Mendalur 12,5 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro

Mendalur è solo per uso ospedaliero. Deve essere somministrato in ambiente ospedaliero dove siano disponibili adeguate apparecchiature di monitoraggio ed esperienza nell’uso di agenti inotropi. Modo di somministrazione Mendalur deve essere diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). L’infusione è solo per uso endovenoso e può essere somministrata sia per via periferica sia centrale. Posologia La dose e la durata della terapia vanno individualizzate a seconda delle condizioni cliniche del paziente e della risposta al farmaco. Il trattamento deve iniziare con un’infusione in bolo di 6-12 mcg/kg somministrati nell’arco di 10 minuti, seguiti da un’infusione continua di 0,1 mcg/kg/min (vedere paragrafo 5.1). L’infusione in bolo più bassa di 6 microgrammi/kg è raccomandata per pazienti che all’inizio dell’infusione sono in concomitante trattamento con vasodilatatori o con inotropi per via endovenosa o con entrambi. Infusioni in bolo più elevate, entro questo range, produrranno una risposta emodinamica maggiore ma possono essere associate con un aumento transitorio dell’incidenza di reazioni avverse. La risposta del paziente va valutata durante l’infusione in bolo o entro 30-60 minuti da un adattamento del dosaggio e in base alla risposta clinica. Se questa risposta appare eccessiva (ipotensione, tachicardia), la velocità di infusione può essere diminuita fino a 0,05 mcg/kg/min. o interrotta (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale viene tollerata e si richiede un aumento dell’effetto emodinamico si può aumentare la velocità di infusione a 0,2 mcg/kg/min. La durata dell’infusione raccomandata nei pazienti con scompenso cardiaco cronico grave in fase di instabilità acuta è di 24 ore. Non sono stati osservati fenomeni di tolleranza o di rimbalzo dopo l’interruzione dell’infusione con levosimendan. Gli effetti emodinamici del farmaco persistono per almeno 24 ore e possono essere notati fino a 9 giorni dopo l’interruzione di un’infusione di 24 ore (vedere paragrafo 4.4). L’esperienza su somministrazioni ripetute di levosimendan è limitata. L’esperienza sull’uso concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Nel progetto REVIVE è stata somministrata un’infusione in bolo minore (6 microgrammi/kg) con una infusione concomitante di base di agenti vasoattivi (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1). Monitoraggio del trattamento Come da corrente pratica medica, durante il trattamento, si devono monitorare l’ECG, la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca e va misurata la produzione di urina. Si raccomanda il monitoraggio di questi parametri per almeno 3 giorni dopo la fine dell’infusione o finché il paziente sia clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda un monitoraggio per almeno 5 giorni in pazienti con compromissione epatica o danno renale da lievi a moderati. Anziani Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani. Compromissione renale Mendalur deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Mendalur non deve essere usato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Mendalur deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata sebbene in questi pazienti non appaia essere necessario alcun aggiustamento posologico. Mendalur non deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Bambini Mendalur non deve essere somministrato in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La tabella seguente fornisce dati dettagliati, relativamente alla velocità di infusione sia per le dosi in bolo che per quelle di mantenimento di una preparazione da 0,05 mg/ml di Mendalur per infusione:

Peso del paziente (kg)	Dose in bolo somministrata per infusione nell’arco di 10 minuti con una velocità d’infusione (ml/h) di seguito riportata		Velocità di infusione continua (ml/h)
	Infusione in bolo 6 microgrammi/ kg	Infusione in bolo 12 microgrammi/ kg	0,05 microgrammi/ kg/minuto	0,1 microgrammi/ kg/minuto	0,2 microgrammi/ kg/minuto
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

La tabella successiva fornisce dati dettagliati, sulla velocità di infusione sia per la dose in bolo che per quella di mantenimento di una preparazione di 0,025 mg/ml di Mendalur per infusione:

Peso del paziente (kg)	Dose in bolo somministrata per infusione nell’arco di 10 minuti con una velocità di infusione (ml/h) di seguito riportata		Velocità di infusione continua (ml/h)
	Infusione in bolo 6 microgrammi/ kg	Infusione in bolo 12 microgrammi/ Kg	0,05 microgrammi/kg/minuto	0,1 microgrammi/kg/minuto	0,2 microgrammi/ kg/minuto
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità al levosimendan o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Grave ipotensione e tachicardia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). • Significative ostruzioni meccaniche ventricolari che alterano il riempimento o l’eiezione o entrambe. • Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min). • Grave compromissione epatica. • Anamnesi di torsione di punta.

Come effetto emodinamico iniziale si può verificare una diminuzione della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica; perciò, levosimendan deve essere usato con cautela in pazienti con valori basali di pressione arteriosa sistolica e diastolica bassi oppure in coloro i quali sono a rischio di episodi ipotensivi. Per questi pazienti sono raccomandati regimi posologici più conservativi. Il medico deve adattare la posologia e la durata della terapia alla condizione e alla risposta del paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1). Prima della somministrazione per infusione di levosimendan deve essere corretta l’ipovolemia grave. Se si riscontrano eccessive variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, occorre diminuire la velocità di infusione o interrompere l’infusione stessa. La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è stata determinata, tuttavia gli effetti emodinamici durano generalmente per 7-10 giorni. Ciò è dovuto in parte alla presenza di metaboliti attivi che raggiungono le loro concentrazioni plasmatiche massime circa 48 ore dopo il termine dell’infusione. Si raccomanda un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo la fine dell’infusione. Si raccomanda di proseguire il monitoraggio fino a quando la riduzione della pressione arteriosa non ha raggiunto il suo massimo e non inizia a salire nuovamente, e tale monitoraggio può durare più di 5 giorni qualora ci sia qualsiasi segno di continua diminuzione di pressione arteriosa, ma può essere più corto di 5 giorni se il paziente è clinicamente stabile. Può essere necessario un periodo di monitoraggio esteso in pazienti con compromissione epatica o danno renale da lievi a moderati. Mendalur deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La compromissione renale può condurre ad un aumento della concentrazione dei metaboliti attivi, che può causare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2). L’infusione di Mendalur può determinare una diminuzione delle concentrazioni sieriche di potassio. Dunque la ipopotassiemia deve essere corretta prima della somministrazione di Mendalur e la potassiemia va monitorata durante la terapia. Come con gli altri farmaci per l’insufficienza cardiaca, le infusioni di Mendalur possono essere associate a diminuzioni dei livelli di emoglobina ed ematocrito e si deve esercitare cautela nei pazienti con ischemia cardiovascolare e anemia concomitante. L’infusione di Mendalur deve essere effettuata con cautela nei pazienti con tachicardia, fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare o con aritmie potenzialmente fatali. L’esperienza sulla somministrazione ripetuta di levosimendan è limitata. L’esperienza sulla somministrazione concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Si deve valutare il beneficio ed il rischio per ogni singolo paziente. Mendalur deve essere somministrato con cautela e sotto stretto monitoraggio elettrocardiografico nei pazienti con ischemia coronarica in corso, o lunghi intervalli QTc indipendentemente dalla causa, e quando somministrato contemporaneamente a farmaci che prolungano l’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.9). Non è stato studiato l’utilizzo di levosimendan nello shock cardiogeno. Non sono disponibili informazioni sull’uso del Mendalur nelle seguenti patologie: cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, grave insufficienza della valvola mitralica, rottura miocardica, tamponamento cardiaco e infarto ventricolare destro. Mendalur non deve essere somministrato ai bambini in quanto l’esperienza dell’uso del Mendalur in bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni è molto limitata (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili esperienze limitate sull’uso del levosimendan in pazienti affetti da insufficienza cardiaca dopo un intervento chirurgico e in caso di grave insufficienza cardiaca in pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Come da corrente pratica medica, levosimendan deve essere usato con cautela quando somministrato con altri medicinali vasoattivi per via endovenosa in quanto aumenta il rischio potenziale di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche in pazienti trattati con un’infusione di digossina e levosimendan. L’infusione di Mendalur può essere effettuata in pazienti sottoposti a trattamento con beta-bloccanti senza che si verifichi una perdita di efficacia. La somministrazione contemporanea di isosorbide mononitrato e levosimendan in volontari sani ha dato luogo a un potenziamento significativo della risposta dell’ipotensione ortostatica.

Durante studi clinici, controllati, versus placebo condotti sull’ADHF (progetto REVIVE), il 53% dei pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, ipotensione e cefalea. Durante uno studio clinico condotto sull’ADHF (SURVIVE), controllato con dobutamina, il 18% dei pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, ipotensione, extrasistole ventricolari, tachicardia e cefalea. La tabella seguente descrive le reazioni avverse osservate nell’1% o più dei pazienti durante gli studi clinici REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 e 3001024. Nel caso in cui, in un singolo studio, un particolare evento si sia verificato con un’incidenza superiore rispetto a quanto osservato attraverso gli altri studi, la tabella riporta l’incidenza più alta. Gli eventi considerati come almeno potenzialmente correlati a levosimendan sono riportati per classe di organi e frequenza, utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Riassunto delle Reazioni avverse Studio clinico SURVIVE, Programma REVIVE e combinazione degli studi clinici LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Sistema corporeo	Frequenza	Termine riportato
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipokalemia
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiri
Patologie cardiache	Molto comune	Tachicardia ventricolare
	Comune	Fibrillazione atriale, Tachicardia, Extrasistolia ventricolare, Insufficienza cardiaca, Ischemia miocardica, Extrasistolia
Patologie vascolari	Molto comune	Ipotensione
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea, Stipsi, Diarrea, Vomito
Esami diagnostici	Comune	Diminuzione dell’emoglobina

Reazioni Avverse post-marketing Durante l’esperienza post-marketing, è stata riportata fibrillazione ventricolare in pazienti in trattamento con levosimendan. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Non esistono studi relativi all’infusione di levosimendan nelle donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno rivelato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, Mendalur va usato in gravidanza solo nel caso in cui i benefici potenziali per la gestante superino i rischi per il feto. Allattamento Non è noto se il levosimendan sia escreto nel latte umano. Studi sui ratti hanno mostrato l’escrezione del levosimendan nel latte materno, perciò le donne a cui è somministrato levosimendan non devono allattare al seno. Fertilità Studi condotti su animali hanno mostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Un flaconcino contiene 12,5 mg di levosimendan. Dopo ricostituzione con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni ml contiene 2,5 mg di levosimendan. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Solfobutiletere β-ciclodestrina Sodio idrossido per l’aggiustamento del pH

Dosi eccessive di Mendalur possono causare ipotensione e tachicardia. In studi clinici con levosimendan, l’ipotensione è stata trattata con successo mediante l’uso di sostanze vasopressorie (per es. dopamina in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o adrenalina in pazienti sottoposti a cardiochirurgia). La diminuzione eccessiva della pressione di riempimento cardiaco può limitare la risposta al Mendalur e può essere trattata con liquidi per via parenterale. Dosi elevate (uguali o superiori a 0,4 mcg/kg/min) e infusioni con una durata superiore alle 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e sono talvolta associate al prolungamento dell’intervallo QTc. In caso di un sovradosaggio di Mendalur, si devono effettuare: un monitoraggio ECG continuo, ripetute determinazioni degli elettroliti sierici e un monitoraggio emodinamico invasivo. Il sovradosaggio di Mendalur induce l’aumento di concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo che può comportare un potenziamento e prolungamento dell’effetto sulla frequenza cardiaca richiedendo una conseguente estensione del periodo di osservazione.