Mepact 4 mg-polvere per sospensione per infusione-uso endovenoso-fiala (vetro) 1 fiala + filtro

Il trattamento con mifamurtide deve essere avviato e tenuto sotto controllo da uno specialista esperto nella diagnosi e nel trattamento dell’osteosarcoma. Posologia La dose raccomandata di mifamurtide per tutti i pazienti è 2 mg/m² di area di superficie corporea. Il medicinale deve essere somministrato come terapia adiuvante in seguito a resezione: due volte alla settimana ad almeno 3 giorni di distanza l’una dall’altra per 12 settimane, per poi passare a trattamenti una volta alla settimana per altre 24 settimane, per un totale di 48 infusioni in 36 settimane. Popolazioni speciali Adulti di età superiore a 30 anni Gli studi sull’osteosarcoma non comprendevano pazienti di età superiore a 65 anni. Lo studio randomizzato di fase III ha incluso soltanto pazienti di età fino a 30 anni. Pertanto, non vi sono sufficienti dati per raccomandare l’uso di MEPACT in pazienti di età superiore a 30 anni. Compromissione renale o epatica La compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min) o della funzionalità epatica (classe Child-Pugh A o B) non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di mifamurtide; pertanto, non sono richiesti aggiustamenti della dose per questi pazienti. Tuttavia, dato che la variabilità della farmacocinetica di mifamurtide è maggiore nei soggetti con compromissione moderata della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2), ed i dati sulla sicurezza sono limitati nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica si raccomanda di procedere con cautela quando mifamurtide viene somministrato a pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica. Poiché non sono disponibili dati di farmacocinetica su mifamurtide in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o epatica, si raccomanda di procedere con cautela quando mifamurtide viene somministrato a questi pazienti. Si raccomanda il continuo monitoraggio della funzione renale ed epatica se MEPACT viene usato oltre il termine della chemioterapia fino al completamento del trattamento. Popolazione pediatrica di età inferiore a 2 anni La sicurezza e l’efficacia di mifamurtide nei bambini da 0 a 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione MEPACT viene somministrato per infusione intravenosa per un’ora. MEPACT non deve essere somministrato con iniezione in bolo. Per ulteriori istruzioni sulla ricostituzione, sulla filtrazione utilizzando il filtro fornito e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso concomitante con ciclosporina o altri inibitori della calcineurina (vedere paragrafo 4.5). Uso concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei ad alto dosaggio (FANS, inibitori della ciclossigenasi) (vedere paragrafo 4.5).

Insufficienza respiratoria Nei pazienti con anamnesi di asma o altra pneumopatia cronica ostruttiva, bisogna considerare la somministrazione di broncodilatatori come prevenzione. Due pazienti con asma preesistente hanno sviluppato insufficienza respiratoria di grado tra lieve e moderato associata al trattamento (vedere paragrafo 4.8). Se si sviluppa una reazione respiratoria di grado severo, la somministrazione di mifamurtide deve essere interrotta e deve essere avviata una terapia adeguata. Neutropenia La somministrazione di mifamurtide è stata comunemente associata a neutropenia transitoria, di solito quando il medicinale viene usato in associazione alla chemioterapia. Episodi di febbre neutropenica devono essere tenuti sotto controllo e sottoposti ad una terapia adeguata. Mifamurtide può essere somministrato durante i periodi di neutropenia, ma la conseguente febbre attribuita al trattamento deve essere tenuta rigorosamente sotto controllo. In caso di febbre o brividi persistenti per oltre 8 ore dopo la somministrazione di mifamurtide è necessario considerare la possibilità di sepsi. Risposta infiammatoria L’associazione tra mifamurtide e segni di marcata risposta infiammatoria, fra cui pericardite e pleurite, è stata non comune. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con pregresse malattie autoimmuni, infiammatorie o del collagene. Durante la somministrazione di mifamurtide, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per segni o sintomi insoliti, quali artrite o sinovite, che suggeriscono reazioni infiammatorie incontrollate. Disturbi cardiovascolari I pazienti con pregressa trombosi venosa, vasculite o disturbi cardiovascolari instabili devono essere tenuti attentamente sotto controllo durante la somministrazione di mifamurtide. Se i sintomi persistono e peggiorano, è necessario ritardare o sospendere la somministrazione. Negli animali, a dosaggi molto alti è stata osservata emorragia. Questi effetti non sono previsti alla posologia raccomandata ma si raccomanda comunque di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione dopo la prima dose e ancora una volta dopo diverse dosi. Reazioni allergiche Al trattamento con mifamurtide sono state associate occasionali reazioni allergiche tra cui rash, fiato corto e ipertensione di grado 4 (vedere paragrafo 4.8). Può essere difficile distinguere le reazioni allergiche da risposte infiammatorie esagerate ma è necessario tenere sotto controllo i pazienti per segni di reazioni allergiche. Tossicità gastrointestinale Nausea, vomito e perdita d’appetito sono reazioni indesiderate molto comuni con mifamurtide (vedere paragrafo 4.8). La tossicità gastrointestinale può essere esacerbata se mifamurtide viene usato in associazione a chemioterapia ad alto dosaggio con più agenti ed è stata associata ad un aumento del ricorso alla nutrizione parenterale. MEPACT contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio.

Sono stati condotti solo studi limitati sull’interazione di mifamurtide con la chemioterapia. Sebbene questi studi non siano conclusivi, non vi sono segni di interferenze di mifamurtide con gli effetti antitumorali della chemioterapia e viceversa. Si raccomanda di differenziare gli orari di somministrazione di mifamurtide e doxorubicina o altri medicinali lipofili se utilizzati nello stesso regime chemioterapico. L’uso di mifamurtide in concomitanza con ciclosporina o altri inibitori della calcineurina è controindicato in considerazione del loro ipotetico effetto sui macrofagi splenici e sulla funzione dei fagociti mononucleati (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, è stato dimostrato in vitro che i FANS (inibitori della ciclossigenasi) ad alto dosaggio possono bloccare l’effetto attivante dei macrofagi della mifamurtide liposomiale. Pertanto, l’uso dei FANS ad alto dosaggio è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Poiché la mifamurtide agisce attraverso la stimolazione del sistema immunitario, l’uso cronico o abituale di corticosteroidi deve essere evitato durante il trattamento con mifamurtide. Studi di interazione in vitro hanno dimostrato che la mifamurtide liposomiale e non liposomiale non inibisce l’attività metabolica del citocromo P450 in microsomi epatici umani raggruppati. La mifamurtide liposomiale e non liposomiale non induce l’attività metabolica o la trascrizione del citocromo P450 in colture primarie di epatociti umani isolati a fresco. Non si prevede, pertanto, che la mifamurtide possa interagire con il metabolismo di sostanze che sono substrati del citocromo P450 epatico. In un grande studio randomizzato controllato, mifamurtide usato alla dose e alla posologia raccomandata con altri medicinali dalle note tossicità renali (cisplatino, ifosfamide) o epatiche (metotressato ad alto dosaggio, ifosfamide) non esacerbava tali tossicità e non c’era alcuna necessità di modificare la dose di mifamurtide.

Riassunto del profilo di sicurezza Mifamurtide è stato studiato come agente singolo in 248 pazienti con neoplasie maligne prevalentemente in stadio avanzato durante i primi studi clinici a braccio singolo di fase I e II. Le più frequenti reazioni avverse sono brividi, piressia, affaticamento, nausea, tachicardia e cefalea. Molte delle reazioni avverse segnalate come molto comuni e indicate nella seguente tabella riepilogativa si ritengono associate al meccanismo d’azione della mifamurtide (vedere Tabella 1). Questi eventi erano per la maggior parte segnalati come lievi o moderati. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e frequenza. Le classi di frequenza sono stabilite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Categoria di frequenza	Reazione avversa (termine preferito)
Infezioni e infestazioni	Comune	Sepsi, Cellulite, Infiammazione del rinofaringe, Infezione della sede del catetere, Infezioni delle vie respiratorie superiori, Infezioni delle vie urinarie, Faringite, Infezione da Herpes simplex
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Dolore neoplastico
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anemia
	Comune	Leucopenia, Trombocitopenia, Granulocitopenia, Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Anoressia
	Comune	Disidratazione, Ipopotassiemia, Riduzione dell'appetito
Disturbi psichiatrici	Comune	Stato confusionale, Depressione, Insonnia, Ansia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea, Capogiro
	Comune	Parestesia, Ipoestesia, Tremore, Sonnolenza, Letargia
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini, Acufeni, Perdita dell’udito
Patologie cardiache	Molto comune	Tachicardia
	Comune	Cianosi, Palpitazioni
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione, Ipotensione
	Comune	Flebite, Flushing, Pallore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Dispnea, Tachipnea, Tosse
	Comune	Versamento pleurico, Esacerbazione della dispnea, Tosse produttiva, Emottisi, Respiro sibilante, Epistassi, Dispnea da sforzo, Congestione sinusale, Congestione nasale, Dolore faringolaringeo
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Vomito, Diarrea, Stitichezza, Dolore addominale, Nausea
	Comune	Dolore addominale superiore, Dispepsia, Distensione addominale, Dolore addominale inferiore
Patologie epatobiliari	Comune	Dolore epatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Iperidrosi
	Comune	Rash, Prurito, Eritema, Alopecia, cute secca
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Mialgia, Artralgia, Dolore al dorso, Dolore agli arti
	Comune	Spasmi muscolari, Dolore al collo, Dolore all’inguine, Dolore alle ossa, Dolore alle spalle, Dolore della parete toracica, Rigidità muscolo scheletrica
Patologie renali e urinarie	Comune	Ematuria, Disuria, Pollachiuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Dismenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Febbre, Brividi, Spossatezza, Ipotermia, Dolore, Malessere, Astenia, Dolore toracico
	Comune	Edema periferico, Edema, Infiammazione della mucosa, Eritema della sede d’infusione, Reazione della sede d’infusione, Dolore nella sede del catetere, Disturbi toracici, Sensazione di freddo
Esami diagnostici	Comune	Perdita di peso
Procedure mediche e chirurgiche	Comune	Dolore post-procedurale

Descrizione delle reazioni avverse selezionate: Patologie del sistema emolinfopoietico L’anemia è stata riportata molto comunemente quando mifamurtide viene usato in associazione ad agenti chemioterapici. In uno studio controllato randomizzato, l’incidenza di neoplasia maligna mieloide (leucemia mieloide acuta/sindrome mielodisplastica) nei pazienti che ricevevano MEPACT più chemioterapia era la stessa dei pazienti che ricevevano solo chemioterapia (2,1%). Disturbi del metabolismo e della nutrizione L’anoressia (21%) era segnalata molto comunemente negli studi di fase I e II di mifamurtide. Patologie del sistema nervoso Coerentemente con altri sintomi generalizzati, i disturbi molto comuni a carico del sistema nervoso erano cefalea (50%) e capogiro (17%). Nello studio di fase III, un paziente ha presentato 2 episodi epilettici di grado 4 durante il trattamento in studio con chemioterapia e mifamurtide. Il secondo episodio ha comportato crisi multiple di grande male nel corso dei giorni. Il trattamento con mifamurtide è stato continuato per il resto dello studio senza ricomparsa di crisi. Patologie dell’orecchio e del labirinto Anche se la perdita dell’udito può essere attribuibile alla chemioterapia ototossica, come il cisplatino, non è chiaro se MEPACT in associazione alla chemioterapia con più agenti può aumentare la perdita dell’udito. Un’elevata percentuale di perdita di udito oggettiva e soggettiva è stata osservata in particolare nei pazienti trattati con MEPACT e chemioterapia (rispettivamente 12% e 4%) nello studio di fase III (vedere paragrafo 5.1 per una descrizione dello studio) rispetto a quei pazienti trattati solo con chemioterapia (7% e 1%). A tutti i pazienti è stata somministrata una dose complessiva di cisplatino di 480 mg/m² nell’ambito del loro regime chemioterapico di induzione (neoadiuvante) e/o di mantenimento (adiuvante). Disturbi cardiovascolari Tachicardia tra lieve e moderata (50%), ipertensione (26%) e ipotensione (29%) venivano molto comunemente segnalate in studi non controllati su mifamurtide. Un evento serio di trombosi subacuta è stato segnalato nei primi studi ma nessun evento cardiaco serio veniva associato a mifamurtide in un grande studio controllato randomizzato (vedere paragrafo 4.4). Disturbi respiratori Disturbi respiratori, tra cui dispnea (21%), tosse (18%) e tachipnea (13%) venivano segnalati molto comunemente e 2 pazienti con asma preesistente sviluppavano insufficienza respiratoria tra lieve e moderata associata al trattamento con MEPACT in uno studio di fase II. Patologie gastrointestinali Disturbi gastrointestinali venivano frequentemente associati alla somministrazione di mifamurtide, tra cui nausea (57%) e vomito (44%) in circa la metà dei pazienti, stitichezza (17%), diarrea (13%) e dolore addominale (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e sottocutanee L’iperidrosi (11%) era molto comune nei pazienti trattati con mifamurtide in studi non controllati. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore di lieve entità era molto comune nei pazienti che ricevevano mifamurtide, tra cui mialgia (31%), mal di schiena (15%), dolore agli arti (12%) e artralgia (10%). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione La maggior parte dei pazienti manifesta brividi (89%), febbre (85%) e affaticamento (53%). Tali effetti sono generalmente tra lievi e moderati, di natura transitoria e in genere rispondono ad una terapia palliativa (ad es. paracetamolo per la febbre). Altri sintomi generalizzati, generalmente tra lievi e moderati e molto comuni, comprendevano ipotermia (23%), malessere (13%), dolore (15%), astenia (13%) e dolore toracico (11%). Edema, disturbi toracici, reazioni locali nella sede d’infusione o del catetere e sensazione di freddo venivano segnalati con una frequenza inferiore in questi pazienti, per lo più con malattia maligna in fase tardiva. Esami diagnostici In uno studio di fase II un paziente con osteosarcoma che aveva elevati livelli di creatinina all’arruolamento, ha mostrato aumento dell’azotemia e della creatininemia associato all’uso di mifamurtide. Disordini del sistema immunitario In uno studio di fase I vi fu un caso riferito di severa reazione allergica verificatosi dopo la prima infusione di mifamurtide alla dose di 6 mg/m². Il paziente ha presentato tremori, brividi, febbre, nausea, vomito, tosse incontrollabile, dispnea, labbra cianotiche, capogiro, debolezza, ipotensione, tachicardia, ipertensione ed ipotermia che hanno dato luogo all’interruzione dello studio. Vi è stato anche un caso riferito di reazione allergica di grado 4 (ipertensione) che ha richiesto l’ospedalizzazione nello studio di fase III (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non sono disponibili dati sull’impiego della mifamurtide nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per valutare la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di mifamurtide non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di una contraccezione efficace. Allattamento Non è noto se mifamurtide viene escreta nel latte umano. L’escrezione di mifamurtide nel latte non è stata studiata negli animali. Una decisione sull’opportunità di continuare/interrompere l’allattamento o continuare/sospendere la terapia deve essere presa tenendo conto dei benefici dell’allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia con mifamurtide per la donna. Fertilità Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità con mifamurtide (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 4 mg di mifamurtide*. Una volta ricostituito, ogni mL di sospensione nel flaconcino contiene 0,08 mg di mifamurtide. *omologo interamente sintetico di un componente della parete cellulare di Mycobacterium sp. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC) 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina sale monosodico (OOPS)

La dose massima tollerata negli studi di fase I era 4-6 mg/m² con un’alta variabilità di reazioni avverse. Segni e sintomi associati a dosi più alte e/o dose-limitanti non erano potenzialmente fatali e comprendevano febbre, brividi, affaticamento, nausea, vomito, cefalea e ipo- o ipertensione. Un volontario sano adulto ha ricevuto per errore una singola dose di 6,96 mg di mifamurtide e ha avuto un episodio di ipotensione ortostatica reversibile correlato al trattamento. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di avviare un’adeguata terapia di sostegno. Le misure di supporto dovrebbero basarsi su linee guida istituzionali e sui sintomi clinici osservati. Tra gli esempi si annoverano il paracetamolo per febbre, brividi e mal di testa e gli antiemetici (diversi dagli steroidi) per nausea e vomito.