Mitoxantrone San 1 flacone in vetro da 5 ml

Posologia Il mitoxantrone deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici citotossici. Carcinoma mammario metastatico, linfoma Non-Hodgkin: Terapia con singolo agente: il dosaggio iniziale raccomandato per mitoxantrone usato come agente singolo è di 14 mg/m² di superficie corporea, somministrato come singola dose endovenosa ripetibile ad intervalli di 21 giorni. Si raccomanda un dosaggio iniziale più basso (12 mg/m² o inferiore) nei pazienti con riserve inadeguate di midollo osseo, ad esempio, per chemioterapia precedente o per condizioni generali compromesse. La modifica del dosaggio e i tempi dei dosaggi successivi devono essere stabiliti tramite valutazione clinica in base al grado e alla durata della mielodepressione. Per i cicli successivi si può ripetere la dose precedente se la conta dei globuli bianchi e delle piastrine è tornata a livelli normali dopo 21 giorni. La seguente tabella viene proposta come guida all'aggiustamento posologico del dosaggio nel trattamento del carcinoma metastatico mammario e del linfoma non-Hodgkin a seconda del nadir ematologico (che abitualmente si verifica 10 giorni circa dopo il dosaggio).

Nadir globuli bianchi e piastrine	Tempo di recupero	Dosi successive
Se il nadir globuli bianchi > 1,500 mcl e il nadir piastrine > 50,000 mcl	Recupero < 21 giorni	Ripetere la dose precedente
Se il nadir globuli bianchi > 1,500 mcl e il nadir piastrine > 50,000 mcl	Recupero > 21 giorni	Sospendere fino alla ripresa e quindi ripetere la dose precedente
Se il nadir globuli bianchi < 1,500 mcl o il nadir piastrine < 50,000 mcl	Qualsiasi durata	Diminuire di 2 mg/m² rispetto alla dose precedente, dopo la ripresa
Se il nadir globuli bianchi < 1,000 mcl o il nadir piastrine < 25,000 mcl	Qualsiasi durata	Diminuire di 4 mg/m² rispetto alla dose precedente, dopo la ripresa.

Terapia d'associazione. Il mitoxantrone è stato somministrato come parte di una terapia di associazione. Nel carcinoma mammario metastatico, le associazioni del mitoxantrone con altri agenti citotossici inclusi la ciclofosfamide e il 5-fluorouracile o il metotressato e la mitomicina C si sono dimostrate efficaci. Il mitoxantrone è stato utilizzato anche in varie associazioni per il linfoma non-Hodgkin; tuttavia, i dati al momento sono limitati e non è possibile raccomandare specifici regimi di dosaggio. Nei regimi di associazione, il mitoxantrone è stato efficace a dosi iniziali comprese tra 7 o 8 e 10 o 12 mg/m², in base all’associazione e alla frequenza scelta. In linea generale, quando il mitoxantrone è usato in chemioterapia di associazione con un altro agente mielosoppressivo, la dose iniziale di mitoxantrone deve essere ridotta di 2-4 mg/m² rispetto alle dosi raccomandate per l’utilizzo come agente singolo; i dosaggi successivi, come riportato nella tabella sopra, dipendono dal grado e dalla durata della mielosopressione. Leucemia mieloide acuta: Terapia con singolo agente nella recidiva: Il dosaggio raccomandato per l’induzione della remissione è di 12 mg/m² di superficie corporea, somministrato come singola dose endovenosa al giorno per 5 giorni consecutivi (in totale 60 mg/m²)_. Negli studi clinici in cui è stato impiegato un dosaggio di 12 mg/m² al giorno per 5 giorni, i pazienti hanno ottenuto una remissione completa quale risultato del primo ciclo d'induzione. Terapia di associazione Per l'induzione, il dosaggio raccomandato è di 12 mg/m² di mitoxantrone al giorno; dal Giorno 1 al Giorno 3 come infusione endovenosa e 100 mg/m² di citarabina per 7 giorni somministrata come infusione continua per 24 ore dal Giorno 1 al Giorno 7. La maggior parte delle remissioni complete si verificheranno in seguito al primo ciclo di induzione terapeutica. In caso di risposta antileucemica incompleta, è possibile somministrare un secondo ciclo di induzione con mitoxantrone per 2 giorni e citarabina per 5 giorni, usando gli stessi dosaggi giornalieri. Se si osserva tossicità non ematologica grave o potenzialmente letale durante il primo ciclo di induzione, si deve sospendere il secondo ciclo di induzione fino alla risoluzione della tossicità. La terapia di consolidamento, usata in due grandi studi multicentrici randomizzati, consiste in mitoxantrone 12 mg/m² somministrato come infusione endovenosa dal Giorno 1 al Giorno 2, e citarabina, 100 mg/m² somministrata in infusione continua per 24 ore per 5 giorni dal Giorno 1 al Giorno 5. Il primo ciclo è stato somministrato circa 6 settimane dopo il ciclo di induzione finale; il secondo ciclo è stato generalmente somministrato 4 settimane dopo il primo. Un unico ciclo di mitoxantrone 6 mg/m² in bolo endovenoso (e.v.), etoposide 80 mg/m² endovena per 1 ora, e citarabina (Ara-C) 1 g/m² endovena per 6 ore al giorno per 6 giorni (MEC) ha mostrato attività antileucemica come terapia di salvataggio per la leucemia mieloide acuta (LMA) refrattaria. Trattamento della crisi blastica nella leucemia mieloide (cronica) Terapia con dose singola nella recidiva Il dosaggio raccomandato per la recidiva è da 10 a 12 mg/m² di superficie corporea, somministrato giornalmente come singola dose endovenosa per 5 giorni consecutivi (totale da 50 a 60 mg/m²). Cancro della prostata avanzato resistente alla castrazione Sulla base dei dati di due studi comparativi condotti con mitoxantrone più corticosteroidi rispetto a corticosteroidi da soli, il dosaggio raccomandato di mitoxantrone è di 12-14 mg/m² in infusione endovenosa breve ogni 21 giorni, in associazione con basse dosi orali di corticosteroidi. I pazienti oncologici che ricevevano dosi cumulative di 140 mg/m², da sole o in associazione con altri agenti chemioterapici, avevano una probabilità cumulativa del 2,6% di insufficienza cardiaca congestizia clinica. Per questo motivo, i pazienti devono essere monitorati per l’evidenza di tossicità cardiaca e interrogati circa i sintomi di insufficienza cardiaca prima e durante il trattamento. Sclerosi multipla Il trattamento con mitoxantrone deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso degli agenti chemioterapici citotossici per il trattamento della sclerosi multipla. Questo trattamento deve essere utilizzato solo dopo la valutazione del rapporto beneficio-rischio, in particolare per quanto riguarda i rischi ematologici e cardiaci (vedere paragrafo 4.4). Questo trattamento non deve essere avviato in pazienti che sono stati precedentemente trattati con mitoxantrone. Il dosaggio raccomandato di mitoxantrone è solitamente di 12 mg/m² di superficie corporea, somministrati mediante una breve infusione endovenosa (circa 5-15 minuti) ripetibile ogni 1-3 mesi. La dose cumulativa massima non deve superare i 72 mg /m² (vedere paragrafo 5.1). Se il mitoxantrone viene somministrato ripetutamente, gli aggiustamenti della dose dovrebbero essere guidati in base all’entità e alla durata della soppressione del midollo osseo.Conta differenziale dei globuli bianchi entro 21 giorni dall'infusione di mitoxantrone. Segni e sintomi di infezione e conta differenziale dei globuli bianchi di grado 3 della scala WHO: dose successiva 10 mg / m² Segni e sintomi di infezione e conta differenziale dei globuli bianchi di grado 4 della scala WHO: dose successiva 8 mg / m² Conta differenziale dei globuli bianchi 7 giorni prima dell’infusione di mitoxantrone. Segni e sintomi di infezione e conta differenziale dei globuli bianchi di grado 1 della scala WHO: dose successiva 9 mg/m².Segni e sintomi di infezione e conta differenziale dei globuli bianchi di grado 2 della scala WHO: dose successiva 6 mg/m².Segni e sintomi di infezione e conta ematica differenziale con grado da 3 a 4 del WHO: interruzione della terapia. In caso di tossicità non ematologica di grado da 2 a 3 della scala WHO la dose successiva deve essere aggiustata a 10 mg/m², in caso di tossicità non ematologica di grado 4 il trattamento deve essere interrotto. Popolazioni speciali Anziani In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere iniziata nella parte più bassa del range di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzione epatica, renale o cardiaca, e di una malattia concomitante o trattamento con altri medicinali. Danno renale La sicurezza di mitoxantrone in pazienti con danno renale non è stata stabilita. Mitoxantrone deve essere usato con cautela. Insufficienza epatica La sicurezza di mitoxantrone in pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita. Per i pazienti con danno epatico può essere necessario un aggiustamento della dose poiché la clearance del mitoxantrone è ridotta dal danno epatico. Non esistono dati sufficienti che permettono di fornire raccomandazioni sull’aggiustamento del dosaggio. Una misurazione di laboratorio non può predire la clearance della sostanza attiva e aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita. Non c’è un uso rilevante di mitoxantrone nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione: Solo per uso endovenoso. Mitoxantrone Sandoz deve essere iniettato lentamente con un’infusione endovenosa a flusso libero in soluzione isotonica salina o di glucosio al 5% per un periodo non inferiore a 3-5 minuti. Il tubo deve essere inserito preferibilmente in una grande vena. Se possibile evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o alle estremità con drenaggio venoso o linfatico compromesso. Mitoxantrone Sandoz può anche essere somministrato come breve infusione (15-30 minuti) diluito in 50-100 ml di soluzione isotonica salinica o di glucosio al 5%. Mitoxantrone Sandoz non deve essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endoarteriosa. Può verificarsi un grave danno tissutale locale se vi è stravaso durante la somministrazione. Il medicinale non deve inoltre essere somministrato mediante iniezione intratecale. Se si sono verificati segni o sintomi di stravaso, tra cui bruciore, dolore, prurito, eritema, gonfiore, colorazione blu o ulcerazione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta (vedere paragrafo 4.4)

• Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli altri componenti elencati al paragrafo 6.1, inclusi i solfiti che possono essere prodotti durante la produzione di mitoxantrone. • Il mitoxantrone è controindicato nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) • Il mitoxantrone non deve essere usato nel trattamento della sclerosi multipla nelle donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Il mitoxantrone deve essere somministrato lentamente in un’infusione endovenosa a flusso libero. Il mitoxantrone non deve essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare, o endoarteriosa. Sono stati segnalati casi di neuropatia localizzata/regionale, talvolta irreversibile, in seguito ad iniezione endoarteriosa. Può verificarsi un grave danno tissutale locale se vi è stravaso durante la somministrazione. Ad oggi, sono stati descritti solo casi isolati di reazioni locali gravi (necrosi) in seguito a stravaso. Mitoxantrone Sandoz non deve essere somministrato per iniezione intratecale. La somministrazione intratecale può causare lesioni gravi con sequele permanenti. A seguito di iniezione intratecale sono stati riportati casi di neuropatia e di neurotossicità, sia centrale che periferica. Tali casi includevano crisi epilettiche fino al coma e sequele neurologiche gravi, e paralisi con disfunzione intestinale e vescicale. Funzione cardiaca La tossicità miocardica, manifestata nella forma più grave da insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente irreversibile e fatale (ICC), può verificarsi sia durante la terapia con mitoxantrone che mesi o anni dopo la fine della terapia. Il rischio aumenta con la dose cumulativa. I pazienti oncologici che ricevevano dosi cumulative di 140 mg/m², da sole o in associazione con altri agenti chemioterapici, avevano una probabilità cumulativa del 2,6% di insufficienza cardiaca congestizia. In studi comparativi di oncologia, il tasso di probabilità cumulativa globale delle diminuzioni moderate o gravi della LVEF a questa dose era del 13%. Patologie cardiovascolari attive o latenti, radioterapia pregressa o concomitante nell’area mediastinica/pericardica, pregressa terapia con altre antracicline o antracenedioni, o uso concomitante di altri medicinali cardiotossici potrebbero aumentare il rischio di tossicità cardiaca. Si raccomanda la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) con ecocardiogramma o acquisizione a gate multipli (MUGA) prima di somministrare la dose iniziale di mitoxantrone nei pazienti oncologici. La funzione cardiaca dei pazienti oncologici deve essere attentamente monitorata durante il trattamento. Si raccomanda la valutazione della LVEF ad intervalli regolari e/o se si sviluppano segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Può verificarsi cardiotossicità in qualsiasi momento durante la terapia con mitoxantrone, e il rischio aumenta con la dose cumulativa. Può verificarsi tossicità cardiaca con mitoxantrone a dosi cumulative inferiori a prescindere da eventuali fattori di rischio cardiaco. A causa del potenziale pericolo di effetti cardiaci nei pazienti già trattati con daunorubicina o doxorubicina, si deve determinare il rapporto beneficio-rischio della terapia con mitoxantrone in tali pazienti prima di iniziare la terapia. L’insufficienza cardiaca congestizia acuta può verificarsi occasionalmente nei pazienti trattati con mitoxantrone per la leucemia mieloide acuta. Questo è stato segnalato anche per i pazienti con SM trattati con mitoxantrone. Possono verificarsi modifiche della funzionalità cardiaca nei pazienti con sclerosi multipla trattati con mitoxantrone. Si raccomanda la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) con ecocardiogramma o MUGA prima di somministrare la dose iniziale di mitoxantrone, prima di ogni dose nei pazienti con sclerosi multipla e ogni anno fino a 5 anni dalla fine della terapia. Può verificarsi cardiotossicità in qualsiasi momento durante la terapia con mitoxantrone, e il rischio aumenta con la dose cumulativa. Può verificarsi tossicità cardiaca con mitoxantrone a dosi cumulative inferiori a prescindere dalla presenza di fattori di rischio cardiaco. Normalmente i pazienti con sclerosi multipla non devono ricevere una dose cumulativa totale superiore a 72 mg/m². Mitoxantrone non deve normalmente essere somministrato ai pazienti con sclerosi multipla che hanno LVEF < 50% o una riduzione clinicamente significativa della LVEF. Soppressione del midollo osseo La terapia con mitoxantrone deve essere accompagnata da un monitoraggio attento e frequente dei parametri ematologici e chimici di laboratorio, così come da un’osservazione frequente del paziente. Una conta completa delle cellule ematiche, incluse le piastrine, dovrebbe essere ottenuto prima della somministrazione della dose iniziale di mitoxantrone, 10 giorni dopo la somministrazione e prima di ogni infusione successiva, e nel caso si sviluppino segni e sintomi di infezione. I pazienti devono essere informati circa i rischi, sintomi e segni della leucemia acuta e si deve sottolineare l’importanza di consultare un medico se si verifica uno qualsiasi di tali sintomi, anche dopo che è trascorso il periodo di cinque anni. La mielosoppressione potrebbe essere più grave e prolungata in pazienti con condizioni generali precarie, o una precedente chemiotererapia e/o radioterapia. Generalmente la terapia con mitoxantrone non dovrebbe essere data ai pazienti con conta basale dei neutrofili meno di 1500 cellule/mm³, eccetto per il trattamento della leucemia mieloide acuta. Si raccomanda di eseguire frequentemente la conta delle cellule ematiche periferiche su tutti i pazienti che ricevono mitoxantrone per monitorare l’occorrenza di soppressione del midollo osseo, principalmente neutropenia, che può essere grave e causare infezioni. Quando mitoxantrone è usato a dosi elevate (> 14 mg/m²/d x 3 giorni) come indicato nel trattamento della leucemia, si verifica mielosoppressione grave. Si deve prestare particolare attenzione per assicurare la piena ripresa ematologica prima di intraprendere la terapia di consolidamento (se si usa questo trattamento) e i pazienti dovrebbero essere monitorati attentamente durante questa fase. Mitoxantrone somministrato a qualsiasi dosaggio può causare mielosoppressione. Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mielodisplastica Gli inibitori della topoisomerasi II, incluso mitoxantrone cloridrato, quando usati in monoterapia o specialmente in concomitanza con altri agenti antineoplastici e/o radioterapia, sono stati associati allo sviluppo di Leucemia Mieloide Acuta o Sindrome Mielodisplastica. A causa del rischio di sviluppare patologie maligne secondarie, si deve determinare il rapporto rischio-beneficio della terapia con mitoxantrone prima di iniziare il trattamento. Uso dopo altri trattamenti specifici per la SM La sicurezza e l’efficacia di mitoxantrone non sono state studiate dopo il trattamento con natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimetil fumarato o teriflunomide. Carcinoma mammario non metastatico In assenza di dati di efficacia sufficienti nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario e riguardanti il rischio aumentato di leucemia, mitoxantrone deve essere usato solo per il carcinoma mammario metastatico. Infezioni I pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi come mitoxantrone hanno una risposta immunologica ridotta alle infezioni. Le infezioni sistemiche devono essere trattate in concomitanza o subito prima di iniziare la terapia con mitoxantrone. Vaccinazione L’immunizzazione con vaccini di virus vivi (ad es. vaccinazione contro la febbre gialla) aumenta il rischio di infezioni e di altre reazioni avverse come vaccinia gangrenosa e vaccinia generalizzata, nei pazienti con immunocompetenza ridotta, ad esempio durante il trattamento con mitoxantrone. Pertanto non si devono somministrare vaccini di virus vivi durante la terapia. Si consiglia di usare i vaccini con virus vivi con cautela dopo l’interruzione della chemioterapia, e di vaccinare non prima di 3 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia (vedere paragrafo 4.5). Contraccezione nei soggetti maschili e femminili Mitoxantrone è genotossico ed è considerato un potenziale teratogeno nell’uomo. Pertanto, si deve raccomandare agli uomini in terapia di non concepire e di usare misure contraccettive durante e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza negativo prima di ogni dose, e devono usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per almeno 4 mesi dopo la cessazione della terapia. Allattamento Mitoxantrone è stato rilevato nel latte materno fino a un mese dopo l’ultima dose. A causa delle potenziali reazioni avverse serie con mitoxantrone nei lattanti, l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento. Fertilità Le donne in età fertile devono essere informate dell’aumentato rischio di amenorrea transitoria o persistente (vedere paragrafo 4.6). Mutagenicità e carcinogenicità Mitoxantrone è risultato mutageno in sistemi test su batteri e mammiferi, ed in vivo nei ratti. Il principio attivo è risultato cancerogeno sugli animali sperimentali a dosi inferiori alla dose clinica proposta. Pertanto, mitoxantrone ha un potenziale cancerogeno nell’uomo. Sindrome da lisi tumorale Con l’uso di mitoxantrone sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale. Si devono monitorare i livelli di acido urico, elettroliti ed urea. Alterazione del colore delle urine e di altri tessuti Mitoxantrone può causare una colorazione blu-verde delle urine per 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti devono essere informati di questa eventualità durante la terapia. Può verificarsi anche una colorazione bluastra della sclera, della pelle e delle unghie. Contenuto di sodio per ogni flaconcino: 10 mg/5ml: 0,739 mmol di sodio (17.10 mg). 20 mg/10ml: 1,478 mmol di sodio (34.14 mg). Da prendere in considerazione dai pazienti che seguono una dieta iposodica.

L’associazione di mitoxantrone con principi attivi potenzialmente cardiotossici (ad es. antracicline) aumenta il rischio di tossicità cardiaca. Gli inibitori della topoisomerasi II, tra cui il mitoxantrone, in associazione con altri farmaci antineoplastici e/o con la radioterapia, sono stati associati allo sviluppo di leucemia mieloide acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (SMD) (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8). Mitoxantrone causa mielosoppressione come estensione della propria azione farmacologica. La mielosoppressione può aumentare quando è usato in chemioterapia di associazione con un altro agente mielosoppressivo come nel trattamento del carcinoma mammario. L’associazione di mitoxantrone con altri agenti immunosoppressivi può aumentare il rischio di immunodepressione eccessiva e di sindrome linfoproliferativa. L’immunizzazione con vaccini di virus vivi (ad es. vaccinazione contro la febbre gialla) aumenta il rischio di infezioni e di altre reazioni avverse come vaccinia gangrenosa e vaccinia generalizzata, nei pazienti con immunocompetenza ridotta, ad esempio durante il trattamento con mitoxantrone. Pertanto non si devono somministrare vaccini di virus vivi durante la terapia. Si consiglia di usare i vaccini con virus vivi con cautela dopo l’interruzione della chemioterapia, e di vaccinare non prima di 3 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). L’associazione di antagonisti della vitamina K e agenti citotossici può determinare un aumentato rischio di sanguinamento. Nei pazienti che ricevono terapia anticoagulante orale, il rapporto del tempo di protrombina o INR deve essere attentamente monitorato con l’aggiunta e la rimozione del trattamento con mitoxantrone e deve essere rivalutato frequentemente durante la terapia concomitante. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante per mantenere il livello di anticoagulazione desiderato. È stato dimostrato che mitoxantrone è un substrato della proteina trasportatore BCRP in vitro. Gli inibitori del trasportatore BCRP (ad es. eltrombopag, gefitinib) possono determinare un aumento della biodisponibilità. In uno studio di farmacocinetica condotto su bambini con leucemia mieloide acuta de novo, la co-medicazione con ciclosporine ha determinato una riduzione della clearance di mitoxantrone del 42%. Gli induttori del trasportatore BCRP possono ridurre l’esposizione a mitoxantrone. Mitoxantrone e i suoi metaboliti sono escreti nella bile e nell’urina, ma non è noto se i percorsi metabolici o escretori siano saturabili, possano essere inibiti o indotti, o se mitoxantrone e i suoi metaboliti siano sottoposti al circolo enteroepatico (vedere paragrafo 5.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti collaterali più gravi di mitoxantrone sono tossicità miocardica e mielosoppressione. Gli effetti collaterali più comuni con mitoxantrone (più di 1 paziente su 10) sono anemia, leucopenia, neutropenia, infezioni, amenorrea, alopecia, nausea e vomito. Tabella delle reazioni avverse La tabella di seguito si basa sui dati di sicurezza derivati da studi clinici e segnalazioni spontanee in indicazioni oncologiche e da studi clinici, studi di sicurezza dopo l’autorizzazione e segnalazioni spontanee per pazienti trattati per sclerosi multipla. La frequenza degli eventi avversi è determinata utilizzando le seguenti definizioni convenzionali: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza	Oncologia	Sclerosi Multipla
Infezioni e Infestazioni
Molto comune	Infezione (incluso esito fatale)	Infezione (incluso esito fatale), Infezione del tratto urinario, Infezione delle vie respiratorie superiori
Non comune	Infezione del tratto urinario, Infezione delle vie respiratorie superiori, Sepsi, Infezioni opportunistiche	Polmonite, Sepsi, Infezioni opportunistiche
Raro	Polmonite
Neoplasie benigne e maligne (incluse cisti e polipi)
Non comune	Leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta	Leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Anaemia, Neutropenia, Leucopenia
Comune	Trombocitopenia, Granulocitopenia	Anemia, Leucopenia, Granulocitopenia, Conta leucocitaria anormale
Non comune	Mielosoppressione, Insufficienza midollare, Conta leucocitaria anormale	Insufficienza midollare, Mielosoppressione, Trombocitopenia, Neutropenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Anafilassi/reazioni anafilattoidi (incluso shock)	Anafilassi/reazioni anafilattoidi (incluso shock)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Anoressia
Non comune	Fluttuazioni del peso, Sindrome da lisi tumorale*	Anoressia, Fluttuazioni del peso
* La leucemia linfoblastica acuta T e B e i linfomi non-Hodgkin (LNH) sono spesso associati a TLS
Patologie del sistema nervoso
Comune	Letargia	Cefalea
Non comune	Ansia, Confusione, Cefalea, Parestesia	Ansia, Confusione, Parestesia, Letargia
Patologie dell’occhio
Non comune	Alterazione del colore della sclera	Alterazione del colore della sclera
Patologie cardiache
Comune	Insufficienza cardiaca congestizia, Infarto del miocardio (incluso eventi fatali)	Aritmia, Anomalie nell’elettrocardiogramma, Diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra
Non comune	Aritmia, Bradicardia sinusale, Elettrocardiogramma anormale, Frazione di eiezione ventricolare sinistra diminuita	Insufficienza cardiaca congestizia, Cardiomiopatia, Bradicardia sinusale, Infarto del miocardio (inclusi gli eventi fatali)
Raro	Cardiomiopatia
Patologie vascolari
Non comune	Contusione, Emorragia, Ipotensione	Contusione, Emorragia, Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Dispnea
Non comune		Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, Vomito	Nausea
Comune	Stipsi, Diarrea, Stomatite	Stipsi, Diarrea, Stomatite, Vomito
Non comune	Dolore addominale, Emorragia gastrointestinale, Infiammazione delle mucose, Pancreatite	Dolore addominale, Emorragia gastrointestinale, Infiammazione delle mucose, Pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune		Livelli elevati di aspartato amminotransferasi
Non comune	Epatotossicità, Livelli elevati di aspartato amminotransferasi	Epatotossicità
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Alopecia	Alopecia
Non comune	Eritema, Malattie delle unghie, Eruzione curtanea, Alterazione del colore della cute, Necrosi tissutale (dopo stravaso)	Malattie delle unghie, Eruzione curtanea, Alterazione del colore della Cute, Necrosi tissutale (dopo stravaso)
Patologie renali e urinarie
Non comune	Livelli elevati di creatinina sierica, Livelli elevati di azoto ureico ematico, Nefropatia tossica, Alterazione del colore delle urine	Livelli elevati di creatinina sierica, Livelli elevati di azoto ureico ematico, Nefropatia tossica, Alterazione del colore delle urine
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune		Amenorrea*
Non comune	Amenorrea
* L’amenorrea può essere prolungata e può indicare menopausa precoce
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Astenia, Stanchezza, Piressia
Non comune	Edema, Stravaso*, Disgeusia	Astenia, Affaticamento, Edema, Piressia, Stravaso*, Morte improvvisa**
* È stato segnalato stravaso nel sito di infusione, che può causare eritema, tumefazione, dolore, bruciore e/o colorazione blu della pelle. Lo stravaso può causare la necrosi dei tessuti con conseguente necessità di sbrigliamento e innesto cutaneo. È stata segnalata anche flebite al sito di infusione.
** La relazione casuale con la somministrazione di mitoxantrone non è certa

Descrizione di alcune reazioni avverse La tossicità miocardica, manifestata nella sua forma più grave da insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente irreversibile e fatale (ICC), può verificarsi sia durante la terapia con mitoxantrone che mesi o anni dopo la fine della terapia. Questo rischio aumenta con la dose cumulativa. In studi clinici i pazienti oncologici che ricevevano dosi cumulative di 140 mg/m², da sole o in associazione con altri agenti chemioterapici, avevano una probabilità cumulativa del 2,6% di insufficienza cardiaca congestizia. La mielosoppressione è un effetto indesiderato dose-limitante di mitoxantrone. La mielosoppressione può essere più pronunciata e duratura nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia o radioterapia. In uno studio clinico su pazienti con leucemia acuta, si è verificata mielosoppressione significativa in tutti i pazienti che hanno ricevuto la terapia con mitoxantrone. Fra gli 80 pazienti reclutati i valori mediani della conta leucocitaria e piastrinica minima erano di 400/mcl (OMS grado 4) e di 9.500/mcl (OMS grado 4) rispettivamente. È difficile valutare la tossicità ematologica nella leucemia acuta perché i parametri tradizionali della depressione midollare, come la conta dei globuli bianchi e delle piastrine, sono confusi dalla sostituzione del midollo con cellule leucemiche. Popolazione con sclerosi multipla Tossicità ematologica Dopo la somministrazione può verificarsi neutropenia. Si tratta generalmente di una neutropenia transitoria con la conta leucocitaria minima al giorno 10 dopo l’infusione, e ripristinata intorno al giorno 20. Si può verificare anche trombocitopenia reversibile. I parametri ematologici devono essere regolarmente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi fatali di Leucemia Mieloide Acuta (LMA) (vedere paragrafo 4.4). Tossicità cardiaca Sono stati segnalati casi di anomalie dell’ECG. Sono stati segnalati anche casi di insufficienza cardiaca congestizia con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 50% (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Il trattamento con mitoxantrone non è raccomandato nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia non sono ancora state stabilite. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Contraccezione nei soggetti maschili e femminili Mitoxantrone è genotossico ed è considerato un potenziale teratogeno nell’uomo. Pertanto, si deve raccomandare agli uomini in terapia di non concepire e di usare misure contraccettive durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento. Alle donne in età fertile si deve consigliare di evitare una gravidanza; devono presentare un test di gravidanza negativo prima di ogni dose ed usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per almeno 4 mesi dopo la cessazione della terapia. Gravidanza I dati sull’uso di mitoxantrone nelle donne in gravidanza sono molto limitati. Mitoxantrone non è risultato teratogeno negli studi su animali a dosi inferiori all’esposizione nell’uomo, ma ha causato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Mitoxantrone è considerato un potenziale teratogeno nell’uomo a causa del meccanismo d’azione e degli effetti sullo sviluppo dimostrati dagli agenti correlati. Per questo motivo, l’uso di mitoxantrone per il trattamento della SM è controindicato nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Quando usato per altre indicazioni di trattamento, mitoxantrone non deve essere somministrato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre. In ogni singolo caso il beneficio del trattamento deve essere confrontato con i possibili rischi per il feto. Se questo medicinale viene usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di mitoxantrone, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e si deve fornire consulenza genetica. Allattamento Mitoxantrone è escreto nel latte materno ed è stato rilevato nel latte materno fino a un mese dopo l’ultima dose. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi con mitoxantrone nei lattanti, l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento. Fertilità Le donne trattate con mitoxantrone hanno un rischio aumentato di amenorrea transitoria o persistente; deve quindi essere presa in considerazione la conservazione dei gameti prima di iniziare la terapia. Non ci sono dati disponibili sugli uomini, ma è stata osservata atrofia tubulare nei testicoli e riduzione della conta spermatica negli animali (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede speciali condizioni per la conservazione. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3. Non refrigerare o congelare.

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2 mg di mitoxantrone. Ogni flaconcino da 5 ml contiene 10 mg di mitoxantrone (come cloridrato). Ogni flaconcino da 10 ml contiene 20 mg di mitoxantrone (come cloridrato). Eccipienti con effetto noto: Questo medicinale contiene 0,148 mmol/ml di sodio (3,42 mg/ml). Ogni flaconcino da 5 ml contiene 0,739 mmol di sodio (17,10 mg).Ogni flaconcino da 10 ml contiene 1,478 mmol di sodio(34,14 mg).Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Cloruro di sodio Acetato di sodio (E 262) Acido acetico glaciale (E260) Solfato di sodio (E 514) Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Acqua per iniezioni

Non esistono antidoti specifici noti del mitoxantrone. Sono stati segnalati casi accidentali di sovradosaggio. Quattro pazienti che hanno ricevuto l’iniezione di un singolo bolo di 140-180 mg/m² sono deceduti per leucopenia grave con infezione. Possono essere necessari un supporto ematologico e la terapia antimicrobica durante periodi prolungati di mielosoppressione grave. Benché i pazienti con insufficienza renale grave non siano stati studiati, mitoxantrone si lega in modo esteso ai tessuti ed è improbabile che l’effetto terapeutico o la tossicità siano attenuati da emodialisi o dialisi peritoneale. Può verificarsi tossicità ematopoietica, gastrointestinale, epatica o renale, in base al dosaggio e alle condizioni fisiche del paziente. In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere attentamente monitorati. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.