Mitomicina Acc 10 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione o endovescicale 1 flaconcino in vetro

Posologia: Mitomicina deve essere usata solo da medici esperti in questa terapia poiché c’è un’indicazione ristretta e con monitoraggio costante dei parametri ematologici. È essenziale che l’iniezione avvenga per via endovenosa. Se il farmaco è iniettato a livello perivasale si verifica un’estesa necrosi nell’area interessata. Salvo diversa prescrizione medica, mitomicina viene dosata nel modo seguente. Somministrazione endovenosa: Nella monochemioterapia citostatica mitomicina è generalmente somministrata per via endovenosa come iniezione in bolo. Il dosaggio raccomandato è 10-20 mg/m² di superficie corporea ogni 6-8 settimane, 8-12 mg/m² di superficie corporea ogni 3-4 settimane o 5-10 mg/m² di superficie corporea ogni 1-6 settimane, a seconda del regime terapeutico usato. Una dose maggiore di 20 mg/m² dà più effetti tossici rispetto ai benefici terapeutici. La dose cumulativa massima di mitomicina è 60 mg/m².Nella terapia combinata il dosaggio è considerevolmente più basso. A causa del rischio di mielotossicità additiva, i protocolli di trattamento testati non possono essere deviati senza una ragione specifica. Somministrazione endovescicale: Nella terapia endovescicale, 20-40 mg di mitomicina vengono instillati settimanalmente nella vescica in 20-40 ml di tampone fosfato pH 7,4 o cloruro di sodio (0,9%). Il periodo di trattamento è di 8-12 settimane. In caso di somministrazione endovescicale il pH dell’urina deve essere superiore a pH 6. Il dosaggio alternativo raccomandato nella prevenzione di tumori superficiali della vescica ricorrenti è di 4-10 mg (0,06-0,15 mg/kg di peso corporeo) instillato in vescica mediante un catetere uretrale 1 o 3 volte alla settimana. La soluzione deve essere mantenuta nella vescica per 1-2 ore. Popolazione speciale: Il dosaggio deve essere ridotto in pazienti che sono stati sottoposti a precedente terapia citostatica, in caso di mielosoppressione o in pazienti anziani. Pazienti anziani: Dagli studi clinici non sono risultati disponibili dati riguardo l'uso di mitomicina in pazienti di età ≥65 anni. Il prodotto non deve essere usato in pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.3). Il prodotto non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica a causa di dati di efficacia e sicurezza mancanti in questo gruppo di pazienti. Popolazione pediatrica: Non è stata dimostrata la sicurezza e l’efficacia di mitomicina nei bambini da 0 a 17 anni. Modo di somministrazione: Mitomicina è indicata per iniezione o infusione endovenosa o instillazione endovescicale dopo dissoluzione. L’utilizzo parziale è applicabile. Per la preparazione della soluzione ricostituita, vedere paragrafo 6.6. MITOMICINA ACCORD 10 mg, 20 mg, polvere per soluzione iniettabile/infusione o uso endovescicale non può essere ricostituito in acqua, qualunque sia il modo di somministrazione (ad es. endovenoso o intravescicale). Note: • MITOMICINA ACCORD non deve essere usata in iniezioni miste. • Altre soluzioni per iniezione o infusione devono essere somministrate separatamente. • È essenziale che l’iniezione sia somministrata per via endovenosa.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro eccipiente elencato al paragrafo 6.1. • Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Terapia sistemica: Pancitopenia o leucopenia/trombocitopenia isolata, diatesi emorragica ed infezioni acute sono controindicazioni assolute. Disturbi restrittivi o ostruttivi della ventilazione polmonare, della funzione renale, della funzionalità epatica e/o un cattivo stato di salute generale sono controindicazioni relative. La connessione temporale con radioterapia o con altri citostatici può essere un’ulteriore controindicazione. Terapia endovescicale: La perforazione della parete della vescica è una controindicazione assoluta. La cistite è una controindicazione relativa.

A causa degli effetti tossici di mitomicina sul midollo osseo, altre modalità di terapia mielotossica (in particolare altri citostatici, radiazioni) devono essere somministrate con particolare attenzione, al fine di minimizzare il rischio di mielosoppressione additiva. È essenziale che l'iniezione sia somministrata per via endovenosa. Se il medicinale viene iniettato a livello perivasale nella zona interessata si verifica estesa necrosi. Per evitare la necrosi si applicano le seguenti raccomandazioni: • Iniettare sempre nelle grandi vene delle braccia. • Non iniettare direttamente per via endovenosa, ma piuttosto nel tubo di infusione continua ben funzionante e sicuro. • Prima di rimuovere la cannula dopo somministrazione venosa centrale, lavare per alcuni minuti con l’infusione in modo da rilasciare qualsiasi residuo di mitomicina. Se si verifica uno stravaso, si raccomanda di infiltrare immediatamente l’area con una soluzione di bicarbonato di sodio soluzione 8,4%, seguita da una iniezione di 4 mg di desametasone. Un’ iniezione sistemica di 200 mg di vitamina B6 può essere di qualche valore nel promuovere la ricrescita dei tessuti che sono stati danneggiati. La terapia a lungo termine può provocare tossicità midollare cumulativa. La soppressione del midollo osseo può manifestarsi solo dopo un ritardo, poiché si esprime più fortemente dopo 4-6 settimane, accumulandosi dopo un uso prolungato e richiedendo spesso un aggiustamento della dose individuale. I pazienti anziani spesso hanno funzioni fisiologiche ridotte, depressione del midollo osseo, che può essere prolungata, quindi somministrare mitomicina con particolare cautela in questa popolazione, monitorando con attenzione le condizioni del paziente. È necessaria particolare cautela in caso di possibile insorgenza o aggravamento di malattie infettive e tendenza al sanguinamento. Mitomicina è una sostanza mutagena e potenzialmente cancerogena nell'uomo. Il contatto con la pelle e le membrane mucose deve essere evitato. In caso di sintomi polmonari, che non possono essere attribuiti alla malattia di base, la terapia deve essere immediatamente interrotta. La tossicità polmonare può essere ben trattata con steroidi. La terapia deve essere immediatamente interrotta anche se non ci sono sintomi di emolisi o indicazioni di disfunzione renale (nefrotossicità). A dosi > di 30 mg di mitomicina/m² di superficie corporea è stata osservata anemia emolitica microangiopatica. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale. Nuovi risultati suggeriscono che la sperimentazione terapeutica può essere appropriata per la rimozione di complessi immuni che sembrano giocare un ruolo significativo nella comparsa di sintomi da proteina stafilococcica A. L’insorgenza di leucemia acuta (in alcuni casi successiva alla fase preleucemica) e della sindrome mielodisplastica è stata segnalata in pazienti trattati contemporaneamente con altri agenti antineoplastici. L’immunizzazione con vaccini vivi (ad es. vaccinazione per la febbre gialla) aumenta il rischio d’infezione e di altre reazioni avverse, quali vaccinia cangrenosa e vaccinia generalizzata, in pazienti con ridotta immunocompetenza, come durante il trattamento con mitomicina. Di conseguenza, i vaccini vivi non devono essere somministrati durante la terapia. Si raccomanda di usare vaccini vivi con cautela dopo l’interruzione della chemioterapia e comunque non prima di 3 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia (vedere paragrafo 4.5). In caso di somministrazione endovenosa sono raccomandati controlli e misure di sicurezza. Prima di iniziare il trattamento: • Conta cellulare completa; • Test di funzionalità polmonare se si sospetta una disfunzione polmonare preesistente; • Test di funzionalità renale in modo da escludere insufficienza renale; • Test di funzionalità epatica in modo da escludere insufficienza epatica. Durante la terapia: • Controlli regolari della conta cellulare; • Stretto monitoraggio della funzionalità renale.

Sono possibili interazioni mielotossiche con altre modalità di trattamento tossico del midollo osseo (in particolare altri medicinali citotossici, radiazioni). La combinazione con alcaloidi della vinca o con bleomicina può rafforzare la tossicità polmonare. Un aumentato rischio di sindrome emolitico-uremica è stata segnalata in pazienti trattati con una somministrazione concomitante di mitomicina e fluorouracile o tamoxifene. Negli esperimenti sugli animali, piridossina cloridrato (vitamina B6) ha portato alla perdita dell'effetto della mitomicina. Non devono essere effettuate iniezioni di vaccini nell'ambito di trattamenti con mitomicina (vedere paragrafo 4.4). La cardiotossicità di Adriamicina (doxorubicina) può essere rafforzata dalla mitomicina.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per classe organico-sistemica e frequenza. Le frequenze sono definite come di seguito: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000; <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Possibili effetti indesiderati nella terapia sistemica : Gli effetti indesiderati più comuni di mitomicina somministrata per via sistemica sono sintomi gastrointestinali, come nausea e vomito, e depressione midollare con leucopenia e soprattutto con trombocitopenia dominante. Questa soppressione del midollo osseo si verifica in più del 65% dei pazienti. In più del 10% dei pazienti deve essere prevista grave tossicità d'organo sotto forma di polmonite interstiziale o nefrotossicità. Mitomicina è potenzialmente epatotossica:

Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: Mielosoppressione, leucopenia, trombocitopenia
	Raro: Infezioni pericolose per la vita, sepsi, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario	Molto raro: Reazione allergica grave
Patologie cardiache	Raro: Insufficienza cardiaca dopo precedente terapia con antracicline
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune: Polmonite interstiziale, dispnea, tosse, respiro corto
	Raro: Ipertensione polmonare, malattia veno-occlusiva polmonare (PVOD)
Patologie gastrointestinali	Molto comune: Nausea, vomito
	Non comune: Mucosite, stomatite, diarrea, anoressia
Patologie epatobiliari	Raro: Disfunzione epatica, transaminasi aumentate, ittero, malattia veno-occlusiva epatica (VOD)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: Esantema, eruzione cutanea allergica, dermatite da contatto, eritrodisestesia palmo-plantare (EPP)
	Non comune: Alopecia
	Raro: Esantema generalizzato
Patologie renali e urinarie	Comune: Disfunzione renale, aumentata creatinina sierica, glomerulopatia, nefrotossicità
	Raro: Sindrome uremica emolitica(SEU) (in genere fatale), anemia emolitica microangiopatica (sindrome MAHA)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune: In seguito allo stravaso: Cellulite, necrosi tissutale
	Non comune: Febbre

Possibili effetti indesiderati nella terapia endovescicale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: Prurito, eruzione cutanea allergica, dermatite da contatto, eritema palmo-plantare
	Raro: Esantema generalizzato
Patologie renali e urinarie	Comune: Cistite (eventualmente emorragica), disuria, nicturia, pollachisuria, ematuria, irritazione locale della parete vescicale
	Molto raro: cistite necrotizzante, cistite allergica (eosinofilica), stenosi del dotto urinario efferente, capacità vescicale ridotta, calcificazione della parete vescicale e fibrosi della parete vescicale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: Non vi sono dati riguardo l'uso di mitomicina nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Mitomicina ha un effetto mutageno, teratogeno e cancerogeno e, pertanto, può compromettere lo sviluppo dell’embrione. Mitomicina non deve essere usata durante la gravidanza. Nel caso di un’indicazione vitale per il trattamento di una paziente in gravidanza, deve essere effettuata una visita medica in riferimento al rischio degli effetti nocivi per il bambino associati al trattamento. Allattamento: Si ritiene che la mitomicina sia escreta nel latte materno. Per i suoi effetti dimostrati mutageni, teratogeni e cancerogeni, mitomicina non deve essere somministrata durante l'allattamento al seno. Le donne che allattano al seno devono interrompere l’allattamento prima di cominciare il trattamento con mitomicina. Fertilità/Contraccezione negli uomini e nelle donne: Le pazienti sessualmente mature devono adottare misure contraccettive durante la chemioterapia e fino a 6 mesi dopo l’interruzione della chemioterapia o astenersi dall’avere rapporti sessuali. Mitomicina ha un effetto geneticamente nocivo. Agli uomini in trattamento con mitomicina è consigliato di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo e di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia, a causa della possibilità di infertilità irreversibile causata dal trattamento con mitomicina.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene mitomicina 10 mg o 20 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo E421.

In caso di sovradosaggio deve essere prevista grave mielotossicità o addirittura mieloftisi con effetto clinico conclamato che appare soltanto dopo circa 2 settimane. Il periodo durante il quale il numero di leucociti scende al valore più basso può essere di 4 settimane. Se si sospetta sovradosaggio deve essere effettuata stretta sorveglianza ematologica prolungata. Poiché non sono disponibili antidoti efficaci, è necessario il massimo livello di cautela durante ogni applicazione.