Memantina Doc 10 mg/ml soluzione orale 1 flacone in vetro da 50 ml con erogatore

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. Posologia La terapia deve essere iniziata esclusivamente se la persona che assiste il paziente si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del medicinale al paziente. La diagnosi deve essere effettuata seguendo le attuali linee guida. La tollerabilità e il dosaggio di memantina devono essere regolarmente rivalutati, preferibilmente entro tre mesi dall’inizio del trattamento. Pertanto, il beneficio clinico di memantina e la tollerabilità del trattamento da parte del paziente devono essere regolarmente rivalutati secondo le linee guida cliniche aggiornate. La terapia di mantenimento può essere continuata fino a quando è presente un beneficio terapeutico e il paziente tollera il trattamento con memantina. È opportuno considerare di sospendere il trattamento quando non vi è più evidenza di un effetto terapeutico o se il paziente non tollera il trattamento. Adulti Titolazione della dose La dose massima giornaliera è di 20 mg una volta al giorno. Per ridurre il rischio di effetti indesiderati, la dose di mantenimento si ottiene aumentando di 5 mg per settimana per le prime 3 settimane come segue: (a) Erogatore a pompa da 5 mg a erogazione: Prima settimana (giorno 1–7): Il paziente deve assumere 0,5 ml di soluzione (5 mg) equivalenti ad una pressione della pompa verso il basso al giorno per 7 giorni. Seconda settimana (giorno 8–14): Il paziente deve assumere 1 ml di soluzione al giorno (10 mg) equivalente a due pressioni della pompa verso il basso, al giorno per 7 giorni. Terza settimana (giorno 15–21): Il paziente deve assumere 1,5 ml di soluzione al giorno (15 mg) equivalenti a tre pressioni della pompa verso il basso, al giorno per 7 giorni. Dalla quarta settimana in poi: Il paziente deve assumere 2 ml di soluzione al giorno (20 mg) equivalenti a quattro pressioni della pompa verso il basso, una volta al giorno. (b) Pipetta graduata: Prima settimana (giorno 1–7): Il paziente deve assumere 0,5 ml di soluzione (5 mg) per 7 giorni. Seconda settimana (giorno 8–14): Il paziente deve assumere 1 ml di soluzione (10 mg) per 7 giorni. Terza settimana (giorno 15–21): Il paziente deve assumere 1,5 ml di soluzione (15 mg) per 7 giorni. Dalla quarta settimana in poi: Il paziente deve assumere 2 ml di soluzione (20 mg), una volta al giorno. Dose di mantenimento La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg al giorno. Anziani: Sulla base degli studi clinici, la dose raccomandata per i pazienti oltre i 65 anni di età è di 20 mg al giorno (2 ml di soluzione, equivalenti a quattro pressioni della pompa verso il basso) come descritto sopra. Danno renale: Nei pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg (1 ml di soluzione, equivalente a due pressioni della pompa verso il basso). Se ben tollerata dopo almeno 7 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno, in accordo allo schema di titolazione standard. Nei pazienti con danno renale grave (clereance della creatinina 5 – 29 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg (1 ml di soluzione, equivalente a due pressioni della pompa verso il basso) al giorno. Compromissione epatica: In pazienti con funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (Child–Pugh A e Child–Pugh B), non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’utilizzo di memantina in pazienti con compromissione epatica grave. La somministrazione di questo medicinale non è raccomandata in pazienti con compromissione epatica grave. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Questo medicinale deve essere assunto per via orale ogni giorno, una volta al giorno, alla stessa ora. La soluzione può essere assunta vicino o lontano dai pasti. La soluzione non deve essere versata o erogata o pipettata direttamente in bocca dal flacone, dalla pompa erogatrice o dalla pipetta graduata, ma deve essere trasferita utilizzando la pompa o la pipetta in un cucchiaio o in un bicchiere d’acqua. Per istruzioni dettagliate sulla preparazione e la manipolazione del medicinale vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Si raccomanda cautela in pazienti con epilessia, precedente storia di convulsioni o pazienti con fattori predisponenti per l’epilessia. Evitare l’uso concomitante di altri antagonisti–N–metil–D–aspartato (NMDA) quali amantadina, ketamina, o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale di memantina, quindi le reazioni avverse (principalmente a livello del sistema nervoso centrale–SNC) possono essere più frequenti o più evidenti (vedere anche paragrafo 4.5). Alcuni fattori che possono aumentare il pH delle urine (vedere paragrafo 5.2 "Eliminazione") richiedono un accurato controllo del paziente. Questi fattori includono drastici cambiamenti di alimentazione, ad esempio da una dieta a base di carne ad una vegetariana, o una eccessiva ingestione di soluzioni tampone alcalinizzanti per lo stomaco (antiacidi). Anche il pH delle urine può aumentare a causa di acidosi tubulare renale (RTA) o gravi infezioni del tratto urinario da Proteus. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia non compensata (NYHA III–IV), o ipertensione non controllata. Di conseguenza, è disponibile un numero limitato di dati ed i pazienti con tali condizioni cliniche devono essere tenuti sotto controllo. Eccipienti: La soluzione orale contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

A causa degli effetti farmacologici e del meccanismo di azione di memantina possono verificarsi le seguenti interazioni: • La modalità d’azione suggerisce che gli effetti di L–dopa, agonisti dopaminergici e anticolinergici possono essere aumentati durante il trattamento concomitante con antagonisti– NMDA, come memantina. Gli effetti di barbiturici e neurolettici possono essere ridotti. La somministrazione concomitante di memantina con agenti antispastici, dantrolene o baclofene, può modificare i loro effetti rendendo necessario il cambiamento del dosaggio. • Evitare l’uso concomitante di memantina e amantadina, a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambi i composti sono chimicamente associati a quelli del tipo antagonisti– NMDA. Lo stesso dicasi per ketamina e destrometorfano (vedere paragrafo 4.4). Esiste solamente un caso clinico pubblicato sul possibile rischio derivante dall’associazione tra memantina e fenitoina. • Altri principi attivi come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico dell’amantadina, possono interagire anche con memantina, portando ad un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici. • Vi può essere la possibilità di una riduzione dei livelli sierici di idroclorotiazide (HCT) in caso di somministrazione concomitante di memantina con HCT o con prodotti contenenti associazioni con HCT. • Durante l’esperienza post–marketing sono stati segnalati casi isolati di aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) in pazienti in trattamento concomitante con warfarin. Per quanto non sia stato stabilito un rapporto causale, si consiglia uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina o dell’INR nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali. In studi di farmacocinetica a dose singola (PK), in soggetti giovani sani, non sono state osservate interazioni principio attivo–principio attivo rilevanti tra memantina e gliburide/metformina o donepezil. In uno studio clinico in giovani volontari sani, non si sono osservati effetti rilevanti di memantina sulla farmacocinetica di galantamina. La memantina non ha inibito CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monossigenasi contenente flavina, idrolasi epossidica o sulfatazione in vitro.

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici nella malattia di Alzheimer da lieve a grave, che hanno coinvolto 1.784 pazienti trattati con memantina cloridrato e 1.595 pazienti trattati con placebo, l’incidenza globale di reazioni avverse nei trattati con memantina cloridrato non differiva da quelli trattati con placebo; le reazioni avverse erano generalmente di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse che si sono manifestate con una più elevata incidenza nel gruppo trattato con questo medicinale rispetto a quello trattato con placebo sono state vertigini (6,3% vs 5,6% rispettivamente), cefalea (5,2% vs 3,9%), stipsi (4,6% vs 2,6%) sonnolenza (3,4% vs 2,2%) e ipertensione (4,1% vs 2,8%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nella tabella seguente derivano dagli studi clinici con memantina cloridrato e dalle segnalazioni dopo la sua introduzione in commercio. Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la convenzione sulla frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI	FREQUENZA	REAZIONE AVVERSA
Infezioni ed infestazioni	Non comune	Infezioni fungine
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità al farmaco
Disturbi psichiatrici	Comune	Sonnolenza
	Non comune	Confusione
	Non comune	Allucinazioni¹
	Non nota	Reazioni psicotiche²
Patologie del sistema nervoso	Comune	Vertigini
	Comune	Disturbi dell’equilibrio
	Non comune	Disturbi dell’andatura
	Molto raro	Convulsioni
Patologie cardiache	Non comune	Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione
	Non comune	Trombosi venosa/ tromboembolismo
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea
Patologie gastrointestinali	Comune	Stipsi
	Non comune	Vomito
	Non nota	Pancreatite²
Patologie epatobiliari	Comune	Prova di funzionalità epatica elevata
	Non nota	Epatite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Cefalea
	Non comune	Affaticamento

¹ Le allucinazioni sono state osservate principalmente nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer di grado grave. ² Casi isolati segnalati durante l’esperienza post–marketing. La malattia di Alzheimer è stata associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Durante l’esperienza post–marketing queste reazioni sono state riportate in pazienti trattati con questo medicinale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non ci sono dati clinici disponibili sull’uso di memantina in donne in gravidanza. Studi su animali indicano che esiste una possibile riduzione della crescita intrauterina per livelli di esposizione al farmaco identici o lievemente più alti dei livelli di esposizione umana (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. Non assumere la memantina in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Allattamento Non è noto se memantina sia escreta con il latte materno, ma considerata la lipofilia della sostanza, è probabile che tale passaggio avvenga. Le donne che assumono memantina non devono allattare. Fertilità Non sono state osservate reazioni avverse a memantina sulla fertilità maschile e femminile.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Il flacone con l’erogatore avvitato deve essere conservato e trasportato soltanto in posizione verticale.

Pompa: ogni attivazione dell’erogatore eroga 0,5 ml di soluzione contenenti 5 mg di memantina cloridrato, equivalenti a 4,16 mg di memantina. Pipetta graduata: 0,5 ml di soluzione contengono 5 mg di memantina cloridrato, equivalenti a 4,16 mg di memantina. Ogni ml di soluzione contiene 10 mg di memantina cloridrato. Eccipienti con effetti noti: Ogni ml di soluzione contiene 100 mg di sorbitolo (E420) e 0,5 mg di potassio, vedere paragrafo 4.4. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Potassio sorbato E 202 Sorbitolo E420 Acqua purificata

Solo una limitata esperienza circa il sovradosaggio è disponibile dagli studi clinici e dall’esperienza post–marketing. Sintomi: Sovradosaggi relativamente alti (rispettivamente 200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni) sono stati associati a sintomi di stanchezza, debolezza e/o diarrea o a nessun sintomo. Nei casi di sovradosaggio con dose inferiore a 140 mg o sconosciuta, i pazienti hanno mostrato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione, senso di eccessiva stanchezza, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi dell’andatura) e/o di origine gastrointestinale (vomito e diarrea). Nel caso più estremo di sovradosaggio, il paziente è sopravvissuto all’assunzione orale di un totale di 2000 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, ed in seguito diplopia ed agitazione). Il paziente ha ricevuto un trattamento sintomatico e plasmaferesi. Il paziente è guarito senza riportare postumi permanenti. Anche in un altro caso di elevato sovradosaggio, il paziente è sopravvissuto e si è rimesso. Il paziente ha assunto per via orale 400 mg di memantina. Il paziente ha manifestato sintomi a carico del sistema nervoso centrale quali irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive, proconvulsività, sonnolenza, stupore ed incoscienza. Trattamento: In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico. Non esiste un antidoto specifico per l’intossicazione o il sovradosaggio. Devono essere utilizzate, quando appropriate, le procedure cliniche standard di rimozione del principio attivo, quali, ad esempio, lavanda gastrica, medicinali a base di carbone attivo (interruzione del potenziale ricircolo entero–epatico), acidificazione delle urine, diuresi forzata. In caso di segni e sintomi di sovrastimolazione generale del sistema nervoso centrale (SNC), deve essere preso in considerazione un attento trattamento clinico sintomatico.