Mylotarg 5 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 1 flaconcino

MYLOTARG deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’utilizzo di medicinali antineoplastici e in un ambiente in cui siano prontamente disponibili le apparecchiature per la rianimazione. MYLOTARG deve essere utilizzato solo in pazienti eleggibili a ricevere chemioterapia intensiva di induzione. 1 ora prima della somministrazione si raccomanda la premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e acetaminofene (o paracetamolo), per aiutare a migliorare i sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafo 4.4). Devono essere presi adeguati provvedimenti per prevenire lo sviluppo di iperuricemia da lisi tumorale, come l’idratazione, la somministrazione di anti-iperuricemici o altri medicinali per il trattamento dell’iperuricemia (vedere paragrafo 4.4).Posologia Induzione La dose raccomandata di MYLOTARG è di 3 mg/m²/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) infusa in un periodo di 2 ore nei Giorni 1, 4 e 7 in combinazione con DNR 60 mg/m²/die infuso per 30 minuti dal Giorno 1 al Giorno 3, e con AraC 200 mg/m²/die in infusione continua dal Giorno 1 al Giorno 7. Se è richiesta una seconda induzione, MYLOTARG non deve essere somministrato durante la seconda terapia di induzione. Durante il secondo ciclo di induzione devono essere somministrati solo DNR e AraC, al seguente dosaggio raccomandato: DNR 35 mg/m²/die nei Giorni 1 e 2 e AraC 1 g/m² ogni 12 ore, dal Giorno 1 al Giorno 3. Consolidamento Per i pazienti che manifestano una remissione completa (CR) dopo l’induzione, definita come meno del 5% di blasti in un midollo normocellulare e una conta assoluta dei neutrofili (ANC) superiore a 1,0 x 10⁹ cellule/l e una conta piastrinica di 100 x 10⁹/l o più nel sangue periferico in assenza di trasfusione, sono raccomandati fino a 2 cicli di consolidamento con DNR per via endovenosa (60 mg/m² per 1 giorno [primo ciclo] o 2 giorni [secondo ciclo]) in associazione a AraC per via endovenosa (1 g/m² ogni 12 ore, infusa per 2 ore dal Giorno 1 al Giorno 4) e MYLOTARG per via endovenosa (3 mg/m²/dose infusa per 2 ore fino a una dose massima di un flaconcino da 5 mg il Giorno 1). Tabella 1. Regimi di dosaggio per MYLOTARG in combinazione con chemioterapia

Ciclo di trattamento	MYLOTARG	daunorubicina	citarabina
Induzionea	3 mg/m²/dose(fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) nei Giorni 1, 4 e 7	60 mg/m²/diedal Giorno 1 al Giorno 3	200 mg/m²/die dal Giorno 1 al Giorno 7
Seconda induzione (se necessaria)	MYLOTARG non deve essere somministrato durante la seconda induzione.	35 mg/m²/die dal Giorno 1 al Giorno 2	1 g/m²/ogni 12 ore dal Giorno 1 al Giorno 3
Ciclo di consolidamento 1a,b	3 mg/m²/dose(fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) il Giorno 1	60 mg/m²/dieil Giorno 1	1 g/m²/ogni 12 ore dal Giorno 1 al Giorno 4
Ciclo di consolidamento 2a,b	3 mg/m²/dose(fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) il Giorno 1	60 mg/m²/die dal Giorno 1 al Giorno 2	1 g/m²/ogni 12 ore dal Giorno 1 al Giorno 4

^a. Consultare la Tabella 3 e la Tabella 4 per informazioni sulla modifica della dose. ^b. Per i pazienti che presentano una remissione completa (CR) dopo l’induzione. Modifiche della dose e dello schema di somministrazione Modifica dello schema di somministrazione per iperleucocitosi Nei pazienti con LMA iperleucocitaria (conta leucocitaria ≥ 30.000/mm³), è raccomandata la citoriduzione o con leucaferesi, o con idrossiurea orale o AraC con o senza idrossiurea per ridurre la conta dei globuli bianchi periferici (WBC) 48 ore prima della somministrazione di MYLOTARG. Se per la leucoriduzione viene utilizzata AraC con o senza idrossiurea in pazienti con LMA iperleucocitaria de novo, precedentemente non trattata e che ricevono MYLOTARG in terapia combinata, applicare il seguente schema di somministrazione modificato (Tabella 2): Tabella 2. Modifica dello schema di somministrazione per il trattamento dell’iperleucocitosi con citarabina

Ciclo di trattamento	MYLOTARG	daunorubicina	citarabina	idrossiurea
Induzionea	3 mg/m²/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) nei Giorni 3, 6 e 9	60 mg/m²/diedal Giorno 3 al Giorno 5	200 mg/m²/die dal Giorno 1 al Giorno 7	Giorno 1 (come da pratica medica standard)

Consultare la Tabella 1 per le raccomandazioni sulla dose per il ciclo di consolidamento. ^a. Consultare la Tabella 3 e la Tabella 4 per informazioni aggiuntive sulla modifica della dose. Modifica della dose per reazioni avverse La modifica della dose di MYLOTARG è raccomandata in base alla sicurezza e alla tollerabilità dei singoli soggetti (vedere paragrafo 4.4). La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere sospensioni della somministrazione o interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La Tabella 3 e Tabella 4 mostrano le linee guida di modifica della dose per tossicità ematologiche e non-ematologiche, rispettivamente. Tabella 3. Modifiche della dose per tossicità ematologiche

Tossicità ematologiche	Modifiche della dose
Trombocitopenia persistente (Piastrine < 100.000/mm³ alla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento)	• Posticipare l’inizio del ciclo di consolidamento.
	• Se la conta piastrinica recupera a ≥ 100.000/mm³ entro 14 giorni dalla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento: iniziare la terapia di consolidamento (vedere come descritto nella Tabella 1).
	• Se la conta piastrinica recupera a < 100.000/mm³ e ≥ 50.000/mm³ entro 14 giorni dalla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento: MYLOTARG non deve essere reintrodotto e la terapia di consolidamento deve essere costituita solo da DNR e AraC.
	• Se il recupero della conta piastrinica rimane < 50.000/mm³ per più di 14 giorni, la terapia di consolidamento deve essere rivalutata e deve essere eseguito un AM per rivalutare lo stato del paziente.
Neutropenia persistente	• Se la conta dei neutrofili non recupera a > 500/mm³ entro 14 giorni dalla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento (14 giorni dopo il recupero ematologico dal ciclo precedente), interrompere permanentemente MYLOTARG (non somministrare MYLOTARG nei cicli di consolidamento).

Abbreviazioni: LMA=leucemia mieloide acuta; AraC=citarabina; AM=aspirato midollare; DNR=daunorubicina. Tabella 4. Modifiche della dose per tossicità non-ematologiche

Tossicità non-ematologiche	Modifiche della dose
VOD/SOS	Interrompere permanentemente MYLOTARG (vedere paragrafo 4.4).
Bilirubina totale > 2 x ULN e AST e/o ALT > 2,5 x ULN	Posticipare la somministrazione di MYLOTARG fino al recupero della bilirubina totale a ≤ 2 x ULN e di AST e ALT a ≤ 2,5 x ULN prima di ogni dose. Se il ritardo supera i 2 giorni tra le infusioni sequenziali, prendere in considerazione l’omissione della dose pianificata.
Reazioni da infusione	Interrompere l’infusione e iniziare un’appropriata gestione medica in base alla gravità dei sintomi. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i segni e i sintomi non si risolvono completamente e l’infusione può riprendere. Prendere in considerazione l’interruzione permanente del trattamento per reazioni da infusione gravi o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.4).
Altre tossicità non-ematologiche gravi o pericolose per la vita	Rimandare il trattamento con MYLOTARG fino al recupero ad una gravità non superiore a lieve. Se il ritardo supera i 2 giorni tra le infusioni sequenziali, prendere in considerazione l’omissione della dose pianificata.

Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; SOS = sindrome da ostruzione sinusoidale; ULN = limite superiore della norma; VOD = malattia veno-occlusiva. Popolazioni speciali Uso in pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica definita da bilirubina totale ≤ 2 x limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN. Posticipare la somministrazione di MYLOTARG fino al recupero della bilirubina totale a ≤ 2 x ULN e AST e ALT a ≤ 2,5 x ULN prima di ogni dose (vedere Tabella 4, paragrafi 4.4 e 5.2).Uso in pazienti con compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. MYLOTARG non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale grave. MYLOTARG non va incontro a clearance renale, la farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale grave non è nota (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥ 65 anni) (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG nei bambini di età inferiore a 15 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione MYLOTARG è per uso endovenoso e deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). Quando ricostituito ad una concentrazione di 1 mg/ml, il contenuto estraibile di un flaconcino è 4,5 mg (4,5 ml). La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata per via endovenosa per infusione in un periodo di 2 ore sotto stretto monitoraggio clinico, compresi i parametri di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura. MYLOTARG non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso (vedere paragrafo 6.6). Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Epatotossicità, inclusa malattia epatica veno-occlusiva /sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS) Epatotossicità, inclusa insufficienza epatica pericolosa per la vita e talvolta fatale e VOD/SOS sono state riportate in pazienti trattati con MYLOTARG (vedere paragrafo 4.8). Sulla base di un’analisi dei potenziali fattori di rischio, pazienti adulti che hanno ricevuto MYLOTARG in monoterapia, prima o dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), e pazienti con compromissione epatica moderata o grave presentano un aumentato rischio di sviluppare VOD (vedere paragrafo 4.8). A causa del rischio di VOD/SOS, i segni e i sintomi di VOD/SOS devono essere strettamente monitorati; questi possono includere innalzamenti di ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, che devono essere monitorati prima di ogni dose di MYLOTARG, epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite. Il solo monitoraggio della bilirubina totale può non identificare tutti i pazienti a rischio di VOD/SOS. Per i pazienti che sviluppano anomalie dei parametri della funzionalità epatica, i valori epatici e i segni e sintomi clinici di epatotossicità devono essere monitorati più strettamente. Per i pazienti che procedono al HSCT, i parametri della funzionalità epatica devono essere monitorati strettamente durante il periodo post-HSCT, a seconda dei casi. Non è stata individuata alcuna relazione definitiva tra VOD e il tempo intercorso tra il HSCT e le dosi più alte di MYLOTARG in monoterapia; tuttavia, lo studio ALFA-0701 ha raccomandato un intervallo di 2 mesi tra l’ultima dose di MYLOTARG e il HSCT. La gestione di segni o sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della dose o l’interruzione permanente della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che manifestano VOD/SOS, MYLOTARG deve essere interrotto definitivamente e i pazienti devono essere curati secondo la pratica medica standard. Reazioni da infusione (compresa anafilassi) Negli studi clinici sono state riportate reazioni da infusione, inclusa l’anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Nel periodo post-marketing sono state segnalate reazioni da infusione fatali. Segni e sintomi di reazioni da infusione possono includere febbre e brividi, e meno frequentemente ipotensione, tachicardia e sintomi respiratori che possono verificarsi durante le prime 24 ore dopo la somministrazione. L’infusione di MYLOTARG deve essere eseguita sotto stretto monitoraggio clinico, compresi i parametri di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura. La premedicazione con corticosteroide, antistaminico e acetaminofene (o paracetamolo) è raccomandata 1 ora prima della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). L’infusione deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano evidenza di reazioni gravi, in particolare dispnea, broncospasmo o ipotensione clinicamente significativa. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i segni e i sintomi non si risolvono completamente. Deve essere presa seriamente in considerazione l’interruzione permanente del trattamento per i pazienti che sviluppano segni o sintomi di anafilassi, inclusi sintomi respiratori gravi o ipotensione clinicamente significativa (vedere paragrafo 4.2). Mielosoppressione Negli studi clinici sono state riportate neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia, alcune delle quali pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Le complicazioni associate a neutropenia e trombocitopenia possono includere rispettivamente infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici. Sono state segnalate infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici, alcuni dei quali pericolosi per la vita o fatali. I valori dell’emocromo completo devono essere monitorati prima di ogni dose di MYLOTARG. Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, sanguinamento/emorragia o altri effetti di mielosoppressione. Durante e dopo il trattamento devono essere impiegati test di routine clinici e di laboratorio. La gestione di pazienti con infezioni gravi, sanguinamento/emorragie o altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il posticipo della somministrazione o l’interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). Sindrome da lisi tumorale (TLS) Negli studi clinici è stata riportata TLS (vedere paragrafo 4.8). Esiti fatali di TLS complicati da insufficienza renale acuta sono stati riportati nel periodo post-marketing. Nei pazienti con LMA iperleucocitaria deve essere presa in considerazione la leucoriduzione con idrossiurea o leucaferesi per ridurre la conta leucocitaria periferica a meno di 30.000/mm³ prima della somministrazione di MYLOTARG per ridurre il rischio di indurre TLS (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di TLS e curati secondo la pratica medica standard. Devono essere adottate misure appropriate per prevenire lo sviluppo di iperuricemia da lisi tumorale, come l’idratazione, la somministrazione di anti-iperuricemici (ad es., allopurinolo) o altri agenti per il trattamento dell’iperuricemia (ad es., rasburicase). LMA con rischio citogenetico avverso L’efficacia di MYLOTARG è stata stabilita nei pazienti con LMA con rischio citogenetico favorevole e intermedio, con incertezza rispetto all’entità degli effetti nei pazienti con citogenetica sfavorevole (vedere paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con MYLOTARG in combinazione con daunorubicina e citarabina per LMA de novo di nuova diagnosi, una volta disponibili i risultati dei test citogenetici si deve valutare se il potenziale beneficio di proseguire il trattamento con MYLOTARG superi i rischi per il singolo paziente (vedere paragrafo 5.1). Contraccezione Alle donne in età fertile o ai partner di donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare 2 metodi di contraccezione efficace durante il trattamento con MYLOTARG per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica con MYLOTARG. Vedere paragrafo 5.2 per i dati disponibili da studi in vitro.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di MYLOTARG si basa sui dati di pazienti con leucemia mieloide acuta provenienti dallo studio ALFA-0701 con terapia in combinazione, da studi in monoterapia e dall’esperienza post-marketing. Nello studio con terapia in combinazione sono stati raccolti dati sulla sicurezza costituiti da eventi avversi selezionati emersi dal trattamento (TEAE) ritenuti più importanti per la comprensione del profilo di sicurezza di MYLOTARG, che consistevano in emorragie di qualsiasi grado, VOD di qualsiasi grado e infezioni gravi. È stato deciso che tutti questi TEAE erano reazioni avverse correlate al farmaco. A causa di questa limitata raccolta di dati, i dati di laboratorio dello studio con terapia in combinazione sono presentati nella Tabella 5. Le informazioni sulle reazioni avverse al farmaco derivanti da studi in monoterapia e dall’esperienza post-marketing sono presentati nella Tabella 6 al fine di fornire una completa caratterizzazione delle reazioni avverse. Nello studio ALFA-0701 con terapia in combinazione, le reazioni avverse gravi clinicamente rilevanti sono state epatotossicità, inclusi VOD/SOS (3,8%), emorragia (9,9%), infezione grave (41,2%) e sindrome da lisi tumorale (1,5%). Negli studi in monoterapia, le reazioni avverse gravi clinicamente rilevanti hanno incluso anche reazioni da infusione (2,5%), trombocitopenia (21,7%) e neutropenia (34,3%). Le reazioni avverse più comuni (> 30%) nello studio con terapia in combinazione sono state emorragia e infezione. Negli studi in monoterapia le reazioni avverse più comuni (> 30%) hanno incluso piressia, nausea, infezione, brividi, emorragia, vomito, trombocitopenia, stanchezza, cefalea, stomatite, diarrea, dolore addominale e neutropenia. Le reazioni avverse più comuni (≥ 1%) che hanno portato alla interruzione permanente nello studio con terapia in combinazione sono state trombocitopenia, VOD, emorragia e infezione. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 1%) che hanno portato alla interruzione permanente negli studi in monoterapia sono state infezione, emorragia, insufficienza multi-organo e VOD. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 5. Reazioni avverse selezionate^** in pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG nello studio con terapia in combinazione (ALFA-0701)

Classificazione per sistemi e organi	MYLOTARG + daunorubicina + citarabina (N=131)		daunorubicina + citarabina (N=137)
Frequenza	Tutti i gradi	Grado 3/4	Tutti i gradi	Grado 3/4
Termine preferito	%	%	%	%
Infezioni ed infestazioni
Molto comune
Infezione*a	77,9	76,3	77,4	74,4
Patologie vascolari
Molto comune
Emorragia*b	90,1	20,6	78,1	8,8
Patologie epatobiliari
Comune
Malattia epatica venoocclusiva *c	4,6	2,3	1,5	1,5
Esami diagnostici ***
Molto comune
Emoglobina diminuita	100	86,2	100	89,7
Piastrine diminuite	100	100	100	100
Globuli bianchi diminuiti	100	100	99,3	99,3
Conta (assoluta) dei linfociti diminuita	98,5	90,7	97,8	89,6
Neutrofili diminuiti	97,7	96,1	98,5	97,0
Iperglicemia	92,0	19,2	91,1	17,8
Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata	89,2	14,0	73,9	9,0
Tempo di protrombina aumentato	84,8	3,3	89,1	0
Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato	80,0	6,4	57,5	5,5
Fosfatasi alcalina aumentata	79,7	13,3	68,9	5,3
Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata	78,3	10,9	81,3	15,7
Bilirubina ematica aumentata	51,6	7,1	50,8	3,8
Iperuricemia	32,5	2,6	28,5	0

Abbreviazioni: N = numero di pazienti; TP=Termine Preferito * Compreso esito fatale. ** In questo studio su LMA di nuova diagnosi sono stati raccolti solo selezionati dati di sicurezza. ***La frequenza è basata sui valori di laboratorio (grado come da NCI-CTCAE v4.03). ^a. Infezione include sepsi e batteriemia (53,4%), infezione fungina (15,3%), infezione delle vie aeree inferiori (5,3%), infezione batterica (9,2%), infezione gastrointestinale (8,4%), infezione cutanea (2,3%) e altre infezioni (28,4%). ^b. Emorragia comprende emorragia del sistema nervoso centrale (3,1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (33,6%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (17,6%), emorragia sottocutanea (60,3%), altra emorragia (64,9%) ed epistassi (62,6%). ^c. Malattia epatica veno-occlusiva comprende i seguenti TP riportati: malattia veno-occlusiva e malattia epatica venoocclusiva ^*. Tabella 6. Reazioni avverse in pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG negli studi in monoterapia^*** e nel periodo post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Tutti i gradi	Grado 3/4
Frequenza	%	%
Termine preferito
Infezioni ed infestazioni
Molto comune
Infezione*a	68,2	32,8
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune
Neutropenia febbrile	19,1	11,6
Trombocitopeniab	48,4	48,0
Neutropeniac	30,3	29,2
Anemiad	27,1	24,2
Leucopeniae	26,7	26,7
Comune
Pancitopeniaf	5,0	4,3
Linfopeniag	3,6	3,2
Disturbi del sistema immunitario
Comune
Reazione da infusioneh	7,6	3,6
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune
Iperglicemiai	11,2	6,9
Appetito ridotto	27,1	6,1
Comune
Sindrome da lisi tumorale**	2,5	1,8
Patologie del sistema nervoso
Molto comune
Cefalea	38,3	12,3
Patologie cardiache
Molto comune
Tachicardiaj	13,0	4,3
Patologie vascolari
Molto comune
Emorragia*k	67,1	23,8
Ipotensionel	20,2	14,8
Ipertensionem	17,3	10,5
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune
Dispnean	27,4	12,6
Non nota
Polmonite interstiziale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune
Vomito	60,6	33,6
Diarrea	33,9	14,8
Dolore addominaleo	33,2	7,2
Nausea	71,1	39,3
Stomatitep	36,1	12,3
Stipsi	25,3	5,0
Comune
Ascite	2,9	0,4
Dispepsia	8,7	1,1
Esofagite	1,8	0,7
Non nota
Colite neutropenica*
Patologie epatobiliari
Molto comune
Transaminasi aumentateq	24,5	18,8
Iperbilirubinemiar	13,0	10,5
Comune
Malattia epatica veno-occlusiva *s	2,9	1,1
Epatomegalia	2,5	0,7
Ittero	2,2	1,1
Funzione epatica anormalet	2,5	1,4
Gamma-glutamiltransferasi aumentata	1,8	0,7
Non comune
Insufficienza epatica*#	0,4	0,4
Sindrome di Budd-Chiari#	0,4	0,4
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune
Eruzione cutaneau	19,9	5,8
Comune
Eritemav	9,4	2,2
Prurito	5,4	0,4
Patologie renali e urinarie
Non nota
Cistite emorragica*	82,7	52,3
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune
Piressiaw
Edemax	21,3	3,2
Affaticamentoy	41,2	11,2
Brividi	67,9	17,3
Comune
Insufficienza multi-organo*	2,2	1,8
Esami diagnostici
Molto comune
Latticodeidrogenasi ematica aumentata	16,6	7,2
Comune
Fosfatasi alcalina ematica aumentata	8,7	6,1

* Compreso esito fatale. ** Comprese reazioni avverse fatali in situazioni post-marketing. *** MYLOTARG nel trattamento di LMA recidivante (9 mg/m²). ^# Casi singoli. Abbreviazione: TP = termine preferito. ^a. Infezione include sepsi e batteriemia (25,6%), infezione fungina (10,5%), infezione delle prime vie respiratorie (13,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (4,3%), infezione batterica (3,6%), infezione virale (24,2%), infezione gastrointestinale (3,3%), infezione cutanea (7,9%) e altre infezioni (19,5%). Sono state inoltre riportate le infezioni polmonari fungine post-marketing (categoria di frequenza non nota), tra cui micosi polmonare e polmonite da Pneumocystis jirovecii^* e infezioni batteriche inclusa l’infezione da Stenotrophomonas. ^b. Trombocitopenia comprende i seguenti TP riportati: conta delle piastrine diminuita e trombocitopenia*. ^c. Neutropenia comprende i seguenti TP riportati: neutropenia, granulocitopenia e conta dei neutrofili diminuita. ^d. Anemia comprende i seguenti TP riportati: anemia ed emoglobina diminuita. ^e. Leucopenia comprende i seguenti TP riportati: leucopenia e conta dei leucociti diminuita. ^f. Pancitopenia comprende i seguenti TP riportati: pancitopenia e insufficienza midollare. ^g. Linfopenia comprende i seguenti TP riportati: linfopenia e conta linfocitaria diminuita. ^h. Reazione correlata a infusione comprende i seguenti TP riportati: reazione correlata a infusione, orticaria, ipersensibilità, broncospasmo, ipersensibilità a farmaci e orticaria in sede di iniezione^#. ^i. Iperglicemia comprende i seguenti TP riportati: iperglicemia e glucosio ematico aumentato^#. ^j. Tachicardia comprende i seguenti TP riportati: tachicardia, tachicardia sinusale, frequenza cardiaca aumentata ^# e tachicardia sopraventricolare^#. ^k. Emorragie comprendono emorragia del sistema nervoso centrale (5,1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (21,3%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (15,2%), emorragia sottocutanea (28,5%), altra emorragia (32,9%) ed epistassi (28,5%) ^l. Ipotensione comprende i seguenti TP riportati: ipotensione e pressione arteriosa ridotta. ^m. Ipertensione comprende i seguenti TP riportati: ipertensione e pressione arteriosa aumentata. ^n. Dispnea comprende i seguenti TP riportati: dispnea e dispnea da sforzo. ^o. Dolore addominale comprende i seguenti TP riportati: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio addominale e dolorabilità addominale. ^p. Stomatite comprende i seguenti TP riportati: infiammazione della mucosa, dolore orofaringeo, stomatite, ulcerazioni della bocca, dolore orale, eruzione vescicolare della mucosa orale, stomatite aftosa, ulcerazione della lingua, glossodinia, eritema della mucosa orale, glossite^# e vescicole orofaringee^#. ^q. Transaminasi aumentate comprendono i seguenti TP riportati: transaminasi aumentate, lesioni epatocellulari, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata ed enzima epatico aumentato. ^r. Iperbilirubinemia comprende i seguenti TP riportati: bilirubina ematica aumentata e iperbilirubinemia. ^s. Malattia epatica veno-occlusiva comprende i seguenti TP riportati: malattia veno-occlusiva e malattia epatica venoocclusiva ^*#. ^t. Funzione epatica anormale comprende i seguenti TP riportati: prova di funzionalità epatica anormale e funzione epatica anormale. ^u. Eruzione cutanea comprende i seguenti TP riportati: eruzione cutanea, dermatite ^#, dermatite allergica ^#, dermatite bollosa, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa^#, eruzione da farmaci, prurito allergico^# ed esantema eritematoso^#, esantema maculare^#, eruzione maculo-papulosa, esantema papulare, esantema pruriginoso, esantema vescicolare^#. ^v. Eritema comprende i seguenti TP riportati: eritema in sede di catetere, eritema ed eritema in sede di infusione ^#. ^w. Piressia comprende i seguenti TP riportati: piressia, temperatura corporea aumentata e ipertermia. ^x.Edema comprende i seguenti TP riportati: edema, edema facciale, edema periferico, tumefazione del viso, edema generalizzato ed edema periorbitale. ^y. Affaticamento comprende i seguenti TP riportati: affaticamento, astenia, letargia e malessere. Descrizione di specifiche reazioni avverse Epatotossicità, incluse VOD/SOS epatiche Nello studio con terapia in combinazione sono state raccolte le anomalie di laboratorio epatiche e VOD. Una ulteriore caratterizzazione delle reazioni avverse di epatotossicità è fornita dagli studi in monoterapia. Nello studio con terapia in combinazione (N=131), VOD è stata riportata in 6 (4,6%) pazienti durante o dopo il trattamento, 2 (1,5%) di queste reazioni sono risultate fatali (vedere Tabella 5). Cinque (3,8%) di queste reazioni VOD si sono verificate entro 28 giorni da qualsiasi dose di gemtuzumab ozogamicin. Un evento VOD si è verificato più di 28 giorni dall’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin; 1 di questi eventi si è verificato pochi giorni dopo aver iniziato un regime di condizionamento al HSCT. Il tempo mediano dall’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin all’insorgenza di VOD è stato di 9 giorni (intervallo: 2-298 giorni). VOD è stata riportata anche in 2 pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG come terapia di follow-up in seguito a recidiva di LMA dopo trattamento chemioterapico nel braccio di controllo dello studio con terapia in combinazione. Entrambi questi pazienti hanno manifestato VOD più di 28 giorni dopo l’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin. Uno di questi pazienti ha manifestato VOD 25 giorni dopo il successivo HSCT. Sulla base di un’analisi dei potenziali fattori di rischio nei pazienti adulti che hanno ricevuto MYLOTARG come monoterapia, i pazienti che hanno ricevuto un HSCT prima dell’esposizione a gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2,6 volte superiore (IC al 95%: 1,448; 4,769) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT prima del trattamento con gemtuzumab ozogamicin; i pazienti che erano stati sottoposti a un HSCT in seguito al trattamento con gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2,9 superiore (IC al 95%: 1,502; 5,636) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT dopo il trattamento con gemtuzumab ozogamicin; e i pazienti con compromissione epatica moderata/severa al basale avevano una probabilità 8,7 volte superiore (IC al 95%: 1,879; 39,862) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza compromissione epatica moderata/grave al basale. I pazienti devono essere monitorati per epatotossicità come raccomandato nel paragrafo 4.4. La gestione di segni o sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della dose o l’interruzione permanente della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). Mielosoppressione Nello studio con terapia in combinazione in pazienti con LMA de novo, precedentemente non trattata, che hanno ricevuto dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in combinazione con chemioterapia, sono stati osservati diminuzioni di Grado 3/4 di leucociti, neutrofili e piastrine in 131 (100%), 124 (96,1%) e 131 (100%) pazienti, rispettivamente. Durante la fase di induzione, 109 (83,2%) e 99 (75,6%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a una conta pari a 50.000/mm³ e 100.000/mm³, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50.000/mm³ e 100.000/mm³ sono stati di 34 e 35 giorni, rispettivamente. Durante la fase di consolidamento 1, 92 (94,8%) e 71 (73,2%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a conte pari a 50.000/mm³ e 100.000/mm³, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50.000/mm³ e 100.000/mm³ sono stati di 32 e 35 giorni, rispettivamente. Durante la fase di consolidamento 2, 80 (97,6%) e 70 (85,4%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a una conta pari a 50.000/mm³ e 100.000/mm³, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50.000/mm³ e 100.000/mm³ sono stati di 36,5 e 43 giorni, rispettivamente.Trombocitopenia con conta piastrinica < 50.000/mm³ che persiste 45 giorni dopo l’inizio della terapia per i pazienti che rispondono (CR e recupero piastrinico incompleto [CRp]) si è manifestata in 22 (20,4%) pazienti. Il numero di pazienti con trombocitopenia persistente è rimasto simile nei vari cicli di trattamento (8 [7,4%] pazienti nella fase di induzione e 8 [8,5%] pazienti nella fase di consolidamento 1 e 10 [13,2%] pazienti nella fase di consolidamento 2). Durante la fase di induzione, 121 (92,4%) e 118 (90,1%) pazienti hanno avuto un recupero neutrofilico documentato ad ANC pari a 500/mm³ e 1.000/mm³, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad ANC pari a 500/mm³ e 1.000/mm³ sono stati di 25 giorni. Nella fase di consolidamento 1 della terapia, 94 (96,9%) pazienti hanno raggiunto un recupero neutrofilico a valori pari a 500/mm³ e 91 (94%) pazienti sono tornati a un valore pari a 1.000/mm³. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad ANC pari a 500/mm³ e 1.000/mm³ sono stati di 21 e 25 giorni, rispettivamente. Nella fase di consolidamento 2 della terapia, 80 (97,6%) pazienti hanno mostrato un recupero neutrofilico a valori pari a 500/mm³ e 79 (96,3%) pazienti sono tornati a valori pari a 1.000/mm³. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad ANC pari a 500/mm³ e 1.000/mm³ sono stati di 22 e 27 giorni, rispettivamente. Nello studio con terapia in combinazione, in pazienti con LMA de novo trattata con dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in combinazione con chemioterapia (N=131), 102 (77,9%) pazienti hanno manifestato infezioni gravi (Grado ≥ 3) per tutte le cause. Un decesso correlato al trattamento a causa di shock settico è stato riportato in 1 (0,8%) paziente. Infezioni fatali gravi sono state riportate in 2 (1,53%) pazienti nel braccio MYLOTARG e 4 (2,92%) pazienti nel braccio di controllo. Nello studio con terapia in combinazione (N=131), reazioni di sanguinamento/emorragiche di tutti i gradi e di Grado 3/4 sono state riportate rispettivamente in 118 (90,1%) e 27 (20,6%) pazienti.Le reazioni di sanguinamento/emorragiche di Grado 3 più frequenti sono state epistassi (1,5%), emottisi (3,1%) ed ematuria (2,3%). Reazioni di sanguinamento/emorragia di Grado 4 sono state riportate in 4 (3,1%) pazienti (emorragia gastrointestinale, emorragia ed emorragia alveolare polmonare [2 pazienti]). Reazioni di sanguinamento/emorragiche fatali sono state riportate in 3 (2,3%) pazienti (ematoma cerebrale, ematoma intracranico ed ematoma subdurale). La gestione di pazienti con gravi infezioni, sanguinamento/emorragie o altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il rinvio della dose o l’interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Immunogenicità Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità. Negli studi clinici con MYLOTARG in pazienti con LMA recidivante o refrattaria, l’immunogenicità di MYLOTARG è stata valutata utilizzando 2 saggi immunoenzimatici (ELISA). I pazienti negli studi di fase 2 non hanno sviluppato anticorpi antifarmaco (ADA) e solo 2 pazienti in uno studio di fase 1 hanno sviluppato anticorpi contro il complesso calicheamicina-linker, 1 dei quali aveva concentrazioni plasmatiche di hP67.6 ridotte. Complessivamente, il tasso di incidenza dello sviluppo di ADA dopo il trattamento con MYLOTARG è stato < 1% tra i 4 studi clinici con dati su ADA. Non è possibile trarre conclusioni definitive tra la presenza di anticorpi e il potenziale impatto sull’efficacia e la sicurezza a causa del numero limitato di pazienti con ADA positivi. Il rilevamento degli ADA dipende in gran parte dalla sensibilità e specificità del saggio. L’incidenza della positività dell’anticorpo in un saggio può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la metodologia del saggio, le concentrazioni di gemtuzumab ozogamicin circolante, la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, i trattamenti concomitanti e la patologia di base. Per queste ragioni, il confronto tra l’incidenza degli anticorpi anti-gemtuzumab ozogamicin e l’incidenza di anticorpi verso altri prodotti può essere fuorviante. Popolazione pediatrica LMA precedentemente non trattata La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG nei bambini e negli adolescenti con LMA precedentemente non trattata di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2). Nello studio di fase 3 pediatrico randomizzato completato AAML0531 (vedere paragrafo 5.1) con gemtuzumab ozogamicin in combinazione con terapia intensiva di prima linea in 1.063 bambini di nuova diagnosi (93,7% dei pazienti di età <18 anni) e giovani adulti (6,3% dei pazienti) con LMA de novo di età compresa tra 0 e 29 anni, il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli altri studi con gemtuzumab ozogamicin in combinazione a chemioterapia intensiva in pazienti adulti con LMA de novo. Tuttavia, la dose ottimale di gemtuzumab ozogamicin per i pazienti pediatrici non è stata stabilita, poiché nello studio AAML0531 durante il secondo periodo di intensificazione dopo la seconda dose di gemtuzumab ozogamicin, una proporzione maggiore di pazienti nel braccio gemtuzumab ozogamicin ha manifestato un tempo di recupero dei neutrofili prolungato (> 59 giorni) rispetto al braccio di confronto (21,0% verso 11,5%) e un numero maggiore di pazienti è deceduto durante la remissione (5,5% verso 2,8%). LMA recidivante o refrattaria La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.1 e 4.2). I risultati di sicurezza osservati in una revisione sistematica della letteratura sugli studi in cui è stato valutato MYLOTARG in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1) sono presentati nella Tabella 7. Tabella 7. Risultati di sicurezza da una revisione sistematica della letteratura in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto MYLOTARG

Monoterapia

Terapia combinataa

MYLOTARG frazionatob

MYLOTARG non-frazionatob

MYLOTARG frazionatob

MYLOTARG non-frazionatob

Numero di studi

N. per studio (intervallo)

Frequenzac (%)

Numero di studi

N. per studio (intervallo)

Frequenza (%)

Numero di studi

N. per studio (intervallo)

Frequenza (%)

Numero di studi

N. per studio (intervallo)

Frequenza (%)

VOD

1

6

0

10

5; 30

6,8

2

3; 17

0

5

5; 84

4,4

VOD post HSCT

Non riportati

5

4; 14

19,1

2

3; 8

0

2

12; 28

14,7

Decessod

1

6

0

4

6; 29

10,8

Non riportati

3

5; 45

6,5

Infezione

5 studi; N. per studio (intervallo) 12-30; 28,4%

4 studi; N. per studio (intervallo) 12-84; 42,2%

Mielosoppressionee

Quasi tutti i pazienti (> 90%) hanno manifestato mielosoppressione in tutti gli studi

a: Quando MYLOTARG è stato somministrato in combinazione, in 8 studi su 9 la citarabina faceva parte della terapia combinata studiata.

b: Il dosaggio frazionato si riferisce a una dose di MYLOTARG di 3 mg/m² nei giorni 1, 4, 7. Il dosaggio non-frazionato si riferisce alla somministrazione di MYLOTARG (dose totale compresa tra 1,8 mg/m² e 9 mg/m²) 2 volte durante un ciclo ad almeno 14 giorni di distanza.

c: Le frequenze tra gli studi sono state stimate mediante la ponderazione della varianza inversa con effetti fissi. Le proporzioni sono state trasformate con la trasformazione angolare mediante arcoseno di Freeman-Tukey prima della combinazione degli studi e la frequenza combinata stimata è stata ritrasformata utilizzando la media armonica delle dimensioni dei campioni degli studi.

d: Entro 30 giorni dall’ultima dose di MYLOTARG.

e: Laddove analizzato, il recupero mediano (definito come 20 x 109/l o 50 x 109/l per le piastrine e 0,5 x 109/l per i neutrofili) variava da 42 a 48 giorni per le piastrine e da 30 a 37 giorni per i neutrofili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne Informare le donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con MYLOTARG. Alle donne in età fertile o ai partner di donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare 2 metodi di contraccezione efficace durante il trattamento con MYLOTARG per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l’ultima dose. Gravidanza I dati relativi all’uso di gemtuzumab ozogamicin in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). MYLOTARG non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi i potenziali rischi per il feto. Le donne in gravidanza, o le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con gemtuzumab ozogamicin, o i pazienti in trattamento di sesso maschile che sono partner di donne in gravidanza, devono essere informati dei possibili rischi per il feto. Allattamento al seno Non ci sono informazioni sulla presenza di gemtuzumab ozogamicin o dei suoi metaboliti nel latte umano, riguardo gli effetti sul bambino allattato con latte materno o gli effetti sulla produzione di latte. A causa delle potenziali reazioni avverse nei bambini allattati con latte materno, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con MYLOTARG e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 5.3). Fertilità Non sono disponibili informazioni relative alla fertilità nei pazienti. Sulla base di risultati preclinici, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con gemtuzumab ozogamicin (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini e le donne devono richiedere un’adeguata assistenza medica per la conservazione della fertilità prima del trattamento.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di gemtuzumab ozogamicin. Dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), la soluzione concentrata contiene 1 mg/ml di gemtuzumab ozogamicin. Gemtuzumab ozogamicin è un anticorpo farmaco coniugato (ADC) composto da un anticorpo monoclonale anti-CD33 (hP67.6; anticorpo di tipo immunoglobulina ricombinante umanizzata [Ig] G4 kappa prodotto da colture cellulari di mammifero in cellule NS0) legato in modo covalente all’agente citotossico N-acetil-gamma-calicheamicina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Destrano 40 Saccarosio Sodio cloruro Diidrogeno fosfato di sodio monoidrato Idrogenofosfato di disodio anidro

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con MYLOTARG nell’esperienza clinica. Non sono state testate dosi singole superiori a 9 mg/m² negli adulti. Il trattamento del sovradosaggio da MYLOTARG deve consistere in misure generali di supporto.