Myleran 2 mg compresse rivestite con film 100 compresse

Le compresse di MYLERAN sono generalmente somministrate a cicli o in modo continuativo. La dose deve essere adattata al singolo paziente sotto stretto controllo clinico ed ematologico. Se il paziente richiede una dose giornaliera media inferiore al contenuto disponibile delle compresse di MYLERAN, tale dose può essere ottenuta introducendo uno o più giorni senza MYLERAN nell’ambito del periodo di terapia. Le compresse non devono essere suddivise (vedere paragrafo 6.6). Posologia Per ulteriori dettagli sugli schemi di trattamento si deve consultare la relativa letteratura. Leucemia mieloide cronica Induzione negli adulti Il trattamento in genere viene iniziato non appena la malattia sia stata diagnosticata. Il dosaggio per l’induzione della remissione è di 0,06 mg/kg/die con una dose iniziale massima giornaliera di 4 mg/die somministrabili in dose singola. Esiste una variabilità individuale alla risposta a MYLERAN e in una piccola percentuale di pazienti, il midollo osseo può essere estremamente sensibile (vedere paragrafo 4.4). La conta ematica deve essere monitorata almeno settimanalmente durante la fase di induzione e può essere utile adoperare un grafico semilogaritmico come tracciato delle conte. La dose può essere aumentata solo se la risposta è inadeguata dopo tre settimane di terapia. Il trattamento deve essere continuato fino a che la conta totale dei leucociti si sia abbassata tra 15 e 25x10⁹/L (tipicamente tra 12 e 20 settimane). Il trattamento può essere allora interrotto; a seguito dell’interruzione può comparire un ulteriore calo nella conta dei leucociti nel corso delle successive due settimane. Successivamente o nei casi in cui il numero delle piastrine si abbassi al di sotto di 100x10⁹/L, la continuazione del trattamento con la dose della prima fase della terapia, è associata ad un rischio significativo di aplasia midollare prolungata e possibilmente irreversibile Mantenimento negli adulti Il controllo della leucemia può essere raggiunto per lunghi periodi senza ulteriori trattamenti con MYLERAN; ulteriori cicli di terapia vengono in genere somministrati quando la conta dei leucociti sale a 50x10⁹/L, o se ricompare la sintomatologia. Alcuni clinici preferiscono somministrare una terapia di mantenimento continua. Il trattamento continuativo è più pratico quando la durata delle remissioni, senza trattamento di mantenimento, è breve. Lo scopo è quello di mantenere la conta dei leucociti a 10-15x10⁹/L e la conta ematica deve essere effettuata almeno ogni quattro settimane. Il dosaggio di mantenimento usuale è in media 0,5-2 mg/die, ma può essere inferiore in base alle esigenze del singolo paziente. Se un paziente richiede una dose giornaliera media inferiore al contenuto di una compressa, tale dose di mantenimento può essere ottenuta introducendo uno o più giorni senza MYLERAN nell’ambito del periodo di terapia. NOTA: le dosi di MYLERAN devono essere ridotte in caso di somministrazione in associazione ad altri agenti citotossici (vedere paqragrafi 4.8 e 4.5). Policitemia vera La dose usuale è di 4-6 mg/die, proseguita per 4-6 settimane, con attento monitoraggio della conta ematica, particolarmente della conta delle piastrine. In caso di ricadute si somministrano ulteriori cicli di terapia; in alternativa, può essere somministrata una terapia di mantenimento che impieghi un dosaggio pari a circa la metà della dose di induzione. Se la policitemia viene trattata primariamente con la flebotomia, possono essere somministrati brevi cicli di terapia con MYLERAN unicamente per controllare la conta delle piastrine. Mielofibrosi La dose iniziale usuale è di 2-4 mg/die. A causa dell’estrema sensibilità del midollo in questa patologia, è necessario un controllo ematologico molto attento. Trombocitemia essenziale La dose usuale è di 2-4 mg/die. Il trattamento deve essere interrotto se la conta totale dei leucociti scende al di sotto di 5x10⁹/L o la conta delle piastrine scende al di sotto di 500x10⁹/L. Popolazioni speciali Pazienti obesi La posologia nei pazienti obesi deve essere considerata basandosi sulla superficie corporea o aggiustandola in base al peso corporeo ideale (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione renale Non sono stati condotti studi su pazienti con danno renale. Poiché il busulfano è moderatamente escreto nelle urine si raccomanda cautela. Pazienti con compromissione epatica MYLERAN non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché il busulfano è maggiormente metabolizzato attraverso il fegato, si deve usare cautela quando il busulfano è usato nei pazienti con una compromissione epatica pre-esistente, specialmente in quelli con una grave compromissione epatica.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. MYLERAN non deve essere usato nei pazienti la cui malattia si sia dimostrata resistente al busulfano.

MYLERAN è un agente citotossico attivo da usare solo sotto il controllo di medici esperti nella somministrazione di tali farmaci. L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata. Il trattamento con MYLERAN deve essere sospeso se si sviluppa tossicità polmonare (vedere paragrafo 4.8). MYLERAN non deve essere in genere somministrato a pazienti in trattamento radioterapico o subito dopo questo. MYLERAN non deve essere somministrato a pazienti da poco sottoposti a trattamenti con agenti citotossici. MYLERAN è inefficace una volta che sia comparsa trasformazione blastica. Se è richiesta anestesia in pazienti con possibile tossicità polmonare, la concentrazione dell’ossigeno inspirato deve essere tenuta al più basso livello tollerato possibile e particolare attenzione deve essere prestata all’assistenza respiratoria post-chirurgica. Non di rado i pazienti con leucemia mieloide cronica presentano iperuricemia e/o iperuricosuria che devono essere risolte prima di iniziare la terapia con MYLERAN. Durante il trattamento, l’iperuricemia ed il rischio di nefropatia uratica acuta devono essere prevenuti con profilassi adeguata, inclusa una adeguata idratazione e l’uso di allopurinolo. Trattamento con dosi convenzionali I pazienti che sono simultaneamente trattati con la dose convenzionale di busulfan e itraconazolo o metronidazolo devono essere monitorati da vicino per verificare l’esistenza di tossicità da busulfan. In presenza dell’uso concomitante di questi agenti con busulfan, si raccomandano conte ematiche settimanali (si veda la sezione 4.5). Trattamento con alte dosi Se viene prescritta una dose elevata di MYLERAN si deve somministrare ai pazienti una terapia anticonvulsiva profilattica, preferibilmente utilizzando una benzodiazepina piuttosto che fenitoina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). È stato riportato come la somministrazione concomitante di itraconazolo o metronidazolo con alte dosi di busulfano, sia associata ad un aumentato rischio di tossicità da busulfano (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di metronidazolo con alte dosi di busulfano non è raccomandata. La somministrazione concomitante di itraconazolo con alte dosi di busulfano deve essere valutata dal medico e si deve basare sulla valutazione del rischio/beneficio. La malattia epatica veno-occlusiva è un’importante complicazione che può manifestarsi durante il trattamento con busulfan. I pazienti che hanno ricevuto precedentemente radioterapia, tre o più cicli di chemioterapia o un trapianto di cellule progenitrici possono essere esposti a un più elevato rischio (vedere paragrafo 4.8). La riduzione dell’incidenza della malattia epatica veno-occlusiva e di altri effetti tossici correlati al regime terapeutico è stata osservata in pazienti trattati con MYLERAN ad alte dosi e ciclofosfamide quando la prima dose di ciclofosfamide era stata ritardata per più di 24 ore dall’ultima dose di busulfano. Tossicità polmonare È stata riscontrata tossicità polmonare a seguito di somministrazioni di dosi convenzionali o più elevate (vedere paragrafo 4.8). Altri agenti citotossici possono causare tossicità polmonare additiva. È possibile che la successiva radioterapia possa aumentare il danno polmonare subclinico causato da MYLERAN. Una volta che la tossicità polmonare si sia stabilita, la prognosi è sfavorevole, malgrado la sospensione di MYLERAN, e vi è scarsa evidenza dell’utilità dei cortisonici.La sindrome polmonare idiopatica è una polmonite diffusa non-infettiva che in genere si presenta entro tre mesi di condizionamento ad alte dosi di busulfano prima di un trapianto emopoietico allogenico o autologo. Può anche essere rilevata, in alcuni casi, emorragia alveolare diffusa in seguito a lavaggio bronchiale. Radiografie del torace o scansioni tomografiche mostrano infiltrati focali diffusi o non-specifici e la biopsia mostra polmonite interstiziale e danno alveolare diffuso e a volte fibrosi. La polmonite interstiziale si può presentare a seguito dell’impiego di dosi convenzionali e può portare a fibrosi polmonare. Ciò in genere accade in seguito a trattamento prolungato per un certo numero di anni. L’insorgenza è generalmente insidiosa, ma può essere anche acuta. I reperti istologici includono modifiche atipiche dell’epitelio alveolare e bronchiolare e la presenza di cellule giganti con ampi nuclei ipercromatici. La patologia polmonare può essere complicata da sovrainfezioni. Sono state riferite anche ossificazioni polmonari e calcificazioni distrofiche. Tossicità epatica MYLERAN alle normali dosi terapeutiche non è in genere considerato epatotossico in modo significativo. Comunque un’analisi retrospettiva dei referti autoptici di pazienti trattati con basse dosi di MYLERAN per almeno due anni per leucemia mieloide cronica, ha evidenziato una fibrosi sinusoidale centro lobulare (vedere paragrafo 4.8). Tossicità cutanea Nei pazienti sottoposti a radioterapia immediatamente dopo la somministrazione di alte dosi busulfano è stato osservato un aumento di ferite alla pelle dovute alle radiazioni (vedere paragrafo 4.8). Displasie In pazienti trattati con MYLERAN sono state osservate diverse modifiche istologiche e citologiche, comprendenti displasia diffusa a carico dell’epitelio del collo dell’utero, bronchiale e di altri epiteli. La maggior parte dei casi sono relativi a trattamenti a lungo termine, ma sono state osservate anomalie epiteliali transitorie a seguito di trattamenti a breve termine ad alte dosi (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio Per evitare la possibilità di eccessiva mielosoppressione ed il rischio di aplasia midollare irreversibile si deve porre estrema attenzione nel controllo ematologico del paziente nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.8), in particolare in quei casi che presentino conte piastriniche iniziali basse o comunque tendenti a diminuire durante il trattamento; la somministrazione deve essere immediatamente sospesa quando si osservino abbassamenti bruschi delle conte piastriniche o se si manifesta porpora, dato che le conte seguitano ad abbassarsi per qualche tempo anche dopo la sospensione della terapia. Mutagenesi Aberrazioni cromosomiche di vario tipo sono state osservate nelle cellule di pazienti in terapia con busulfano. Cancerogenesi MYLERAN, sulla base di test a breve termine, è stato classificato come potenzialmente cancerogeno dallo IARC. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che esiste una relazione causale tra l’esposizione a MYLERAN e il cancro. Nei pazienti trattati a lungo termine con MYLERAN è stata osservata displasia epiteliale diffusa, che in alcuni casi appariva come lesione precancerosa. Nei pazienti in trattamento con MYLERAN sono stati riportati diversi tumori maligni. Vi è una sempre maggiore evidenza che MYLERAN, in comune con altri agenti alchilanti, sia leucemogeno. In uno studio prospettico controllato, nel quale era stato somministrato un trattamento di due anni con MYLERAN come adiuvante alla chirurgia per tumore polmonare, i successivi controlli a lungo termine hanno mostrato una aumentata incidenza di leucemia acuta in confronto con il gruppo trattato con placebo. L’incidenza di tumori solidi non era aumentata. Sebbene la leucemia acuta sia probabilmente parte della storia naturale della policitemia vera, la terapia prolungata con agenti alchilanti ne può aumentare l’incidenza. Deve essere prestata particolare attenzione all’uso di MYLERAN nel trattamento della policitemia vera e della trombocitemia essenziale a causa del potenziale cancerogeno del farmaco (vedere paragrafo 5.3). L’impiego di MYLERAN in tali indicazioni deve essere evitato nei pazienti più giovani od asintomatici. Se il farmaco viene ritenuto necessario, i cicli di trattamento devono essere più brevi possibile. Informazioni importanti su alcuni eccipienti MYLERAN contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Ovogenesi e spermatogenesi Busulfan interferisce con l’ovogenesi e la spermatogenesi. Può causare sterilità in entrambi i sessi. Gli uomini trattati con busulfan devono essere informati in merito all’opportunità di conservare il proprio sperma prima del trattamento (vedere paragrafi 4.6 e 4.8).

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate nei soggetti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). L’effetto di altri citotossici che causano tossicità polmonare può essere additivo (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di fenitoina a pazienti ai quali viene somministrato MYLERAN ad alte dosi può dar luogo ad una riduzione dell’effetto mieloablativo. È stato osservato in pazienti trattati con alte dosi di busulfano che la somministrazione concomitante di itraconazolo diminuisce la clearance di busulfano del 20% circa con corrispondenti aumenti dei livelli plasmatici di busulfano. In combinazione con metronidazolo (1 200 mg somministrati in dosi da 400 mg tre volte al giorno) i valori di busulfan sono aumentati dell’80% circa (si veda la sezione 4.4). Fluconazolo non ha effetti sulla clearance di busulfano. È stato riportato di conseguenza che alte dosi di busulfano in combinazione con itraconazolo o metronidazolo sono associate con un aumentato rischio di tossicità da busulfano (vedere paragrafo 4.4). La riduzione dell’incidenza della malattia epatica veno-occlusiva e di altri effetti tossici correlati al regime terapeutico è stata osservata in pazienti trattati con MYLERAN ad alte dosi e ciclofosfamide se la prima dose di ciclofosfamide era stata ritardata per più di 24 ore dalla ultima dose di busulfano. È stato riportato che il paracetamolo abbassa i livelli di glutadione nel sangue e nei tessuti, e pertanto potrebbe ridurre la clearence del busulfano usati in combinazione. Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel, è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.

Non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati di questo farmaco. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda della dose ricevuta ed anche se somministrati in associazione con altri farmaci. La seguente convenzione è stata impiegata per la classificazione della frequenza: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nella seguente tabella, le reazioni avverse possono aver avuto origine in seguito all’uso di busulfan da solo o in combinazione con altri agenti terapeutici. Non sono disponibili dati che possano essere utilizzati per determinare se le reazioni avverse siano originate dall’uso di busulfano da solo o in combinazione con altri agenti terapeutici.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Effetti indesiderati
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comuni	Leucemia secondaria dovuta chemioterapia oncologica (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico* ¹	Molto comuni	insufficienza midollare dose-correlata (leucopenia e trombocitopenia)
	Rari	Anemia aplastica.
Patologie del sistema nervoso	Rari	Ad alte dosi: crisi convulsiva (vedere paragrafi 4.4. e 4.5).
	Molto rari	miastenia grave
Patologie dell’occhio* ²	Rari	disturbi del cristallino e cataratta, (anche bilaterale); assottigliamento della cornea
Patologie cardiache	Comuni	Ad alte dosi: tamponamento cardiaco in pazienti con talassemia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche*³	Molto comuni	ad alte dosi: sindrome polmonare idiopatica
	Comuni	Malattia polmonare interstiziale a seguito di impiego a lungo termine a dosi convenzionali.
Patologie gastrointestinali4	Molto comuni	ad alte dosi: nausea, vomito, diarrea e ulcerazioni orali.
	Rari	A dosi convenzionali: nausea, vomito, diarrea e ulcerazioni orali e bocca secca
	Non nota	Ipoplasia dentaria
Patologie epatobiliari	Molto comuni	Ad alte dosi: iperbilirubinemia, ittero, malattia epatica veno-occlusiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) e fibrosi biliare con atrofia epatica e necrosi epatica.
	Rari	ittero e funzione epatica anomala, a dosi convenzionali. Fibrosi biliare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo * 5	Comuni	alopecia ad alte dosi. Iperpigmentazione
	Rari	alopecia a dosi convenzionali, reazioni cutanee che comprendono orticaria, eritema multiforme, eritema nodoso, porfiria non-acuta, rash, secchezza e fragilità della cute con completa anidrosi, scheilosi.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Rari	sindrome di Sjogren
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Rari	La lesione cutanea da radiazione è aumentata nei pazienti che ricevono radioterapia subito dopo una dose elevata di busulfan
Patologie renali e urinarie	Comuni	Ad alte dosi: cistite emorragica in associazione con ciclofosfamide.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella* 6	Molto comuni	Ad alte dosi: disturbi ovarici ed amenorrea, grave e persistente insufficienza ovarica, con mancanza di sviluppo puberale. Infertilità maschile, azoospermia e atrofia testicolare.
	Non comuni	A dosi convenzionali: disturbi ovarici, amenorrea.
	Molto rari	ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Rari	Displasia (vedere paragrafo 4.4).

* Descrizione di reazioni avverse selezionate ¹ Anemia aplastica (a volte irreversibile), è stata riportata raramente, tipicamente a seguito di dosi convenzionali a lungo termine ed anche ad alte dosi di MYLERAN. ²L’assottigliamento della cornea è stato riportato dopo trapianto di midollo preceduto da trattamento con alte dosi di busulfano. ³Tossicità polmonare in seguito al trattamento con dosi sia alte che convenzionali tipicamente si presenta con tosse non-specifica e non-produttiva, dispnea e ipossia con evidenze di fisiologia polmonare anomala (vedere paragarfo 4.4). ⁴Gli effetti gastrointestinali possono per quanto possibile essere risolvibili somministrando in maniera frazionata la dose giornaliera. ⁵L’iperpigmentazione si manifesta particolarmente nei pazienti di carnagione scura. Spesso è più evidente su collo, parte superiore del tronco, capezzoli, addome e pliche palmari. Si può anche manifestare come parte di una sindrome clinica (vedere Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione). ⁶Studi nell’animale in trattamento con busulfano hanno mostrato tossicità riproduttiva osservata in alcuni casi a seguito di terapia prolungata con busulfano (vedere paragrafo 5.3). La sindrome si è a volte risolta quando il busulfano è stato sospeso. In casi molto rari, a seguito della prosecuzione del trattamento è stato riferito il recupero della funzione ovarica Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Fertilità MYLERAN può provocare la soppressione della funzione ovarica e amenorrea nelle donne e soppressione della spermatogenesi negli uomini. Può causare sterilità in entrambi i sessi. Nelle donne busulfan può causare insufficienza ovarica grave e persistente, incluso il mancato raggiungimento della pubertà dopo la somministrazione a ragazze giovani e a pre-adolescenti a dosi elevate. Può anche causare infertilità maschile, azoospermia e atrofia testicolare nei pazienti di sesso maschile che ricevono busulfan (vedere paragrafi 4.8 e 5.3). Gravidanza Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato MYLERAN. L’uso di MYLERAN deve essere evitato, ove possibile, durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il beneficio atteso per la madre deve essere bilanciato con il rischio potenziale per il feto. Sono stati riportati alcuni casi di anomalie congenite, non necessariamente attribuibili al busulfano, e l’esposizione nel terzo trimestre può essere associata ad insufficiente sviluppo intrauterino. Tuttavia sono stati riportati molti casi di nati apparentemente normali dopo l’esposizione in utero a MYLERAN, anche durante il primo trimestre. Studi nell’animale in trattamento con busulfano hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è in gran parte sconosciuto. Allattamento Non è noto se MYLERAN o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Le madri in trattamento con MYLERAN non devono allattare al seno i neonati.

Conservare in luogo asciutto e a temperatura non superiore a 25°C.

Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo : busulfano 2 mg Eccipiente con effetti noti: Lattosio anidro Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Nucleo della compressa: lattosio anidro, amido pregelatinizzato, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido, triacetina.

Sintomi e segni La tossicità acuta dose-limitante di MYLERAN nell’uomo è costituita dalla mielosoppressione. Il principale effetto dovuto a sovradosaggio cronico è la depressione midollare e la pancitopenia. Trattamento Non sono noti antidoti. Nel trattamento del sovradosaggio dovrebbe essere presa in considerazione la dialisi, in quanto vi è stato un caso in cui la dialisi del busulfano ha avuto successo. Un appropriato trattamento di supporto deve essere fornito durante il periodo di tossicità ematologica. Poiché busulfan viene metabolizzato mediante la coniugazione con glutatione, può essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione.