Miglustat Acc 100 mg capsule rigide 84x1 capsule in blister pvc/pe/pctfe/al

La terapia deve essere eseguita da medici esperti nella gestione della malattia di Gaucher o dellamalattia di Nemann-Pick di tipo C, a seconda del caso. Posologia Dosaggio nella malattia di Gaucher di tipo 1 Adulto La dose iniziale raccomandata per il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 è di 100 mg tre volte al giorno. Episodi diarroici hanno resa necessaria, in alcuni pazienti, la temporanea riduzione della dose a 100 mg una o due volte al giorno. Popolazione pediatrica L’efficacia di Miglustat Accord nei bambini ed adolescenti in età 0-17 anni affetti da malattia di Gaucher tipo 1 non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili. Dosaggio nella malattia di Niemann-Pick di tipo C Adulto La dose raccomandata per il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C è di 200 mg tre volte al giorno. Popolazione pediatrica La dose raccomandata per il trattamento di pazienti adolescenti (età superiore o uguale a 12 anni) affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C è di 200 mg tre volte al giorno. Il dosaggio in pazienti di età inferiore a 12 anni deve essere modificato sulla base dell’area della superficie corporea come da tabella sottostante:

Area superficie corporea (m²)	Dosaggio raccomandato
> 1.25	200 mg tre volte al giorno
> 0.88 - 1.25	200 mg due volte al giorno
> 0.73 - 0.88	100 mg tre volte al giorno
> 0.47 - 0.73	100 mg tre volte al giorno
≤ 0.47	100 mg tre volte al giorno

A causa di episodi diarroici in alcuni pazienti può essere necessaria la riduzione temporanea del dosaggio. Il beneficio per il paziente conseguente al trattamento con Miglustat Accord deve essere valutato su una base regolare (vedere paragrafo 4.4). C’è un’esperienza limitata nell’uso di Miglustat Accord in pazienti in età inferiore a 4 anni affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C. Popolazioni speciali Anziani Non vi sono esperienze riguardo l’impiego di Miglustat Accord in pazienti con età maggiore di 70 anni. Danno renale I dati farmacocinetici indicano una maggiore esposizione sistemica al miglustat nei pazienti con danno renale. In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 50-70 ml/min/1,73 m², la somministrazione deve iniziare con una dose di 100 mg due volte al giorno nei pazienti con malattia di Gaucher tipo 1 e con una dose di 200 mg due volte al giorno (modificata sulla base della superficie corporea per i pazienti sotto i 12 anni di età) nei pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo C. In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 30-50 ml/min/1,73 m², la somministrazione deve iniziare al dosaggio di 100 mg una volta al giorno nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo e al dosaggio di 100 mg due volte al giorno (modificato sulla base della superficie corporea per i pazienti sotto i 12 anni di età) nei pazienti affetti dalla malattia di Nemann-Pick di tipo C. Se ne sconsiglia la somministrazione a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Miglustat Accord non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica. Modo di somministrazione Miglustat Accord può essere assunto con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tremore Il 37% circa dei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e il 58% dei pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C negli studi clinici hanno riportato tremore. Nella malattia di Gaucher di tipo 1, questi tremori sono stati descritti come tremore fisiologico eccessivo delle mani. Il tremore è iniziato solitamente entro il primo mese e, in molti casi, si è risolto nell’arco di 1-3 mesi nel corso del trattamento. La riduzione della dose può migliorare il tremore, solitamente entro pochi giorni, ma talvolta può rivelarsi necessario interrompere il trattamento. Disturbi gastrointestinali Eventi gastrointestinali, principalmente diarrea, sono stati osservati in più dell’80% dei pazienti, sia nei momenti iniziali del trattamento, che in maniera intermittente, durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Verosimilmente il meccanismo è una inibizione delle disaccaridasi intestinali come la saccarasi-isomaltasi nel tratto gastrointestinale che comporta un ridotto assorbimento dei disaccaridi introdotti con la dieta. Nella pratica clinica si è osservato che gli eventi gastrointestinali indotti dal miglustat rispondono ad una modificazione personalizzata della dieta (ad esempio riduzione dell’apporto di saccarosio, lattosio ed altri carboidrati), al mantenimento dell’assunzione di miglustat tra i pasti e/o a medicinali antidiarroici come la loperamide. In alcuni pazienti può essere necessaria una temporanea riduzione della dose. I pazienti con diarrea cronica o altri eventi persistenti a livello gastrointestinale che non rispondono a questi provvedimenti dovrebbero essere studiati clinicamente. Miglustat Accord non è stato valutato in pazienti con una storia significativa di malattia gastrointestinale inclusi stati infiammatori dell’intestino. Effetti sulla spermatogenesi Durante l'assunzione di Miglustat Accord, è necessario che i pazienti di sesso maschile adottino affidabili metodi contraccettivi. Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che il miglustat agisce negativamente sulla spermatogenesi, e sui parametri spermatici, e riduce la fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, prima di tentare la procreazione i pazienti di sesso maschile dovrebbero interrompere il trattamento con Miglustat Accord e adottare affidabili metodi contraccettivi per i successivi 3 mesi. Popolazioni speciali A causa della scarsa disponibilità di informazioni, Miglustat Accord deve essere utilizzato con prudenza su pazienti con danno renale o compromissione epatica. Vi è uno stretto rapporto tra la funzione renale e la clearance del miglustat e l'esposizione al miglustat è notevolmente maggiore in pazienti con grave danno renale (vedere paragrafo 5.2). Attualmente, l'esperienza clinica acquisita su questi pazienti non è sufficiente per fornire raccomandazioni in merito al dosaggio. Si sconsiglia la somministrazione di Miglustat Accord a pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²). Malattia di Gaucher di tipo 1 Sebbene non siano state effettuate comparazioni dirette con la Terapia di Sostituzione Enzimatica (ERT) in pazienti con Gaucher di tipo 1 non precedentemente trattati, non vi sono evidenze che Miglustat Accord presenti un vantaggio di efficacia e sicurezza rispetto alla ERT. La ERT è lo standard di terapia per i pazienti che necessitano di trattamento per la malattia di Gaucher di tipo 1 (vedi paragrafo 5.1). L’efficacia e la sicurezza di Miglustat Accord non sono state specificatamente valutate nei pazienti con una forma grave di malattia di Gaucher. Si raccomanda un regolare controllo dei livelli di Vitamina B12 a causa di una elevata prevalenza di deficit della suddetta vitamina nei pazienti affetti da Malattia di Gaucher di tipo 1. Sono stati riportati casi di neuropatia periferica nei pazienti trattati con miglustat in presenza o meno di condizioni concomitanti come il deficit di Vitamina B12 e la gammopatia monoclonale. La neuropatia periferica sembra essere più comune nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 piuttosto che nella popolazione generale. Tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti ad una iniziale valutazione neurologica ripetuta nel tempo. Nei pazienti con Malattia di Gaucher di tipo 1 si raccomanda il controllo della conta piastrinica. Una lieve riduzione della conta piastrinica in assenza di sanguinamento è stata osservata in pazienti con Malattia di Gaucher di tipo 1 passati dalla ERT a Miglustat Accord. Malattia di Niemann-Pick di tipo C Il beneficio del trattamento con Miglustat Accord per le manifestazioni neurologiche in pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C deve essere valutato su base regolare, per esempio ogni 6 mesi; il proseguimento della terapia deve essere rivalutato dopo almeno 1 anno di trattamento con Miglustat Accord. Riduzioni lievi nella conta delle piastrine, senza associazione col sanguinamento, sono state osservate in alcuni pazienti con la malattia di Niemann-Pick di tipo C trattati con Miglustat Accord. Tra i pazienti inclusi nello studio clinico, il 40%-50% dei pazienti aveva una conta delle piastrine sotto il livello più basso della normalità all’inizio dello studio. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio della conta delle piastrine. Popolazione pediatrica Nella prima fase di trattamento con miglustat è stata riportata una crescita ridotta in alcuni pazienti pediatrici affetti dalla malattia di Niemann Pick di tipo C dove l’iniziale ridotto aumento di peso può essere accompagnato o seguito da un ridotto aumento dell’altezza. Durante il trattamento con Miglustat Accord l’accrescimento deve essere controllato nei pazienti pediatrici e negli adolescenti; il rapporto rischio/beneficio deve essere rivalutato su base individuale ai fini del proseguimento della terapia.

I pochi dati disponibili indicano che la somministrazione concomitante di miglustat con la sostituzione enzimatica con imiglucerasi nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 può determinare una riduzione dell'esposizione al miglustat (in un piccolo studio a gruppi paralleli è stata osservata una riduzione di circa il 22% nella C_max e 14% nell'AUC). Questo studio ha indicato inoltre che miglustat non ha alcun effetto o solo un effetto limitato sulla farmacocinetica dell’imiglucerasi.

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici con miglustat sono state diarrea, flatulenza, dolore addominale, perdita di peso e tremore (vedere paragrafo 4.4). La più comune reazione avversa seria riportata negli studi clinici con miglustat è stata la neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.4). In 11 studi clinici su differenti indicazioni sono stati trattati con miglustat 247 pazienti a dosaggi di 50 - 200 mg tre volte al giorno con una durata media del trattamento di 2,1 anni. Di questi pazienti 132 avevano la malattia di Gaucher tipo 1 e 40 avevano la malattia di Niemann-Pick di tipo C. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata e sono avvenute con una frequenza simile in tutte le indicazioni e i dosaggi provati. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse avvenute in più dell’1% dei pazienti, riportate dagli studi clinici e dalla segnalazione spontanea, classificate per sistemi e organi e per frequenza (molto comune: ≥1/10, comune: ≥1/100, <1/10, non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000, molto raro: <1/10.000). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Perdita di peso, calo dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune	Depressione, insonnia, calo della libido
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Tremore
Comune	Neuropatia periferica, atassia, amnesia, parestesia, ipoestesia, cefalea, vertigine
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, flatulenza, dolore addominale
Comune	Nausea, vomito, distensione/fastidio addominale, costipazione, dispepsia
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Spasmi muscolari, debolezza muscolare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Faticabilità, astenia, brividi e malessere
Esami diagnostici
Comune	Risultati anormali negli studi sulla conduzione nervosa

Descrizione di specifiche reazioni avverse Nel 55% dei pazienti è stato riportato un calo di peso. La prevalenza maggiore è stata osservata tra 6 e 12 mesi. Miglustat è stato studiato per indicazioni dove certi eventi riportati come reazioni avverse, come segni/sintomi neurologici e neuropsicologici, alterazioni cognitive e trombocitopenia, potrebbero anche essere dovuti alle patologie di base. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso del miglustat in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, compresa la distocia (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Miglustat attraversa la placenta e non dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se il miglustat venga secreto nel latte materno. Miglustat Accord non deve essere assunto durante l'allattamento. Fertilità Studi nei ratti hanno evidenziato che il miglustat influenza negativamente i parametri del liquido seminale (motilità e morfologia degli spermatozoi) riducendo, quindi, la fertilità (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). In attesa della disponibilità di ulteriori informazioni, si raccomanda ai pazienti maschi, prima di cercare di concepire, di sospendere l’assunzione di Miglustat Accord ed adottare affidabili metodi contraccettivi per i 3 mesi successivi. Le donne in età fertile devono adottare misure di contraccezione. I pazienti di sesso maschile in trattamento con Miglustat Accord devono impiegare metodi contraccettivi affidabili (vedi paragrafi 4.4 e 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Ciascuna capsula contiene 100 mg di miglustat. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Granulato contenuto nella capsula Sodio amido glicolato (Tipo A), Povidone K30, Stearato di magnesio. Rivestimento esterno della capsula Corpo della capsula Gelatina, Biossido di titanio (E171). Testa della capsula Gelatina, Biossido di titanio (E171).

Sintomi Non sono stati rilevati sintomi acuti di sovradosaggio. Durante i trial clinici, miglustat è stato somministrato a pazienti HIV positivi a dosi che hanno raggiunto i 3000 mg/giorno per un periodo massimo di sei mesi. Tra gli eventi avversi osservati rientravano granulocitopenia, vertigini e parestesia. In un gruppo simile di pazienti, a cui venivano somministrate dosi di 800 mg/giorno di farmaco o superiori, sono state riscontrate leucopenia e neutropenia. Trattamento In caso di sovradosaggio si raccomanda un trattamento medico generale.