Luxturna 5 x 10 alla dodicesima genomi vettoriali/ml concentrato e solvente per soluzione iniettabile uso sottoretinico - concentrato: flaconcino di polimero di olefina ciclica (coc) solvente: flaconcino di polimero di olefina ciclica (coc) concentrato 0,5 ml solvente 1,7 ml 1 flaconcino di concentrato + 2 flaconcini di solvente

Il trattamento deve essere iniziato e somministrato da un chirurgo della retina esperto in chirurgia maculare. Posologia I pazienti riceveranno una singola dose di 1,5 x 10¹¹ vg di voretigene neparvovec in ciascun occhio. Ogni dose verrà somministrata nello spazio sottoretinico in un volume totale di 0,3 mL. La procedura di somministrazione individuale in ciascun occhio viene eseguita in giorni separati entro un intervallo ravvicinato, ma a non meno di 6 giorni di distanza. Regime di immunomodulazione Prima dell'inizio del regime di immunomodulazione e prima della somministrazione di Luxturna, il paziente deve essere controllato rispetto alla presenza dei sintomi di infezioni attive di qualsiasi natura e, in tal caso, l'inizio del trattamento deve essere posticipato a dopo la guarigione del paziente. A partire da 3 giorni precedenti la somministrazione di Luxturna nel primo occhio, si raccomanda di iniziare un regime di immunomodulazione seguendo il programma riportato di seguito (Tabella 1). L'inizio del regime di immunomodulazione per il secondo occhio deve seguire lo stesso programma e subentrare al completamento del regime di immunomodulazione per il primo occhio. Tabella 1 Regime di immunomodulazione pre- e post-operatorio per ciascun occhio

Pre-operatorio	3 giorni prima della somministrazione di Luxturna	Prednisone (o equivalente) 1 mg/kg/die (massimo 40 mg/die)
Post-operatorio	4 giorni (incluso il giorno della somministrazione)	Prednisone (o equivalente) 1 mg/kg/die (massimo 40 mg/die)
	Seguito da 5 giorni	Prednisone (o equivalente) 0,5 mg/kg/die (massimo 20 mg/die)
	Seguito da 5 giorni di una dose a giorni alterni	Prednisone (o equivalente) 0,5 mg/kg a giorni alterni (massimo 20 mg/die)

Popolazioni speciali Anziani La sicurezza e l’efficacia di voretigene neparvovec nei pazienti di età ≥65 anni non sono state stabilite. Tuttavia, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Compromissione epatica e renale La sicurezza e l’efficacia di voretigene neparvovec nei pazienti con compromissione epatica o renale non sono state stabilite. Non è necessario un aggiustamento della dose in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di voretigene neparvovec nei bambini fino a 4 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici. Modo di somministrazione Uso sottoretinico. Luxturna è una soluzione concentrata sterile per l'iniezione sottoretinica che richiede scongelamento e diluizione prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). Questo medicinale non deve essere somministrato tramite iniezione intravitreale. Luxturna è un flaconcino monouso per una singola somministrazione in un solo occhio. Il prodotto viene somministrato tramite iniezione sottoretinica dopo vitrectomia in ciascun occhio. Non deve essere somministrato nelle immediate vicinanze della fovea per mantenere l'integrità foveale (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di voretigene neparvovec deve essere eseguita in sala operatoria in condizioni asettiche controllate. Prima della procedura deve essere somministrata al paziente una anestesia adeguata. La pupilla dell’occhio da iniettare deve essere dilatata e un microbicida ad ampio spettro deve essere somministrato per via topica prima dell’intervento secondo la normale pratica medica. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene organismi geneticamente modificati. Durante la preparazione o la somministrazione di voretigene neparvovec devono essere indossati dispositivi di protezione individuale (inclusi camice da laboratorio, occhiali di sicurezza e guanti) (vedere paragrafo 6.6). Per le istruzioni relative alla preparazione, all'esposizione accidentale e all'eliminazione di Luxturna, vedere paragrafo 6.6. Somministrazione Per somministrare voretigene neparvovec ai pazienti seguire i passaggi sottostanti: • Dopo diluizione Luxturna deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione. Se si osservano particolato, torbidità, o scolorimento, il medicinale non deve essere usato. • Collegare la siringa contenente il prodotto diluito al tubo e alla microcannula. Il prodotto viene lentamente iniettato attraverso il tubo e la microcannula per eliminare eventuali bolle d’aria nel sistema. • Il volume di prodotto disponibile per l’iniezione è confermato nella siringa, allineando l’estremità dello stantuffo con la linea che segna 0,3 mL. • Dopo il completamento della vitrectomia, Luxturna viene somministrato mediante iniezione sottoretinica utilizzando una cannula per iniezione sottoretinica introdotta tramite pars plana (Figura 1A). • Sotto visualizzazione diretta, la punta della cannula per iniezione sottoretinica viene posta a contatto con la superficie retinica. Il sito di iniezione raccomandato deve trovarsi lungo l’arcata vascolare superiore, ad almeno 2 mm di distanza dal centro della fovea (Figura 1B). Una piccola quantità di prodotto viene iniettata lentamente fino alla iniziale osservazione di una vescichetta sottoretinica, quindi il volume rimanente viene iniettato lentamente per un totale di 0,3 mL. • Al termine dell’iniezione, la cannula per iniezione sottoretinica viene rimossa dall’occhio. • Dopo l’iniezione, il prodotto inutilizzato deve essere eliminato. La siringa di back-up non può essere conservata. Fare riferimento alle linee guida locali di biosicurezza applicabili per lo smaltimento del prodotto. • Viene effettuato uno scambio fluido-aria, evitando accuratamente il drenaggio di liquidi vicino alla retinotomia effettuata per l’iniezione sottoretinica. • Nel periodo post-operatorio, vieneassunto immediatamente un posizionamento supino della testa che, in seguito alla dimissione, deve essere mantenuto dal paziente per 24 ore.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione oculare o perioculare. Infiammazione intraoculare attiva.

Per la preparazione e la somministrazione di Luxturna devono sempre essere utilizzate tecniche asettiche appropriate. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con la procedura di somministrazione: • Infiammazione oculare (inclusa endoftalmite), lacerazione retinica e distacco retinico. I pazienti devono essere istruiti in modo tale da riportare senza ritardi ogni sintomo indicativo di endoftalmite o distacco retinico e devono essere gestiti in modo appropriato. • Disturbo retinico (assottigliamento della fovea, perdita della funzionalità foveale), forame maculare, maculopatia (membrana epiretinica, pucker maculare), e disturbo dell’occhio (deiscenza della fovea). • Aumento della pressione intraoculare. La pressione intraoculare deve essere monitorata prima e dopo la somministrazione del medicinale e gestita in modo appropriato. I pazienti devono essere informati della necessità di evitare viaggi aerei o altri viaggi ad altitudini elevate finché la bolla d'aria formatasi a seguito della somministrazione di Luxturna non sia completamente scomparsa dall'occhio. Può essere necessario un periodo di tempo fino a una settimana o più dopo l’iniezione prima che la bolla d'aria scompaia; questo deve essere verificato tramite esame oftalmico. Un rapido aumento di altitudine in presenza della bolla d'aria può causare un aumento della pressione oculare e la perdita irreversibile della vista. Disturbi visivi transitori, come visione offuscata e fotofobia, possono verificarsi durante le settimane successive al trattamento. I pazienti devono essere informati della necessità di contattare il proprio medico se i disturbi visivi persistono. I pazienti devono evitare di nuotare a causa di un aumentato rischio di infezione negli occhi. I pazienti devono evitare attività fisica intensa a causa di un aumentato rischio di lesioni agli occhi. I pazienti possono riprendere il nuoto e un'attività intensa, dopo un minimo da una o due settimane, su consiglio del proprio medico. Disseminazione Si può verificare una disseminazione del vettore, transitoria e di basso livello, nelle lacrime del paziente (vedere paragrafo 5.2). I pazienti e le persone che li seguono devono essere informati della necessità di trattare il materiale di scarto generato da medicazioni, lacrime e secrezioni nasali in modo appropriato, e ciò può includere lo stoccaggio del materiale di scarto in sacchetti sigillati prima dello smaltimento. Queste precauzioni devono essere seguite per 14 giorni dopo la somministrazione di voretigene neparvovec. Si raccomanda che i pazienti e le persone che li seguono indossino guanti per i cambi di medicazione e lo smaltimento dei rifiuti, soprattutto in presenza di gravidanza, allattamento e immunodeficienza. I pazienti trattati con Luxturna non devono donare sangue, organi, tessuti, e cellule per il trapianto. Immunogenicità Per ridurre il potenziale di immunogenicità i pazienti devono ricevere corticosteroidi sistemici prima e dopo l’iniezione sottoretinica di voretigene neparvovec in ciascun occhio (vedere paragrafo 4.2). I corticosteroidi possono ridurre la potenziale risposta immunitaria sia al capside del vettore (vettore virale adeno-associato di sierotipo 2 [AAV2]) che al prodotto transgenico (proteina di 65 kDa dell'epitelio pigmentato retinico [RPE65]). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Non sono note interazioni clinicamente significative. Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Riassunto del profilo di sicurezza Vi sono state tre reazioni avverse non gravi di depositi retinici in tre dei 41 (7%) soggetti, considerate correlate a voretigene neparvovec. Tutti e tre questi eventi erano associati alla comparsa transitoria di precipitati sottoretinici asintomatici al di sotto del sito di iniezione retinico, 1-6 giorni dopo l'iniezione e risolti senza sequele. Gravi reazioni avverse correlate alla procedura di somministrazione sono state riportate in tre soggetti durante il programma clinico. Uno dei 41 (2%) soggetti ha riportato un evento grave di aumento della pressione intraoculare (secondario alla somministrazione dello steroide-depo) che è stato associato al trattamento dell’endoftalmite correlata alla procedura di somministrazione e risultato in atrofia ottica e uno dei 41 (2%) soggetti ha riportato un grave evento di disturbo retinico (perdita della funzionalità foveale) valutato come correlato alla procedura di somministrazione. Uno dei 41 (2%) soggetti ha riportato un grave evento di distacco retinico che è stato valutato come correlato alla procedura di somministrazione. Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥5%) correlate alla procedura di somministrazione sono state iperemia congiuntivale, cataratta, aumento della pressione intraoculare, lacerazione retinica, dellen, forame maculare, depositi sottoretinici, infiammazione oculare, irritazione oculare, dolore oculare e maculopatia (corrugamento sulla superficie della macula). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2 Reazioni avverse correlate a voretigene neparvovec

Classificazione per sistemi e organi / Frequenza	Reazioni avverse
Patologie dell’occhio
Comune	Depositi retinici

Tabella 3 Reazioni avverse correlate alla procedura di somministrazione

Classificazione per sistemi e organi / Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi psichiatrici
Comune	Ansia
Patologie del sistema nervoso
Comune	Mal di testa, capogiro
Patologie dell’occhio
Molto comune	Iperemia congiuntivale, cataratta
Comune	Lacerazione retinica, dellen, forame maculare, infiammazione oculare, irritazione oculare, dolore oculare, maculopatia, emorragia della coroide, cisti congiuntivale, disturbo dell’occhio, tumefazione degli occhi, sensazione di corpo estraneo nell’occhio, degenerazione maculare, endoftalmite, distacco retinico, disturbo retinico, emorragia retinica
Patologie gastrointestinali
Comune	Nausea, vomito, dolore addominale superiore, dolore al labbro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Rash, tumefazione del volto
Esami diagnostici
Molto comune	Pressione intraoculare aumentata
Comune	Inversione dell’onda T dell’elettrocardiogramma
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune	Complicazione da intubazione endotracheale, deiscenza di ferita

Segnalazione delle reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Sulla base di studi non clinici e dati clinici provenienti da studi su vettori AAV2 e considerando la via di somministrazione sottoretinica di Luxturna, una trasmissione accidentale alla linea germinale con i vettori AAV è altamente improbabile. Gravidanza I dati relativi all’uso di voretigene neparvovec in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 esiti di gravidanza). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di voretigene neparvovec durante la gravidanza. Allattamento Luxturna non è stato studiato in donne che allattano con latte materno. Non è noto se voretigene neparvovec sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con voretigene neparvovec tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sull’effetto del medicinale sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi sugli animali.

Il concentrato e il solvente devono essere conservati e trasportati congelati a ≤-65 °C. Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

2.1 Descrizione generale Voretigene neparvovec è un vettore di trasferimento genico che utilizza un vettore virale adeno-associato con proteine del capside di sierotipo 2 (AAV2) come veicolo per il trasporto verso la retina del cDNA che codifica per la proteina umana dell'epitelio pigmentato retinico di 65 kDa (hRPE65). Voretigene neparvovec è derivato dal AAV presente in natura utilizzando tecniche di DNA ricombinante. 2.2 Composizione qualitativa e quantitativa Ogni mL di concentrato contiene 5 x 10¹² genomi vettoriali (vector genomes, vg). Ogni flaconcino monodose da 2 mL di Luxturna contiene 0,5 mL di concentrato estraibile che richiede una diluizione 1:10 prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Dopo diluizione, ciascuna dose di Luxturna contiene 1,5 x 10¹¹ vg in un volume erogabile di 0,3 mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Concentrato Sodio cloruro Sodio diidrogeno fosfato monoidrato (per l’aggiustamento del pH) Disodio idrogeno fosfato diidrato (per l’aggiustamento del pH) Polossamero 188 Acqua per preparazioni iniettabili Solvente Sodio cloruro Sodio diidrogeno fosfato monoidrato (per l’aggiustamento del pH) Disodio idrogeno fosfato diidrato (per l’aggiustamento del pH) Polossamero 188 Acqua per preparazioni iniettabili

Non vi è esperienza clinica con sovradosaggio di voretigene neparvovec. In caso di sovradosaggio, è consigliato il trattamento sintomatico e di supporto, come ritenuto necessario dal medico curante.