Lyxumia 10 microgrammi-soluzione iniettabile-uso sottocutaneo-cartuccia in penna preriempita-3 ml- 1 penna preriempita

Posologia Dose iniziale: 10 mcg di Lyxumia una volta al giorno per 14 giorni. Dose di mantenimento 20 mcg di Lyxumia una volta al giorno a partire dal Giorno 15. Per la dose di mantenimento è disponibile Lyxumia 20 mcg soluzione iniettabile. Lyxumia va somministrato una volta al giorno, entro un’ora prima di un pasto qualsiasi della giornata. E’ preferibile che l’iniezione prandiale di Lyxumia venga effettuata ogni giorno prima dello stesso pasto, una volta che è stato scelto il pasto più comodo per effettuare l’iniezione. Se si salta una dose di Lyxumia, questo deve essere iniettato nell’ora che precede il pasto successivo. Se Lyxumia è aggiunto alla terapia pre–esistente con metformina, è possibile continuare il trattamento con la dose corrente di metformina senza variazioni. Se Lyxumia è aggiunto a una terapia pre–esistente con una sulfanilurea o con un’insulina basale, può essere presa in considerazione la riduzione della dose della sulfanilurea o dell’insulina basale per ridurre il rischio di ipoglicemia. Lyxumia non deve essere somministrato in associazione con un’insulina basale associata ad una sulfanilurea a causa dell’aumento del rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). L’uso di Lyxumia non richiede un monitoraggio specifico della glicemia. Tuttavia, se usato in associazione con una sulfanilurea o con un’insulina basale, possono rendersi necessari il monitoraggio del glucosio ematico o l’auto–monitoraggio glicemico per correggere le dosi della sulfanilurea o dell’insulina basale. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesta alcuna modifica della dose in base all’età. Pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è richiesta alcuna modifica della dose. Non esiste esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) o malattia renale terminale, per cui l’uso di Lyxumia in queste popolazioni non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di lixisenatide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione Lyxumia deve essere iniettato sottocute nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio. Lyxumia non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Non esiste esperienza terapeutica con lixisenatide in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e il farmaco non deve essere usato in questi pazienti. Lixisenatide non deve essere usato nel trattamento della chetoacidosi diabetica. Pancreatite acuta L’uso di agonisti del recettore del peptide glucagone–simile 1 (GLP–1) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati riportati pochi casi di pancreatite acuta in pazienti trattati con lixisenatide sebbene una relazione causa–effetto non sia stata stabilita. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta: dolore addominale grave e persistente. Se si sospetta pancreatite, l’uso di lixisenatide deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, non riprendere la terapia con lixisenatide. Usare cautela nei pazienti con pancreatite pregressa. Gravi patologie gastrointestinali L’uso di agonisti del recettore del GLP–1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali. Lixisenatide non è stato studiato in pazienti con malattia gastrointestinale grave, compresa la gastroparesi grave, per cui l’uso di lixisenatide non è raccomandato in questi pazienti. Insufficienza renale Non vi è esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) o con malattia renale terminale. L’uso in pazienti con insufficienza renale grave o malattia renale terminale non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Ipoglicemia I pazienti trattati con Lyxumia associato ad una sulfanilurea o ad un’insulina basale possono avere un aumento del rischio di ipoglicemia. Per ridurre il rischio di ipoglicemia si può prendere in considerazione la riduzione della dose della sulfanilurea o dell’insulina basale (vedere paragrafo 4.2). Lyxumia non deve essere somministrato in combinazione con un’insulina basale e una sulfanilurea a causa dell’aumento del rischio di ipoglicemia. Medicinali concomitanti Il rallentamento dello svuotamento gastrico con lixisenatide può influenzare l’assorbimento di medicinali somministrati per via orale. Lyxumia deve essere usato con cautela in pazienti che assumono medicinali che richiedono un rapido assorbimento gastrointestinale, un attento monitoraggio clinico o che hanno uno stretto indice terapeutico. Raccomandazioni specifiche sull’assunzione di tali medicinali sono riportate nel paragrafo 4.5. Popolazioni non studiate Lixisenatide non è stato studiato in associazione con gli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP–4). Disidratazione I pazienti trattati con Lyxumia devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in relazione alle reazioni indesiderate gastrointestinali, cosicché possano prendere precauzioni per evitare la perdita di liquidi. Eccipienti Questo medicinale contiene metacresolo, che può causare reazioni allergiche.

Lixisenatide è un peptide e non è metabolizzato dal citocromo P450. Negli studi in vitro, lixisenatide non ha influenzato l’attività degli isoenzimi del citocromo P450 o dei trasportatori esaminati nell’uomo. Il rallentamento dello svuotamento gastrico dovuto a lixisenatide può ridurre la percentuale di assorbimento di medicinali somministrati oralmente. I pazienti che assumono medicinali con uno stretto indice terapeutico o medicinali che richiedono un attento monitoraggio clinico devono essere attentamente seguiti, soprattutto all’inizio della terapia con lixisenatide. Questi medicinali devono essere assunti in maniera controllata in rapporto a lixisenatide. Se tali medicinali devono essere assunti con cibo, i pazienti devono essere istruiti ad assumerli, se possibile, ad un pasto in cui non viene somministrato lixisenatide. Nel caso di medicinali orali particolarmente dipendenti da concentrazioni soglia per l’efficacia, come gli antibiotici, i pazienti devono essere istruiti ad assumere tali prodotti almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide. Formulazioni gastroresistenti contenenti sostanze sensibili alla degradazione gastrica devono essere somministrate 1 ora prima o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide. Paracetamolo Il paracetamolo è stato usato come medicinale standard per valutare gli effetti di lixisenatide sullo svuotamento gastrico. In seguito alla somministrazione di una singola dose di paracetamolo 1000 mg, AUC e t_1/2 di paracetamolo sono risultati invariati a prescindere dal momento della somministrazione (prima o dopo l’iniezione di lixisenatide). Se somministrato 1 o 4 ore dopo lixisenatide 10 mcg, la C_max di paracetamolo si era ridotta del 29% e del 31%, rispettivamente e il t_max mediano era ritardato di 2,0 e 1,75 ore, rispettivamente. Con la dose di mantenimento di 20 mcg sono stati previsti un ulteriore ritardo nella t_max e una riduzione della C_max di paracetamolo. Quando paracetamolo è stato somministrato 1 ora prima di lixisenatide non sono stati osservati effetti su C_max e t_max di paracetamolo. In base a questi risultati, non è indicata alcuna modifica della dose di paracetamolo ma, quando si richiede un rapido inizio d’azione per l’efficacia, va tenuto in considerazione il ritardo osservato nel t_max quando paracetamolo è somministrato 1–4 ore dopo lixisenatide. Contraccettivi orali In seguito alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale (etinilestradiolo 0,03 mg / levonorgestrel 0,15 mg) 1 ora prima o 11 ore dopo 10 mcg di lixisenatide, C_max, AUC, t_1/2 e t_max di etinilestradiolo e levonorgestrel sono risultati invariati. La somministrazione di un contraccettivo orale 1 ora o 4 ore dopo lixisenatide non ha influito su AUC e t_½ di etinilestradiolo e levonorgestrel, mentre la C_max di etinilestradiolo si era ridotta del 52% e del 39%, rispettivamente, la C_max di levonorgestrel si era ridotta del 46% e del 20%, rispettivamente, e il t_max mediano era ritardato di 1–3 ore. La riduzione della C_max è di rilevanza clinica limitata e non sono richieste modifiche della dose dei contraccettivi orali. Atorvastatina Quando lixisenatide 20 mcg è stato co–somministrato con atorvastatina 40 mg, al mattino per 6 giorni, l’esposizione a atorvastatina è rimasta invariata, mentre la C_max si era ridotta del 31% e il t_max era ritardato di 3,25 ore. Con la somministrazione di atorvastatina la sera e di lixisenatide al mattino, non è stato osservato tale incremento del t_max, ma AUC e C_max di atorvastatina sono aumentate del 27% e del 66%, rispettivamente. Queste variazioni non sono clinicamente rilevanti, per cui non è indicata alcuna modifica della dose di atorvastatina quando è co–somministrata con lixisenatide. Warfarin e altri derivati cumarinici Dopo somministrazione concomitante di warfarin 25 mg con dosi ripetute di lixisenatide 20 mcg, non ci sono stati effetti su AUC o INR (International Normalised Ratio: Rapporto Internazionale Normalizzato), mentre la C_max si era ridotta del 19% e il t_max era ritardato di 7 ore. In base a questi risultati, non è indicata alcuna modifica della dose di warfarin quando è co–somministrato con lixisenatide; si raccomanda tuttavia il monitoraggio frequente dell’INR nei pazienti che assumono warfarin e/o derivati della cumarina all’inizio o alla fine del trattamento con lixisenatide. Digossina Dopo somministrazione concomitante di lixisenatide 20 mcg e digossina 0,25 mg allo stato stazionario, l’AUC di digossina non è stata influenzata. Il t_max di digossina era ritardato di 1,5 ore e la C_max si era ridotta del 26%. In base a questi risultati, non è indicata alcuna modifica della dose di digossina quando è co–somministrata con lixisenatide. Ramipril Dopo somministrazione concomitante di lixisenatide 20 mcg e ramipril 5 mg nel corso di 6 giorni, l’AUC di ramipril era aumentata del 21% mentre la C_max si era ridotta del 63%. AUC e C_max del metabolita attivo (ramiprilato) non sono state influenzate. Il t_max di ramipril e ramiprilato era ritardato di circa 2,5 ore. In base a questi risultati, non è indicata alcuna modifica della dose di ramipril quando è co–somministrato con lixisenatide.

Sintesi del profilo di sicurezza Oltre 2.600 pazienti sono stati trattati con Lyxumia da solo o in associazione con metformina, una sulfanilurea (con o senza metformina) o un’insulina basale (con o senza metformina o con o senza una sulfanilurea) in 8 ampi studi di fase III controllati con placebo o farmaco attivo. Le reazioni avverse riferite più frequentemente durante gli studi clinici sono state nausea, vomito e diarrea. Queste reazioni sono state prevalentemente lievi e transitorie. Inoltre, si sono verificate ipoglicemia (quando Lyxumia è stato usato in associazione con una sulfanilurea e/o un’insulina basale) e cefalea. Sono state riferite reazioni allergiche nello 0,4% dei pazienti trattati con Lyxumia. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate negli studi di fase III controllati con placebo o controllo attivo nell’intero periodo di trattamento sono presentati nella Tabella 1. La tabella riporta le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza > 5% se la frequenza è risultata più elevata nei pazienti trattati con Lyxumia rispetto ai pazienti trattati con tutti i farmaci di confronto. La tabella comprende anche reazioni avverse con una frequenza ≥ 1% nel gruppo trattato con Lyxumia se la frequenza era più di 2 volte superiore rispetto a quella di tutti i gruppi di confronto. La frequenza delle reazioni avverse è definita: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000). Le reazioni avverse sono presentate in ordine di frequenza decrescente all’interno di ciascuna classe di sistemi e organi.Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi di fase III controllati con placebo o controllo attivo, nell’intero periodo di trattamento (incluso il periodo successivo al periodo di principale trattamento di 24 settimane negli studi con ≥ 76 settimane di trattamento totali).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni		Influenza
		Infezione delle vie respiratorie superiori
		Cistite
		Infezione virale
Disturbi del sistema immunitario			Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia (in associazione con una sulfanilurea e/o un’insulina basale)	Ipoglicemia (in associazione con metformina da sola)
Patologie del sistema nervoso	Cefalea
		Capogiro
		Sonnolenza
Patologie gastrointestinali	Nausea
	Vomito
	Diarrea
		Dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore alla schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Prurito in sede d’iniezione

Descrizione di alcune reazioni avverse Ipoglicemia Nei pazienti che hanno assunto Lyxumia in monoterapia, si è verificata ipoglicemia sintomatica nell’1,7% dei pazienti trattati con lixisenatide e nell’1,6% dei pazienti trattati con placebo. Quando Lyxumia è usato in associazione con metformina da sola, l’ipoglicemia sintomatica si è verificata nel 7,0% dei pazienti trattati con lixisenatide e nel 4,8% dei pazienti trattati con placebo durante l’intero periodo di trattamento. Nei pazienti che assumevano Lyxumia in associazione con una sulfanilurea e metformina, si è verificata ipoglicemia nel 22% dei pazienti trattati con lixisenatide e nel 18,4% dei pazienti trattati con placebo durante l’intero periodo di trattamento (differenza assoluta 3,6%). Se Lyxumia è somministrato in associazione con un’insulina basale, con o senza metformina, si è verificata ipoglicemia sintomatica nel 42,1% dei pazienti trattati con lixisenatide e nel 38,9% dei pazienti trattati con placebo durante l’intero periodo di trattamento (differenza assoluta 3,2%). Quando Lyxumia è stato somministrato con una sulfanilurea da sola, si è verificata ipoglicemia sintomatica nel 22,7% dei pazienti trattati con lixisenatide rispetto al 15,2% dei pazienti trattati con placebo (differenza assoluta 7,5%) durante l’intero periodo di trattamento. Quando Lyxumia è stato somministrato con una sulfanilurea e un’insulina basale, si è verificata ipoglicemia sintomatica nel 47,2% dei pazienti trattati con lixisenatide rispetto al 21,6% dei pazienti trattati con placebo (differenza assoluta 25,6%). Complessivamente, l’incidenza di ipoglicemia sintomatica grave è stata non comune (0,4 % nei pazienti trattati con lixisenatide e 0,2 % nei pazienti trattati con placebo) durante l’intero periodo di trattamento degli studi di Fase III controllati con placebo. Patologie gastrointestinali Nausea e vomito sono state le reazioni avverse segnalate più frequentemente durante il periodo di trattamento principale di 24 settimane. L’incidenza di nausea è stata più elevata nel gruppo trattato con lixisenatide (26,1%) rispetto al gruppo placebo (6,2%) e l’incidenza di vomito è stata più elevata nel gruppo trattato con lixisenatide (10,5%) rispetto al gruppo placebo (1,8%). Questi sintomi sono stati prevalentemente lievi e transitori e si sono verificati nelle prime 3 settimane dall’inizio del trattamento. In seguito si sono ridotti gradualmente nel corso delle settimane successive. Reazioni in sede d’iniezione Reazioni in sede d’iniezione sono state segnalate nel 3,9% dei pazienti trattati con Lyxumia, mentre sono state segnalate nell’1,4% dei pazienti che ricevevano placebo durante il periodo di trattamento principale di 24 settimane. La maggior parte delle reazioni sono state di intensità lieve e generalmente non hanno portato all’interruzione del trattamento. Immunogenicità Coerentemente con le proprietà potenzialmente immunogene di medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti–lixisenatide in seguito al trattamento con Lyxumia e, al termine del periodo di trattamento principale di 24 settimane degli studi controllati con placebo, il 69,8% dei pazienti trattati con lixisenatide risultava positivo agli anticorpi. Al termine dell’intero periodo di trattamento di 76 settimane la percentuale di pazienti che erano positivi agli anticorpi era simile. Al termine del periodo di trattamento principale di 24 settimane, il 32,2% dei pazienti positivi agli anticorpi presentava una concentrazione di anticorpi al di sopra del limite inferiore di quantificazione, e al termine del periodo di trattamento di 76 settimane, il 44,7% dei pazienti presentava una concentrazione di anticorpi al di sopra del limite inferiore di quantificazione. Dopo l’interruzione del trattamento, pochi pazienti positivi agli anticorpi sono stati seguiti per il profilo anticorpale; la percentuale è diminuita a circa il 90% entro 3 mesi e al 30% a 6 mesi e oltre. La variazione di HbA_1c dal valore basale è stata simile a prescindere dal profilo anticorpale (positivo o negativo). Dei pazienti trattati con lixisenatide con una valutazione di HbA_1c, il 79,3% presentava un profilo anticorpale negativo o una concentrazione di anticorpi al di sotto del limite inferiore di quantificazione, mentre il restante 20,7% dei pazienti presentava una concentrazione anticorpale quantificabile. Nel sottogruppo di pazienti con le concentrazioni anticorpali più elevate (5,2%), il miglioramento medio di HbA_1c alla settimana 24 e alla settimana 76 rientrava nell’intervallo clinicamente rilevante, ma è stata riscontrata variabilità nella risposta glicemica e l’1,9% non ha mostrato diminuzione di HbA_1c. Il profilo anticorpale (positivo o negativo) non è predittivo della riduzione di HbA_1c nel singolo paziente. Non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza globale dei pazienti a prescindere dal profilo anticorpale, a eccezione di un aumento dell’incidenza di reazioni in sede d’iniezione (4,7% nei pazienti positivi agli anticorpi rispetto al 2,5% nei pazienti negativi agli anticorpi durante l’intero periodo di trattamento). La maggior parte delle reazioni in sede d’iniezione sono state lievi, a prescindere dal profilo anticorpale. Non c’è stata reattività crociata rispetto a glucagone nativo o GLP–1 endogeno. Reazioni allergiche Le reazioni allergiche potenzialmente associate a lixisenatide (come reazione anafilattica, angioedema e orticaria) sono state segnalate nello 0,4% dei pazienti trattati con lixisenatide mentre reazioni allergiche potenzialmente associate si sono verificate in meno dello 0,1% dei pazienti trattati con placebo durante il periodo di trattamento principale di 24 settimane. Reazioni anafilattiche sono state riportate nello 0,2% dei pazienti trattati con lixisenatide rispetto a nessuna reazione nel gruppo trattato con placebo. La maggior parte delle reazioni allergiche riportate erano di grado lieve. Durante gli studi clinici con lixisenatide è stato riportato un caso di reazione anafilattoide. Frequenza cardiaca In uno studio in volontari sani, è stato osservato un aumento transitorio della frequenza cardiaca dopo somministrazione di lixisenatide 20 mcg. In pazienti trattati con lixisenatide, rispetto ai pazienti trattati con placebo, sono state riportate aritmie cardiache, in particolare tachicardia, (0,8% vs 0,1%) e palpitazioni (1,5% vs 0,8%). Sospensione del trattamento L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7,4% per Lyxumia rispetto al 3,2% del gruppo placebo durante il periodo di trattamento principale di 24 settimane. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento nel gruppo lixisenatide sono state nausea (3,1%) e vomito (1,2%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.farmaco.gov.it/it/responsabili.

Donne potenzialmente fertili Lyxumia non è raccomandato in donne potenzialmente fertili che non usano metodi contraccettivi. Gravidanza Non vi sono dati sufficienti relativi all’uso di Lyxumia in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo è ancora sconosciuto. Lyxumia non deve essere usato durante la gravidanza. In alternativa si raccomanda l’uso di insulina. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con Lyxumia deve essere interrotto. Allattamento Non è noto se Lyxumia sia escreto nel latte umano. Lyxumia non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare lontano dal comparto congelatore. Dopo il primo utilizzo Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non congelare. Non conservare con l’ago inserito. Tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce.

Ciascuna dose (0,2 ml) contiene 10 mcg (mcg) di lixisenatide (50 mcg per ml). Eccipienti con effetti noti: ciascuna dose contiene 540 mcg di metacresolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Glicerolo 85 % Sodio acetato triidrato Metionina Metacresolo Acido cloridrico (per la correzione del pH) Soluzione di sodio idrossido (per la correzione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Nel corso degli studi clinici, sono state somministrate dosi fino a 30 mcg di lixisenatide due volte al giorno in uno studio di 13 settimane in pazienti con diabete di tipo 2. E’ stato osservato un aumento dell’incidenza di patologie gastrointestinali. In caso di sovradosaggio, un appropriato trattamento di supporto deve essere assicurato a seconda dei segni e sintomi clinici del paziente e la dose di lixisenatide deve essere ridotta a quella prescritta.