediate, si deve prendere in considerazione la sospensione della somministrazione di alglucosidasi alfa e deve essere iniziata una terapia medica appropriata. Occorre valutare i rischi e i benefici della ripresa della somministrazione di alglucosidasi alfa dopo la comparsa di una reazione immuno-mediata. In alcuni casi la ripresa del trattamento ha avuto successo e i pazienti hanno continuato a ricevere alglucosidasi alfa sotto stretto controllo medico. Immunomodulazione I pazienti con malattia di Pompe sono a rischio di infezioni respiratorie dovute agli effetti progressivi della malattia sui muscoli respiratori. Gli agenti immunosoppressivi sono stati somministrati in contesti sperimentali a un numero ridotto di pazienti, nel tentativo di ridurre o prevenire lo sviluppo di anticorpi all’alglucosidasi alfa. In alcuni di questi pazienti si sono osservate infezioni respiratorie fatali e potenzialmente fatali. Di conseguenza, il trattamento dei pazienti affetti da malattia di Pompe con gli agenti immunosoppressivi potrebbe accrescere ulteriormente il rischio di sviluppare infezioni respiratorie gravi e si raccomanda cautela.

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Poiché si tratta di una proteina umana ricombinante, alglucosidasi alfa è un candidato improbabile per le interazioni farmaco-farmaco mediate dal citocromo P450.

Riassunto del profilo di sicurezza Malattia di Pompe a esordio infantile Nelle sperimentazioni cliniche, 39 pazienti con esordio infantile sono stati trattati con Myozyme per oltre tre anni (168 settimane, con una mediana di 121 settimane; vedere paragrafo 5.1). La tabella 1 elenca le reazioni avverse da farmaco riferite in almeno 2 pazienti secondo la classificazione per sistemi e organi. Le reazioni avverse da farmaco erano nella maggior parte dei casi di intensità da lieve a moderata e sono insorte pressoché invariabilmente durante l’infusione o nelle 2 ore successive all’infusione (reazioni associate all’infusione, IAR). Tra le gravi IAR vi erano orticaria, rantoli, tachicardia, saturazione di ossigeno diminuita, broncospasmo, tachipnea, edema periorbitale e ipertensione. Malattia di Pompe a esordio tardivo In uno studio controllato con placebo della durata di 78 settimane, 90 pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo, di età compresa tra 10 e 70 anni, sono stati trattati con Myozyme o con placebo, randomizzati con un rapporto 2:1 (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente, il numero di pazienti che ha mostrato reazioni avverse e reazioni avverse gravi è stato paragonabile tra i due gruppi. Le reazioni avverse più comuni osservate sono state IAR. Un numero leggermente maggiore di pazienti nel gruppo Myozyme rispetto al gruppo placebo ha manifestato IAR (28% contro 23%). La maggioranza di tali reazioni è stata di tipo non grave, da leggera a moderata in intensità e si è risolta spontaneamente. Le reazioni avverse da farmaco riferite in almeno 2 pazienti sono elencate nella Tabella 1. Le reazioni avverse gravi riferite in 4 pazienti trattati con Myozyme sono state: angioedema, fastidio al torace, tensione della gola, dolore toracico non cardiaco e tachicardia sopraventricolare. In 2 di questi pazienti, le reazioni sono state di ipersensibilità mediata da IgE. Tabella delle reazioni avverse Tabella 1: reazioni avverse (riferite in almeno 2 pazienti) e reazioni avverse riferite in fase postmarketing, programmi di accesso allargato e studi clinici non controllati, classificate per sistemi e organi e presentate per categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Data la numerosità ridotta di pazienti, una reazione avversa da farmaco riferita in 2 pazienti viene classificata come comune. Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa (termine preferenziale)		Ulteriori reazioni avverse4
		Malattia di Pompe a esordio infantile¹	Malattia di Pompe a esordio tardivo²	Malattia di Pompe a esordio infantile e tardivo
Disturbi del sistema immunitario	comune		Ipersensibilità
Disturbi psichiatrici	comune	Agitazione
	non nota			Agitazione, Irrequietezza
Patologie del sistema nervoso	comune	Tremori	Capogiro, Parestesia, Cefalea³
	non nota			Tremori, Cefalea
Patologie oculari	non nota			Congiuntivite
Patologie cardiache	molto comune	Tachicardia
	comune	Cianosi
	non nota			Arresto cardiaco, Bradicardia, Tachicardia, Cianosi
Patologie vascolari	molto comune	Rossore
	comune	Ipertensione, Pallore	Rossore
	non nota			Ipertensione, Ipotensione, Vasocostrizione, Pallore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	molto comune	Tachipnea, Tosse
	comune		Tensione della gola
	non nota			Arresto respiratorio, Apnea, Difficoltà Respiratorie, Broncospasmo, Sibilo, Edema faringeo Dispnea, Tachipnea, Tensione della gola, Stridore, Tosse
Patologie gastrointestinali	molto comune	Vomito
	comune	Conati, Nausea	Diarrea, Vomito, Nausea³
	non nota			Dolore addominale, Conati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	molto comune	Orticaria, Rash
	comune	Eritema, Rash maculopapulare, Rash maculare, Rash papulare, Prurito	Orticaria, Rash papulare, Prurito, Iperidrosi
	non nota			Edema periorbitale, Livedo reticularis, Aumentata lacrimazione, Rash, Eritema, Iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	comune		Spasmi muscolari, Contrazioni muscolari, Mialgia
	non nota			Artralgia
Patologie renali e urinarie	non nota			Sindrome nefrosica, Proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	molto comune	Piressia
	comune	Irritabilità, Brividi	Piressia, Fastidio al torace, Edema periferico, Gonfiore locale, Affaticamento³, Sensazione di calore
	non nota			Dolore al torace, Edema del viso, Sensazione di calore, Piressia, Brividi, Fastidio al torace, Irritabilità, Estremità fredde, Dolore nel sito di infusione, Reazione nel sito di infusione, Gonfiore nel sito di infusione, Indurimento nel sito di infusione, Stravaso nel sito di infusione
Esami diagnostici	molto comune	Saturazione di ossigeno diminuita
	comune	Frequenza cardiaca aumentata, Pressione sanguigna aumentata, Temperatura corporea aumentata	Pressione sanguigna aumentata
	non nota			Saturazione di ossigeno diminuita, Frequenza cardiaca aumentata

¹ Reazioni riferite in 39 pazienti ad esordio infantile in 2 sperimentazioni cliniche. ² Reazioni riferite in 60 pazienti ad esordio tardivo in una sperimentazione clinica controllata con placebo. ³ Reazioni riferite più frequentemente nel gruppo placebo rispetto al gruppo Myozyme in pazienti a esordio tardivo. ⁴ Ulteriori reazioni avverse riferite in fase post-marketing, programmi di accesso allargato e studi clinici non controllati. Descrizione di reazioni avverse selezionate Un numero ridotto di pazienti (< 1%) negli studi clinici e nella fase commerciale ha sviluppato shock anafilattico e/o arresto cardiaco durante l’infusione con Myozyme che hanno richiesto misure di supporto vitale. Le reazioni si sono generalmente manifestate poco dopo l’inizio dell’infusione. I pazienti hanno evidenziato una vasta gamma di segni e sintomi, di natura principalmente respiratoria, cardiovascolare, edematosa e/o cutanea (vedere paragrafo 4.4). In alcuni pazienti trattati con alglucosidasi alfa, si sono osservate reazioni ricorrenti rappresentate da malattia simil-influenzale o da una combinazione di eventi quali febbre, brividi, mialgia, artralgia, dolore o stanchezza che insorgono dopo l’infusione e durano generalmente qualche giorno. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere con successo alglucosidasi alfa usando dosi inferiori e/o un pre-trattamento con farmaci antinfiammatori e/o corticosteroidi e ha continuato a ricevere il trattamento sotto stretta supervisione clinica. Pazienti con reazioni associate all’infusione, da moderate a gravi o ricorrenti sono stati valutati per la presenza di anticorpi IgE specifici per alglucosidasi alfa; alcuni pazienti hanno dato esito positivo, inclusi alcuni che hanno manifestato una reazione anafilattica. Con alglucosidasi alfa sono state riportate sindrome nefrosica, come pure gravi reazioni cutanee, forse immuno-mediate, tra cui lesioni cutanee ulcerative e necrotizzanti (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di alglucosidasi alfa in donne in gravidanza. Gli studi condotti negli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Myozyme non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento L’alglucosidasi alfa può essere escreta nel latte materno. Poiché non si dispone di dati sugli effetti nei neonati esposti all’alglucosidasi alfa tramite il latte materno, si consiglia di interrompere l’allattamento durante il periodo di assunzione di Myozyme. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sugli effetti che l’alglucosidasi alfa può provocare sulla fertilità. Dai dati preclinici non sono emersi risultati avversi significativi (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Un flaconcino contiene 50 mg di alglucosidasi alfa. Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene 5 mg di alglucosidasi alfa* per ml e a seguito della diluizione la concentrazione varia fra 0,5 e 4 mg/ml. *Alfa-glucosidasi acida umana è prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando colture di cellule di ovaio di criceto cinese (CHO). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo (E421) Sodio di-idrogeno fosfato monoidrato (E339) Disodio fosfato eptaidrato (E339) Polisorbato 80 (E433)

Nessuna esperienza di sovradosaggio con alglucosidasi alfa. Negli studi clinici si sono utilizzate dosi fino a 40 mg/kg di peso corporeo.