Memac 10 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister pvc/pvdc/al

Adulto/anziano Il trattamento viene avviato a 5 mg/die (dosaggio unico giornaliero). Memac compresse deve essere preso per via orale, alla sera, appena prima di andare a dormire. La dose da 5 mg/die deve essere mantenuta per almeno un mese, al fine di consentire la valutazione delle risposte cliniche iniziali al trattamento ed ottenere le concentrazioni allo stato stazionario di donepezil cloridrato. Dopo la valutazione clinica a un mese dal trattamento con 5 mg/die, la dose di Memac compresse può essere aumentata a 10 mg/die (dosaggio unico giornaliero). La dose massima giornaliera raccomandata è di 10 mg. Dosi superiori a 10 mg/die non sono state analizzate durante gli studi clinici. La terapia deve essere avviata e supervisionata da un medico specializzato nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata seguendo le linee guida accettate (ad es. DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil deve essere avviata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l’assunzione del medicinale da parte del paziente. Il trattamento di mantenimento può essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico per il paziente. Pertanto il beneficio clinico di donepezil deve essere rivalutato regolarmente. Nel caso in cui non sia più riscontrabile un effetto terapeutico, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. La risposta individuale al donepezil non è prevedibile. Dopo l’interruzione del trattamento, si osserva un graduale abbattimento degli effetti benefici di Memac. Ridotta funzionalità renale ed epatica Nei pazienti con ridotta funzionalità renale è possibile seguire uno schema posologico simile, dato che la clearance di donepezil cloridrato non è influenzata da questa condizione. Data la possibile maggior esposizione nella funzionalità epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2), l’aumento del dosaggio deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non vi sono dati nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Bambini e adolescenti L’uso di Memac compresse non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni.

Memac è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a donepezil cloridrato, ai derivati della piperidina o ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione.

L’uso di Memac nei pazienti con demenza di Alzheimer grave, altri tipi di demenza o di deficit della memoria (ad es. declino cognitivo correlato all’età) non è stato indagato. Anestesia: è verosimile che donepezil cloridrato, essendo un inibitore della colinesterasi, aumenti il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l’anestesia. Disturbi cardiovascolari: a causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (ad es. bradicardia). La possibilità di questa azione può essere particolarmente importante nei pazienti con "sindrome del nodo del seno" o altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, come ad esempio il blocco seno–atriale o quello atrio–ventricolare. Ci sono state segnalazioni di sincope e crisi convulsive. Dovendo valutare questi pazienti, considerare la possibilità di un blocco cardiaco o di pause sinusali lunghe. Disturbi gastrointestinali: i pazienti a rischio aumentato per lo sviluppo di ulcere, ad es. quelli con anamnesi di malattia ulcerosa o che ricevono allo stesso tempo farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per rilevare eventuali sintomi. Tuttavia, gli studi clinici con Memac non hanno mostrato alcun aumento, rispetto al placebo, nell’incidenza dell’ulcera peptica o del sanguinamento gastrointestinale. Disturbi genitourinari: sebbene l’effetto non sia stato osservato negli studi clinici su Memac, i colinomimetici possono causare ostruzione del deflusso vescicale. Disturbi neurologici: i colinomimetici sono ritenuti capaci di causare convulsioni generalizzate. Tuttavia, l’attività convulsiva può anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer. I colinomimetici possono aggravare o indurre i sintomi extrapiramidali. Sindrome Neurolettica Maligna (SNM): SNM, una malattia potenzialmente mortale, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo, alterato stato di coscienza ed elevati livelli di creatina fosfochinasi sierica, è stata riscontrata molto raramente in associazione con donepezil, particolarmente in pazienti in cura concomitante con antipsicotici. Ulteriori sintomi possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni o sintomi tipici della SNM, o presenta un’inspiegabile febbre alta senza ulteriori manifestazioni cliniche della SNM, il trattamento deve essere interrotto. Disturbi polmonari: date le loro azioni colinomimetiche, gli inibitori della colinesterasi vanno prescritti con cautela nei pazienti con anamnesi di asma o malattia polmonare ostruttiva. Evitare la somministrazione di Memac in concomitanza con altri inibitori della acetilcolinesterasi o agonisti/antagonisti del sistema colinergico. Grave compromissione della funzionalità epatica: non vi sono dati nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, cioè deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono prendere questo medicinale. Mortalità negli studi clinici sulla demenza vascolare Sono stati condotti tre studi clinici della durata di 6 mesi per studiare i soggetti che soddisfacevano i criteri NINDS–AIREN per la demenza vascolare probabile o possibile (VaD). I criteri NINDS–AIREN sono concepiti per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta unicamente a cause vascolari, escludendo i pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio, i tassi di mortalità erano di 2/198 (1,0%) nel gruppo con donepezil cloridrato 5 mg, di 5/206 (2,4%) nel gruppo con donepezil cloridrato10 mg e di 7/199 (3,5%) nel gruppo con placebo. Nel secondo studio, i tassi di mortalità erano di 4/208 (1,9%) nel gruppo con donepezil cloridrato 5 mg, di 3/215 (1,4%) nel gruppo con donepezil cloridrato10 mg e di 1/193 (0,5%) nel gruppo con placebo. Nel terzo studio, i tassi di mortalità erano di 11/648 (1,7%) nel gruppo con donepezil cloridrato 5 mg e di 0/326 (0%) nel gruppo con placebo. Il tasso di mortalità per i tre studi VaD combinati nel gruppo con donepezil cloridrato (1,7%) era numericamente maggiore rispetto al gruppo con placebo (1,1%) e, tuttavia, questa differenza non era statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti che prendevano donepezil cloridrato o il placebo sembrano derivare da varie cause vascolari, un fatto prevedibile in questa popolazione anziana con malattia vascolare preesistente. Un’analisi di tutti gli eventi vascolari fatali e non fatali, non ha mostrato differenze nel tasso di recidiva per il gruppo con donepezil cloridrato rispetto al placebo. Negli studi aggregati sulla malattia di Alzheimer (n=4146) e quando gli studi sulla malattia di Alzheimer venivano aggregati con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (totale n=6888), il tasso di mortalità nei gruppi con placebo ha superato numericamente quello dei gruppi con donepezil cloridrato.

Memac e/o uno qualsiasi dei suoi metaboliti, non inibisce il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina nell’uomo. Il metabolismo di donepezil cloridrato non è influenzato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina. Gli studi in vitro hanno mostrato che nel metabolismo di donepezil sono coinvolti gli isoenzimi del citocromo P450 3A4 e, in misura minore 2D6. Gli studi di interazione con altri medicinali condotti in vitro mostrano che ketoconazolo e chinidina, inibitori rispettivamente di CYP–3A4 e CYP–2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil. Per questo motivo, questi e altri inibitori di CYP–3A4, come ad esempio itraconazolo ed eritromicina, nonché gli inibitori di CYP–2D6 come la fluoxetina, potrebbero inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici, come ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina e alcol possono ridurre i livelli di donepezil. Dato che l’entità dell’effetto inibente o inducente è sconosciuta, queste combinazioni farmacologiche vanno usate con cautela. donepezil cloridrato può interferire con i medicinali dotati di attività anticolinergica. Esiste anche una possibile attività sinergica nel caso di un trattamento concomitante che coinvolga medicinali quali la succinilcolina, altri agenti di blocco neuromuscolare, agonisti colinergici o agenti betabloccanti che hanno effetti sulla conduzione cardiaca.

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia. Le reazioni avverse riportate come più di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. In termini di frequenza gli effetti sono definiti come: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10 000), non noti (non definibili sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Molto comuni	Comuni	Non comuni	Rari	Molto rari
Infezioni e infestazioni		Raffreddore comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Disturbi psichiatrici		Allucinazioni **, agitazione**, comportamento aggressivo **, Sogni anomali e incubi **
Patologie del sistema nervoso		Sincope *, Capogiri, insonnia	Crisi convulsive *	Sintomi extrapiramidali	Sindrome neurolettica maligna
Patologie cardiache			Bradicardia	Blocco seno–atriale, Blocco atrio–ventricolare
Patologie gastrointestinali	Diarrea nausea	Vomito, Disagio addominale	Emorragia gastrointestinale, Ulcere gastriche e duodenali
Patologie epatobiliari				Disfunzione epatica, inclusa epatite ***
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Crampi muscolari			Rabdomiolisi****
Patologie renali e urinarie		Incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Cefalea	Affaticamento Dolore
Esami diagnostici			Aumento minore nella concentrazione della creatinchinasi muscolare
Traumatismo, avvelenamento e complicanze procedura		Incidente

* Dovendo valutare pazienti con sincope o crisi convulsive, considerare la possibilità di un blocco cardiaco o di pause sinusali lunghe (vedere paragrafo 4.4) ** Segnalazioni di allucinazioni, sogni anomali, incubi, agitazione e comportamento aggressivo hanno visto la risoluzione del problema con la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. *** Nei casi di disfunzione epatica inspiegabile, considerare la sospensione di Memac. **** E’ stata riscontrata rabdomiolisi indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e in stretta associazione temporale con l’inizio del trattamento con donepezil o in seguito ad aumento della dose.

Fertilità Negli studi non clinici, donepezil non ha avuto effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se donepezil abbia effetto sulla fertilità negli esseri umani. Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di donepezil nelle donne in gravidanza. Gli studi negli animali non hanno mostrato effetti teratogeni, bensì tossicità peri– e post–natale (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Memac compresse non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Donepezil viene escreto nel latte materno nei ratti. Non è noto se donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno umano e non esistono studi sulle donne in allattamento. Quindi, le donne trattate con donepezil non devono allattare.

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di donepezil cloridrato, equivalenti a 9,12 mg di donepezil come base libera, e 175,8 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: biossido di silicio colloidale, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato. Film di rivestimento: biossido di titanio (E171), ipromellosa 5cP (E464), talco (E553b), glicole propilenico (E1520), ossido di ferro giallo (E172).

La dose letale mediana stimata di donepezil cloridrato dopo la somministrazione di una singola dose orale nei topi e nei ratti è di 45 e 32 mg/kg, rispettivamente, cioè circa 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg/die. Negli animali sono stati osservati segni di stimolazione colinergica correlati alla dose, tra cui movimento spontaneo ridotto, posizione prona, andatura barcollante, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione e abbassamento della temperatura corporea. Il sovradosaggio con inibitori della colinesterasi può causare una crisi colinergica caratterizzata da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. L’aumento della debolezza muscolare è una possibile evenienza che può causare il decesso se coinvolge i muscoli respiratori. Come in tutti i casi di sovradosaggio, si utilizzano misure di supporto generali. Nel sovradosaggio da donepezil cloridrato si possono utilizzare come antidoto anticolinergici terziari come l’atropina. Si raccomanda l’uso di atropina solfato endovenosa alla dose necessaria per ottenere l’effetto desiderato: una dose iniziale di 1,0–2,0 mg EV, con un aggiustamento delle dosi successive in base alla risposta clinica. Sono state segnalate risposte atipiche in termini di pressione arteriosa e frequenza cardiaca con altri colinomimetici, quando somministrati contemporaneamente ad anticolinergici quaternari come ad esempio il glicopirrolato. Non è noto se donepezil cloridrato e/o i relativi metaboliti possano essere rimossi mediante dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).