Metalyse 10.000 u/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino + 1 siringa preriempita (cycloolefine-copolymen) uso endovenoso

Posologia Metalyse deve essere prescritto da medici esperti nell’utilizzo del trattamento trombolitico e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso. Il trattamento con Metalyse dovrebbe essere iniziato il più precocemente possibile dall’insorgenza dei sintomi. Metalyse deve essere somministrato sulla base del peso corporeo, con una dose massima di 10.000 unità (50 mg di tenecteplase). Il volume necessario per somministrare la dose corretta può essere calcolato dal seguente schema:

Classe di peso corporeo (kg)	Tenecteplase (U)	Tenecteplase (mg)	Corrispondente volume della soluzione ricostituita (ml)
< 60	6.000	30	6
≥ 60 fino a < 70	7.000	35	7
≥ 70 fino a < 80	8.000	40	8
≥ 80 fino a < 90	9.000	45	9
≥ 90	10.000	50	10
Per i dettagli vedere paragrafo 6.6: Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Anziani (≥ 75 anni) Metalyse deve essere somministrato con cautela agli anziani (≥ 75 anni) a causa di un rischio maggiore di sanguinamento (vedere le informazioni sul sanguinamento al paragrafo 4.4 e sullo studio STREAM al paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Metalyse nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi. Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%.) Metalyse è incompatibile con soluzione di glucosio. Nessun altro medicinale deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Terapia aggiuntiva La terapia antitrombotica aggiuntiva con inibitori delle piastrine ed anticoagulanti deve essere somministrata in accordo alle attuali linee guida di trattamento relative alla gestione dei pazienti con infarto miocardico con elevazione del tratto ST. Per l’intervento coronarico vedere paragrafo 4.4. Eparina non frazionata ed enoxaparina sono state utilizzate come terapia antitrombotica aggiuntiva negli studi clinici con Metalyse. L’acido acetilsalicilico deve essere somministrato il prima possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e continuato come trattamento cronico, se non controindicato.

Metalyse non deve essere somministrato a pazienti con storia di reazione anafilattica (cioè pericolosa per la vita) ad uno qualsiasi dei costituenti (ossia tenecteplase o uno degli eccipienti) o alla gentamicina (una traccia residua dal processo produttivo). Se tuttavia il trattamento con tenecteplase è ritenuto necessario, devono essere immediatamente disponibili in caso di necessità idonee strutture per la rianimazione. Inoltre, Metalyse è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia: – Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesi – Pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante orale efficace, ad es. warfarin sodico (INR > 1,3) (vedere paragrafo 4.4, sottoparagrafo "Sanguinamento") – Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento chirurgico intracranico o intraspinale) – Diatesi emorragica nota – Ipertensione grave non controllata – Interventi chirurgici maggiori, biopsia di un organo parenchimale, o trauma significativo negli ultimi 2 mesi (questo comprende qualsiasi trauma associato al presente IMA) – Trauma recente alla testa o al cranio – Rianimazione cardiopolmonare prolungata (> 2 minuti) entro le ultime 2 settimane – Pericardite acuta e/o endocardite batterica subacuta – Pancreatite acuta – Disfunzione epatica severa, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva – Ulcera peptica attiva – Aneurisma arterioso e malformazione venosa/arteriosa nota – Neoplasia con aumentato rischio emorragico – Qualsiasi storia nota di ictus emorragico o di ictus di origine sconosciuta – Storia nota di ictus ischemico o di attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti – Demenza

Intervento coronarico Se è programmato un Intervento Coronarico Percutaneo (PCI) primario in accordo alle correnti linee guida di trattamento, tenecteplase non deve essere somministrato (vedere paragrafo 5.1 studio ASSENT–4). I pazienti che non possono essere sottoposti a PCI primario entro un’ora come raccomandato dalle linee guida e che ricevono tenecteplase come trattamento primario di ricanalizzazione coronarica devono essere trasferiti immediatamente ad una struttura idonea all’intervento coronarico per l’angiografia e per l’intervento coronarico aggiuntivo tempestivo entro 6–24 ore o prima se indicato dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1 studio STREAM). Sanguinamento La complicanza più comunemente riscontrata durante la terapia con tenecteplase è il sanguinamento. L’uso concomitante di terapia anticoagulante con eparina può contribuire al sanguinamento. Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con tenecteplase, può verificarsi sanguinamento nel sito di una recente iniezione. Pertanto la terapia trombolitica richiede un’attenzione particolare per tutti i possibili siti in cui può verificarsi un sanguinamento (inclusi i siti di inserzione del catetere, i siti di iniezione intrarteriosa e venosa, i siti di incannulazione e i siti di puntura da ago). Durante il trattamento con tenecteplase occorre evitare l’uso di cateteri rigidi come pure di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente. Sono state osservate più frequentemente emorragie nel luogo di iniezione e occasionalmente sanguinamento genitourinario e gengivale. Nel caso si verifichi grave sanguinamento, in particolare emorragia cerebrale, la somministrazione concomitante di eparina deve essere interrotta immediatamente. Si deve considerare la somministrazione di protamina se è stata somministrata eparina entro 4 ore prima dell’insorgenzadella sintomatologia emorragica. Per i pochi pazienti che non hanno risposto a queste misure prudenziali, può essere indicato un utilizzo corretto di prodotti di trasfusione. La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine va monitorata con valutazioni cliniche e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Con l’infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello di fibrinogeno pari a 1 g/l. Come ultima alternativa si possono somministrare agenti antifibrinolitici. Nelle condizioni seguenti, il rischio della terapia con tenecteplase può aumentare e deve essere valutato rispetto i benefici attesi: – Pressione sistolica > 160 mm Hg – Malattia cerebrovascolare – Sanguinamento gastrointestinale o genitourinario recente (entro gli ultimi 10 giorni) – Alta probabilità di trombo del cuore sinistro, come per esempio in caso di stenosi mitrale con fibrillazione atriale – Qualsiasi iniezione intramuscolare recente nota (entro gli ultimi 2 giorni) – Età avanzata, cioè superiore a 75 anni – Basso peso corporeo < 60 kg – Pazienti che assumono un anticoagulante orale: L’uso di Metalyse può essere preso in considerazione qualora la dose o il tempo intercorso dall’ultima assunzione del trattamento anticoagulante ne rendano improbabile l’efficacia residua e qualora appropriato/i test dell’attività anticoagulante per il/i prodotto/i interessato/i non mostrino un’attività clinicamente rilevante sul sistema della coagulazione (ad es. INR ≤ 1,3 per gli antagonisti della vitamina K o altro/i test rilevante/i per altri anticoagulanti orali entro il rispettivo limite superiore di normalità). Aritmie La trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla riperfusione. Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pace–maker, defibrillatore) quando viene somministrato tenecteplase. Antagonisti del GPIIb/IIIa L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. Ipersensibilità/Ri–somministrazione Non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase dopo il trattamento. Tuttavia non c’è esperienza sistematica circa la ri–somministrazione di tenecteplase. È necessaria cautela nella somministrazione di tenecteplase a persone con ipersensibilità nota (diversa dalla reazione anafilattica) al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o alla gentamicina (una traccia residua dal processo produttivo). Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l’iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e alfa2–antiplasmina. Popolazione pediatrica L’uso di Metalyse nei bambini (età inferiore a 18 anni) non è raccomandato per la mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione con tenecteplase e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l’analisi dei dati di più di 12.000 pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a tenecteplase. Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di tenecteplase, può aumentare con l’uso di medicinali che influenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH). L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento.

Riassunto del profilo di sicurezza L’emorragia è un effetto indesiderato molto comune associato all’uso di tenecteplase. L’emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale. Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico. Nei pazienti con ictus (incluso sanguinamento intracranico) ed altri episodi di sanguinamento grave sono state riportate morte ed invalidità permanente. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di seguito elencate sono riportate in accordo alla frequenza ed alla classificazione per sistemi e organi. I raggruppamenti per frequenza sono definiti in accordo alla seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1000, <1/100), Raro (≥1/10000, <1/1000), Molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). La tabella 1 riporta la frequenza delle reazioni avverse.

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
Raro	Reazione anafilattoide (compreso rash cutaneo, orticaria, broncospasmo, edema laringeo)
Patologie del sistema nervoso
Non comune	Emorragia intracranica (quale emorragia cerebrale, ematoma cerebrale, ictus emorragico, trasformazione emorragica dell’ictus, ematoma intracranico, emorragia subaracnoidea) compresi sintomi associati quali sonnolenza, afasia, emiparesi, convulsioni
Patologie dell’occhio
Non comune	Emorragia oculare
Patologie cardiache
Non comune	Aritmie da riperfusione (quali asistole, aritmia idioventricolare accelerata, aritmia, extrasistole, fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare dal grado I fino al completo, bradicardia, tachicardia, aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare) si verificano in stretta relazione temporale al trattamento con tenecteplase. Le aritmie da riperfusione possono portare ad arresto cardiaco, possono mettere a rischio la vita e richiedere l’uso di terapie antiaritmiche convenzionali.
Raro	Emorragia pericardica
Patologie vascolari
Molto comune	Emorragia
Raro	Embolia (embolizzazione trombotica)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Epistassi
Raro	Emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali
Comune	Emorragia gastrointestinale (quale emorragia gastrica, ulcera gastrica emorragica, emorragia rettale, ematemesi, melena, emorragia del cavo orale)
Non comune	Emorragia retroperitoneale (quale ematoma retroperitoneale)
Non nota	Nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Ecchimosi
Patologie renali e urinarie
Comune	Emorragia urogenitale (quale ematuria, emorragia del tratto urinario)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Emorragia al sito di iniezione, emorragia da puntura
Esami diagnostici
Raro	Diminuzione della pressione arteriosa
Non nota	Aumento della temperatura corporea
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Non nota	Embolia lipidica che può portare alle corrispondenti conseguenze negli organi coinvolti

Come con gli altri agenti trombolitici, sono stati riportati come postumi dell’infarto miocardico e/o somministrazione trombolitica i seguenti effetti: – molto comune: ipotensione, disturbi del battito cardiaco e del ritmo, angina pectoris – comune: ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca, re–infarto miocardico, shock cardiogeno, pericardite, edema polmonare – non comune: arresto cardiaco, insufficienza della valvola mitralica, versamento pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio – raro: embolia polmonare. Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioni–avverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di Metalyse in donne in gravidanza sono in numero limitato. I dati non clinici ottenuti con tenecteplase hanno mostrato sanguinamento con mortalità secondaria delle madri dovuto all’attività farmacologica nota della sostanza attiva e in alcuni casi si sono verificati aborto e riassorbimento del feto (gli effetti sono stati osservati solo con la somministrazione ripetuta della dose). Tenecteplase non è considerato teratogeno (vedere paragrafo 5.3). Il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali in caso di infarto miocardico durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno. L’allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica. Fertilità Non sono disponibili dati clinici né studi non clinici sulla fertilità per tenecteplase (Metalyse).

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 10.000 unità (50 mg) di tenecteplase. Ogni siringa preriempita contiene 10 ml di solvente. La soluzione ricostituita contiene 1.000 unità (5 mg) di tenecteplase per ml. Il titolo di tenecteplase è espresso in unità (U) utilizzando un riferimento standard che è specifico per tenecteplase e non è paragonabile alle unità utilizzate per altri agenti trombolitici. Tenecteplase è un attivatore del plasminogeno fibrino–specifico prodotto in una linea di cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere L–arginina Acido fosforico Polisorbato 20. Traccia residua dal processo produttivo: Gentamicina Solvente Acqua per preparazioni iniettabili.

Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento. Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo 4.4.