Muphoran 208 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa 1 flacone + fiala solvente

Melanoma maligno disseminato, comprese le localizzazioni cerebrali La posologia generalmente utilizzata è di 100 mg/m².La soluzione deve essere preparata al momento dell’uso. Allo scopo dissolvere il contenuto del flacone di fotemustina con la fiala da 4 ml di soluzione alcoolica sterile; poi, dopo aver calcolato la dose da somministrare, diluire la soluzione ottenuta in 250 ml fino a 400 ml di una soluzione di glucosio isotonico al 5% da somministrare per infusione endovenosa in un’ora al riparo dalla luce (vedere paragrafo 4.4). In monochemioterapia: - terapia d’attacco: 3 somministrazioni consecutive a una settimana d’intervallo l’una dall’altra, seguite da un riposo terapeutico di 4-5 settimane. - terapia di mantenimento: una somministrazione ogni 3 settimane. In polichemioterapia: la 3^a somministrazione della terapia d’attacco è soppressa. Pazienti insufficienti renali: poiché la fotemustina non è eliminata con le urine, non è richiesto alcun aggiustamento posologico. Pazienti insufficienti epatici: gli intervalli terapeutici devono essere calcolati in base ai risultati dei tests di controllo della funzionalità epatica. Bambini: in mancanza di dati clinici, l’uso di Muphoran è controindicato nei bambini (vedere paragrafo 4.3). Tumori cerebrali primitivi La posologia generalmente utilizzata è di 100 mg/m².La soluzione deve essere preparata al momento dell’uso. Allo scopo dissolvere il contenuto del flacone di fotemustina con la fiala da 4 ml di soluzione alcoolica sterile; poi, dopo aver calcolato la dose da somministrare, diluire la soluzione ottenuta in 250 ml fino a 400 ml di una soluzione di glucosio isotonico al 5% da somministrare per infusione endovenosa in un’ora al riparo dalla luce (vedere: paragrafo 4.4). In monochemioterapia: - terapia d’attacco: 3 somministrazioni consecutive a una settimana d’intervallo l’una dall’altra, seguite da un riposo terapeutico di 4-5 settimane. - terapia di mantenimento: una somministrazione ogni 3 settimane. In polichemioterapia: 100 mg/m²il primo giorno del ciclo terapeutico, da ripetere successivamente in accordo alla frequenza del ciclo. Pazienti insufficienti renali: poiché la fotemustina non è eliminata con le urine, non è richiesto alcun aggiustamento posologico. Pazienti insufficienti epatici: gli intervalli terapeutici devono essere calcolati in base ai risultati dei tests di controllo della funzionalità epatica. Bambini: in mancanza di dati clinici, l’uso di Muphoran è controindicato nei bambini.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre nitrosouree, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.Gravidanza e allattamento In combinazione con i vaccini per la febbre gialla e con vaccini vivi attenuati, (vedere paragrafo 4.5). Non somministrare in età pediatrica.

Evitare ogni forma di contatto (cute, mucose) e di assorbimento della soluzione ricostituita. Si consiglia l’uso di una maschera e di guanti di protezione durante la preparazione della soluzione. In caso di contatto accidentale, lavare abbondantemente con acqua. Il materiale contaminato deve essere eliminato in condizioni di perfetta sicurezza (vedere paragrafo 6.6). Pazienti anziani: La tossicità di fotemustina nei pazienti appartenenti a due classi di età (inferiore o superiore a 60 anni) è stata confrontata: nei pazienti di età superiore a 60 anni sono risultate significativamente più frequenti la trombocitopenia (Grado 3), la leucopenia (Grado 3) e la tossicità gastroenterica (Grado 3). L’uso di questo medicinale non è raccomandato con fenitoina o fosfenitoina (vedere paragrafo 4.5). Precauzioni per l’uso Si sconsiglia la somministrazione del prodotto alle persone che hanno ricevuto un trattamento chemioterapico nelle 4 settimane precedenti (6 settimane in caso di trattamento con una nitrosourea). La terapia può essere intrapresa solo se il numero delle piastrine e/o dei granulociti è accettabile, cioè >100.000/mm³e 2.000/mm³rispettivamente. La conta globulare deve essere effettuata prima di ogni nuova somministrazione successiva alla prima e la dose deve essere adattata alla situazione ematologica del paziente. Lo schema seguente potrà essere utilizzato come guida:

Piastrine (/mm³)	Granulociti (/mm³)	Percentuale della dose da somministrare
>100.000	>2.000	100%
100.000≥N>80.000	2.000≥N>1.500	75%
	1.500≥N>1.000	50%
≤80.000	≤1.000	rinvio del trattamento

Si raccomanda un intervallo di 8 settimane tra l’inizio della terapia d’attacco e l’inizio della terapia di mantenimento. Si raccomanda inoltre un intervallo di 3 settimane tra due cicli di mantenimento. Il trattamento di mantenimento può essere eseguito solo quando la conta piastrinica e/o la conta dei granulociti dà valori adeguati: rispettivamente, ≥ 100.000/mm³ e 2.000/mm³. Un controllo dei parametri di funzionalità epatica è raccomandato sia durante che dopo la fine di ciascun ciclo di chemioterapia. Prima di procedere alla somministrazione endovenosa del farmaco è opportuno verificare che il paziente abbia un accesso venoso integro, al fine di evitare uno stravaso. In caso di stravaso, fermare immediatamente l’infusione, aspirare la maggiore quantità possibile del volume stravasato e immobilizzare l’arto in posizione sollevata. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Il medicinale contiene 80% (v/v) di etanolo (alcol), pertanto in 100 mg di prodotto sono presenti 1,3 g di alcol, pari a 32 ml di birra o a 13,3 ml di vino. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da malattie epatiche o da epilessia. Per chi svolge attività sportiva, l’uso di medicinali contenenti alcol etilico può determinare positività ai test antidoping in rapporto ai limiti di concentrazione alcolemica indicata da alcune federazioni sportive.

Interazioni comuni con gli agenti citotossici A causa dell’aumentato rischio di trombosi, i trattamenti con anticoagulanti sono comunemente utilizzati nei pazienti neoplastici. Se si decide di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l’INR deve essere controllato più di frequente, a causa delle considerevoli variazioni dei parametri emocoagulativi che si verificano nel corso di queste patologie, variazioni che sono influenzate anche dal rischio di interazioni tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia. Associazioni controindicate: § Vaccini per la febbre gialla Rischio di malattia sistemica fatale indotta dal vaccino. § Vaccini vivi attenuati (eccetto quelli per la febbre gialla) Rischio di malattia sistemica fatale indotta dal vaccino. Questo rischio è aumentato nei soggetti immunodepressi a causa della malattia sottostante. Laddove esistano (ad es. antipoliomielite), si utilizzino vaccini inattivati. Associazioni non raccomandate: § Fenitoina (e, per estrapolazione, fosfenitoina) Rischio di convulsioni, dovute ad una diminuzione dell’assorbimento della fenitoina a livello gastrointestinale, provocata dall’agente citotossico. Rischi di aumento della tossicità o di riduzione di efficacia dell’agente citotossico, legati ad un aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla fenitoina o dalla fosfenitoina. Associazioni da valutare con attenzione § Immunosoppressori Grave immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione. Interazioni specifiche di Fotemustina Associazioni da attuare con cautela § Dacarbazina Con alti dosaggi di dacarbazina: rischio di tossicità polmonare (sindrome da distress respiratorio acuto nell’adulto - ADRS) (vedere paragrafo 4.8). Evitare la somministrazione contemporanea di questi due medicinali. Tra l’ultima somministrazione di Muphoran e il primo giorno di trattamento con dacarbazina è necessario un intervallo di una settimana. La somministrazione dei due farmaci nello stesso giorno deve essere pertanto evitata. L’associazione deve essere fatta secondo lo schema di seguito riportato: fotemustina 100 mg/m²/die nei giorni 1 e 8. dacarbazina 250 mg/m²/die nei giorni 15,16,17 e 18.

I principali effetti indesiderati manifestatisi nel corso degli studi clinici sono di natura ematologica e possono influenzare le tre linee cellulari ematiche. La tossicità ematologica è ritardata, ed è caratterizzata da anemia (14%) oltre che da trombocitopenia (40,3%) e leucopenia (46,3%) i cui picchi si verificano rispettivamente 4-5 settimane e 5-6 settimane dopo la prima dose della terapia d’attacco. La leucopenia può essere accompagnata da rischio di sepsi. Può verificarsi anche pancitopenia. Il rischio di tossicità ematologica può essere aumentato in caso di pregressa chemioterapia e/o dalla associazione con altri farmaci in grado d’indurre tossicità emopoietica. Un aumento della tossicità ematologica e gastro-intestinale può essere osservata negli anziani. Le seguenti reazioni avverse osservate durante il trattamento con Muphoran vengono qui elencate secondo la loro frequenza, riportando per prime le reazioni avverse più frequenti, e mediante l’utilizzo della seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto comuni: trombocitopenia, leucopenia (grado 3-4), anemia (grado 3-4) Patologie del sistema nervoso: Non comuni: disturbi neurologici transitori e reversibili (disturbi della coscienza, parestesie, ageusia) Patologie gastrointestinali: Molto comuni: nausea e vomito nelle due ore successive all’infusione Comuni: diarrea, dolore addominale Patologie renali e urinarie: Non comune: aumento transitorio di urea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comune: prurito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: episodi febbrili, flebite (gonfiore, dolore, arrossamento della vena) e iperpigmentazione al sito d’iniezione in caso di stravaso (vedere paragrafo 4.4). Segnalazioni isolate di flebite da stravaso al sito di iniezionePatologie epatobiliari: Molto comuni: aumenti moderati, transitori e reversibili delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina Non nota: epatite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Rari casi di tossicità polmonare (sindrome da distress respiratorio acuto dell’adulto - ADRS) sono stati osservati in associazione con la dacarbazina (vedere paragrafo 4.5). Non nota: tossicità polmonare (pneumopatia interstiziale) è stata segnalata con fotemustina. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): Gli agenti antineoplastici e in particolare gli agenti alchilanti sono stati associati a potenziale rischio di sindrome mielodisplasica e di leucemia mieloide. In seguito a trattamenti con alti dosaggi cumulativi di Muphoran, da solo o in combinazione con altri chemioterapici o con radioterapia, sono stati riportati rari casi di tali patologie. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Muphoran è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento. Fertilità Studi di tossicità a dose ripetute negli animali hanno dimostrato che la fotemustina può influenzare la fertilità nei maschi. Le donne in età fertile devono utilizzare efficaci misure contraccettive durante il trattamento con Muphoran. Si raccomanda anche ai pazienti di sesso maschile di usare adeguate misure di contraccezione. Gravidanza L’uso di Muphoran è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non stanno utilizzando metodi di contraccezione (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se la fotemustina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. L’uso di Muphoran è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

Conservare in frigorifero ad una temperatura compresa tra +2°C e +8°C e al riparo dalla luce.

Flacone di polvere sterile: Principio attivo: fotemustina (D.C.I.) mg 208 Eccipienti con effetti noti: alcool etilico La soluzione ricostituita ha un volume di ml 4,16 (ossia mg 200 di fotemustina in ml 4 di soluzione). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Alcol etilico a 95°, acqua per preparazioni iniettabili.

In caso di sovradosaggio si raccomanda di intensificare i controlli ematologici. Non si conoscono antidoti.