Mozobil 20 mg/ml - soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - flaconcino (vetro) - 24 mg/1.2 ml 1 flaconcino

La terapia con Mozobil deve essere iniziata e supervisionata da un medico esperto in oncologia e/o ematologia. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere eseguite in collaborazione con un centro oncologico-ematologico con un’esperienza soddisfacente in questo campo e in cui il monitoraggio delle cellule progenitrici ematopoietiche possa essere realizzato correttamente. Un’età superiore ai 60 anni e/o una precedente chemioterapia mielosoppressiva e/o una precedente chemioterapia estensiva e/o un picco di cellule staminali circolanti inferiore a 20 cellule staminali/microlitro sono stati identificati come fattori predittivi di scarsa mobilizzazione. Posologia La dose raccomandata di plerixafor somministrato mediante iniezione sottocutanea (SC) è: • 20mg in dose fissa oppure 0,24 mg/kg di peso corporeo per pazienti che pesano ≤ 83 kg (vedere paragrafo 5.2). • 0,24 mg/kg di peso corporeo per pazienti che pesano > 83 kg. Deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea da 6 a 11 ore prima dell’inizio di ogni aferesi dopo 4 giorni di pre-trattamento con G-CSF. Negli studi clinici, Mozobil è stato comunemente utilizzato per un periodo compreso tra 2 e 4 giorni consecutivi (e fino a 7). Il peso utilizzato per calcolare la dose di plerixafor deve essere ottenuto entro 1 settimana precedente alla prima dose di plerixafor. Negli studi clinici, la dose di plerixafor è stata calcolata in base al peso corporeo nei pazienti fino al 175% del peso corporeo ideale. La dose di plerixafor e il trattamento dei pazienti con un peso superiore al 175% del peso corporeo ideale non è stata esaminata. Il peso corporeo ideale può essere determinato utilizzando le seguenti equazioni: maschio (kg): 50 + 2,3 x ((Altezza (cm) x 0,394) - 60); femmina (kg): 45,5 + 2,3 x ((Altezza (cm) x 0,394) - 60). Considerando l’incremento dell’esposizione con l’aumento del peso corporeo, la dose di plerixafor non deve eccedere 40 mg/die. Medicinali concomitanti raccomandati Negli studi clinici pivotal a supporto dell’utilizzo di Mozobil, tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere di 10 mcg/kg di G-CSF per 4 giorni consecutivi prima della dose iniziale di plerixafor e per ogni mattina prima dell’aferesi. Popolazioni particolari Compromissione renale I pazienti con clearance della creatinina di 20-50 ml/min devono ricevere una dose ridotta di plerixafor di un terzo a 0,16 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici relativi a tale aggiustamento della dose sono limitati. L’esperienza clinica è al momento insufficiente per fornire delle raccomandazioni su posologie alternative per i pazienti con clearance della creatinina <20ml/min, così come per i pazienti in emodialisi. Considerando l’incremento dell’esposizione con l’aumento del peso corporeo, la dose non deve superare 27 mg/die qualora la clearance della creatinina risulti inferiore a 50 ml/min. Popolazione pediatrica L’esperienza nei bambini è limitata.La sicurezza e l’efficacia di Mozobil nei bambini con meno di 18 anni non sono state stabilite. Pazienti anziani (> 65 anni) Nei pazienti anziani con una funzionalità renale normale non sono necessarie variazioni di dose. Si raccomanda l’aggiustamento della dose nei pazienti anziani con clearance della creatinina ≤ 50 ml/min (consultare sottoparagrafo precedente compromissione renale). In generale, si deve scegliere con cura la dose per pazienti anziani data la frequenza maggiore di diminuzione della funzionalità renale con l’avanzare dell’età. Modo di somministrazione Mozobil è per iniezione sottocutanea. Ciascun flaconcino è monouso. I flaconcini devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione e non devono essere utilizzati in presenza di particolato o scolorimento. Dato che Mozobil si presenta come una formulazione sterile e priva di conservanti, si deve seguire la tecnica asettica in fase di trasferimento del contenuto del flaconcino in una siringa adatta alla somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 6.3).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Mobilizzazione di cellule tumorali in pazienti con linfoma e mieloma multiplo Utilizzando Mozobil insieme al G-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche in pazienti con linfoma o mieloma multiplo, cellule tumorali possono essere rilasciate dal midollo e successivamente raccolte nel prodotto della leucaferesi. I risultati hanno mostrato che, in caso siano mobilizzate cellule tumorali, il numero di cellule tumorali mobilizzate non è aumentato dall’uso di Mozobil e G-CSF rispetto all’uso del solo G-CSF. Mobilizzazione di cellule tumorali in pazienti affetti da leucemia In un programma di uso compassionevole, Mozobil e G-CSF sono stati somministrati in pazienti con leucemia mieloide acuta e leucemia plasmacellulare. In alcuni casi, tali pazienti hanno manifestato un incremento nel numero di cellule leucemiche in circolazione. Allo scopo di mobilizzare le cellule staminali ematopoietiche, plerixafor può causare la mobilizzazione di cellule leucemiche e la conseguente contaminazione del prodotto dell’aferesi. Pertanto, plerixafor non è raccomandato per la mobilizzazione e la raccolta di cellule staminali ematopoietiche in pazienti affetti da leucemia. Effetti ematologici Iperleucocitosi La somministrazione di Mozobil insieme a G-CSF aumenta i leucociti in circolazione, così come le popolazioni di cellule staminali ematopoietiche. I conteggi dei globuli bianchi devono essere monitorati durante la terapia con Mozobil. È opportuno affidarsi al giudizio clinico in fase di somministrazione di Mozobil in pazienti con conteggi dei neutrofili nel sangue periferico superiori a 50 x 10⁹/L. Trombocitopenia La trombocitopenia è una complicazione conosciuta dell’aferesi ed è stata osservata in pazienti ai quali è stato somministrato Mozobil. I conteggi delle piastrine devono essere monitorati in tutti i pazienti ai quali viene somministrato Mozobil e che vengono sottoposti ad aferesi. Reazioni allergiche Mozobil è stato eccezionalmente associato a potenziali reazioni sistemiche correlate all’iniezione sottocutanea, come orticaria, gonfiore periorbitale, dispnea o ipossia (vedere paragrafo 4.8). I sintomi hanno risposto ai trattamenti (ad es. antistaminici, corticosteroidi, idratazione od ossigeno supplementare) o si sono risolti spontaneamente. Dall’esperienza post-marketing in tutto il mondo sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche, compreso shock anafilattico. Si devono adottare le dovute precauzioni per la possibilità di tali reazioni. Reazioni vasovagali A seguito di iniezioni sottocutanee possono verificarsi reazioni vasovagali, ipotensione ortostatica e/o sincope (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese le dovute precauzioni data la possibilità di tali reazioni. Effetti sulla milza In studi preclinici, aumenti assoluti o relativi del peso della milza associati all’ematopoiesi extramidollare sono stati osservati a seguito della somministrazione sottocutanea giornaliera prolungata (da 2 a 4 settimane) di plerixafor nei ratti a dosi circa 4 volte superiori rispetto alla dose raccomandata nell’uomo. L’effetto di plerixafor sulle dimensioni della milza nei pazienti non è stato valutato specificatamente in studi clinici. Sono stati riportati casi di ingrossamento e/o rottura della milza dopo la somministrazione di Mozobil in combinazione con il fattore di crescita G-CSF. I soggetti che ricevono Mozobil in combinazione con G-CSF e riportano un dolore addominale sul lato superiore sinistro e/o dolore scapolare o alle spalle devono essere valutati relativamente all’integrità splenica. Sodio Mozobil contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto è essenzialmente "privo di sodio".

Non sono stati effettuati studi di interazione. Gli esami in vitro hanno mostrato che plerixafor non è stato metabolizzato dagli enzimi CYP P450 e che non ha inibito né indotto gli enzimi CYP P450. In uno studio in vitro, plerixafor non ha agito come substrato o inibitore della P-glicoproteina. In studi clinici su pazienti affetti da linfoma non Hodgkin, l’aggiunta di rituximab a un regime di mobilizzazione di plerixafor e G-CSF non ha avuto impatto sulla sicurezza dei pazienti o sulla produzione di cellule CD34+.

Riassunto del profilo di sicurezza I dati di sicurezza sul Mozobil in combinazione con G-CSF in pazienti oncologici con linfoma e mieloma multiplo sono stati ottenuti da 2 studi di Fase III controllati con placebo (301 pazienti) e da 10 studi di Fase II non controllati (242 pazienti). I pazienti sono stati trattati principalmente con dosi giornaliere da 0,24 mg/kg di plerixafor mediante iniezione sottocutanea. L’esposizione al plerixafor in tali studi si è protratta per un periodo compreso tra 1 e 7 giorni consecutivi (mediana = 2 giorni). Nei due studi di Fase III in pazienti con linfoma non Hodgkin e mieloma multiplo (denominati rispettivamente AMD3100-3101 e AMD3100-3102), un totale di 301 pazienti sono stati trattati nel gruppo Mozobil e G-CSF e 292 pazienti sono stati trattati nel gruppo placebo e G-CSF. I pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere da 10 mcg/kg di G-CSF per 4 giorni prima della dose iniziale di plerixafor o placebo e ogni mattina prima dell’aferesi. Le reazioni avverse occorse più frequentemente con Mozobil e G-CSF rispetto a placebo e G-CSF e riportate come correlate in ≥1% dei pazienti che hanno ricevuto Mozobil, durante la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche e l’aferesi e prima del trattamento ablativo/chemioterapico in preparazione del trapianto, sono mostrate nella Tabella 1. Dal trattamento ablativo/chemioterapico in preparazione del trapianto fino a 12 mesi post-trapianto, non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’incidenza delle reazioni avverse tra i gruppi di trattamento. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse vengono elencate in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza. Le frequenze vengono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100): raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse occorse più frequentemente con Mozobil rispetto al placebo e considerate come correlate a Mozobil durante la mobilizzazione e l’aferesi negli studi di fase III

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota	Splenomegalia, rottura splenica (vedere paragrafo 4.4) **
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Reazione allergica*, Reazioni anafilattiche, incluso shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4)**
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia
Non comune	Sogni anomali, incubi
Patologie del sistema nervoso
Comune	Capogiri, emicrania
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, nausea
Comune	Vomito, dolore addominale, disturbi gastrici, dispepsia, gonfiore addominale, stipsi, flatulenza, ipoestesia orale, secchezza della bocca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Iperidrosi, eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Artralgia, dolore muscoloscheletrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Reazioni al sito di iniezione e infusione
Comune	Affaticamento, malessere

* La frequenza delle reazioni allergiche presentata è basata sulle reazioni avverse che si sono verificate negli studi in oncologia (679 pazienti). Gli eventi hanno incluso uno o più dei seguenti disturbi: orticaria (n = 2), gonfiore periorbitale (n = 2), dispnea (n = 1) o ipossia (n = 1). Tali eventi sono stati in genere lievi o moderati e si sono verificati entro circa 30 min dalla somministrazione di Mozobil. ** da esperienza post-marketing Le reazioni avverse riportate in pazienti con linfoma e mieloma multiplo che hanno assunto Mozobil negli studi controllati di Fase III e in studi non controllati, incluso uno studio di Fase II sul Mozobil come monoterapia per la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche, sono simili. Non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza delle reazioni avverse per i pazienti oncologici dovuta a malattia, età o sesso. Descrizione di reazioni avverse selezionate Infarto miocardico Negli studi clinici, 7 dei 679 pazienti oncologici sono stati colpiti da infarto miocardico dopo la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche con plerixafor e G-CSF. Tutti gli eventi sono avvenuti almeno 14 giorni dopo l’ultima somministrazione di Mozobil. Inoltre, due pazienti oncologici di sesso femminile nel programma di uso compassionevole sono stati colpiti da infarto miocardico dopo la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche con plerixafor e G-CSF. Uno di questi eventi si è verificato 4 giorni dopo l’ultima somministrazione di Mozobil. La mancanza di un rapporto temporale in 8 dei 9 pazienti, unita al profilo di rischio dei pazienti con infarto miocardico, non suggerisce che Mozobil conferisca un rischio indipendente di infarto miocardico in pazienti che ricevono anche il G-CSF. Iperleucocitosi Sono stati osservati conteggi dei globuli bianchi di 100 x 10⁹/l o superiori nel giorno precedente o in qualunque giorno di aferesi, nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto Mozobil e nell’1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi di Fase III. Non sono stati osservati complicazioni o sintomi clinici di leucostasi. Reazioni vasovagali Negli studi clinici di Mozobil su volontari sani e oncologici, meno dell’ 1% dei soggetti ha manifestato reazioni vasovagali (ipotensione ortostatica e/o sincope), a seguito della somministrazione sottocutanea di dosi di plerixafor ≤ 0,24 mg/kg. La maggioranza di tali eventi si è verificata entro 1 ora dalla somministrazione di Mozobil. Patologie gastrointestinali Negli studi clinici di Mozobil su pazienti oncologici, sono stati riportati rari eventi gastrointestinali gravi, inclusi diarrea, nausea, vomito e dolore addominale. Parestesia La parestesia è stata osservata comunemente in pazienti oncologici sottoposti a trapianto autologo in seguito ai molteplici interventi per la malattia. Negli studi di Fase III controllati con placebo, l’incidenza delle parestesia è stata rispettivamente del 20,6% e del 21,2% nei gruppi plerixafor e placebo. Pazienti anziani Nei due studi clinici controllati con placebo di plerixafor, il 24% dei pazienti aveva un’età ≥ 65 anni. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’incidenza delle reazioni avverse in tali pazienti anziani, se confrontata con quella dei pazienti più giovani. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono ricorrere a un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento. Gravidanza Non vi sono dati sufficienti riguardanti l’uso di plerixafor in donne in gravidanza. Il meccanismo farmacodinamico di azione suggerisce che plerixafor può causare malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Mozobil non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento con plerixafor. Allattamento Non è noto se plerixafor venga escreto nel latte umano. Pertanto, non è possibile escludere un rischio per il lattante. L’allattamento con latte materno deve essere dunque interrotto durante il trattamento con Mozobil. Fertilità Gli effetti di plerixafor sulla fertilità maschile e femminile non sono noti (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Un ml di soluzione contiene 20 mg di plerixafor. Ciascun flaconcino contiene 24 mg di plerixafor in 1,2 ml di soluzione. Eccipienti con effetti noti: Ciascun ml contiene circa 5 mg (0,2 mmol)di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro Acido cloridrico, concentrato (aggiustamento del pH) Sodio idrossido, (aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In base ai dati limitati relativi alle dosi superiori a quella raccomandata e fino a 0,48 mg/kg, la frequenza delle patologie gastrointestinali, delle reazioni vasovagali, dell’ipotensione ortostatica e/o della sincope può essere superiore.