Lutathera 370 mbq/ml soluzione per ifusione uso endovenoso flaconcino vetro 20,5 - 25 ml 1 flaconcino

La somministrazione di Lutathera deve essere condotta esclusivamente da persone autorizzate a manipolare radiofarmaci in strutture cliniche appositamente designate (vedere paragrafo 6.6) e solo dopo aver sottoposto il paziente all’esame di un medico qualificato. Prima di iniziare il trattamento con Lutathera, l'imaging recettoriale della somatostatina (scintigrafia o tomografia ad emissione di positroni [PET]) deve confermare la sovraespressione di tali recettori nel tessuto tumorale con una captazione da parte del tumore pari almeno alla normale captazione epatica (punteggio di captazione tumorale ≥2). Posologia Adulti Il regime di trattamento raccomandato con Lutathera negli adulti consiste in 4 infusioni da 7.400 MBq ciascuna. L'intervallo consigliato tra una somministrazione e la successiva è di 8 settimane, estensibile fino a 16 settimane in caso di tossicità modificante la dose (DMT) (vedere Tabella 5). Come forma di protezione renale, è necessario somministrare per 4 ore una soluzione di amminoacidi per via endovenosa. L’infusione della soluzione di amminoacidi deve iniziare 30 minuti prima dell’avvio dell'infusione di Lutathera. Soluzione di amminoacidi La soluzione di amminoacidi può essere preparata come prodotto estemporaneo, conformemente alle buone pratiche di preparazione dell'ospedale per i prodotti medicinali sterili e secondo la formulazione specificata in Tabella 1. Tabella 1. Composizione della soluzione di amminoacidi standard

Composto	Quantità
Lisina	25 g
Arginina	25 g
Soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%)	1 L

In alternativa, se conformi alle specifiche descritte in Tabella 2, si possono anche utilizzare alcune soluzioni di amminoacidi disponibili in commercio. Tabella 2. Specifiche delle soluzioni di amminoacidi disponibili in commercio

Caratteristica	Specifica
Contenuto di lisina	tra 18 e 24 g
Contenuto di arginina	tra 18 e 24 g
Volume	da 1,5 L a 2,2 L
Osmolarità	<1.050 mOsmol

Considerando l'elevata quantità di amminoacidi e il significativo volume che le soluzioni commerciali possono richiedere per soddisfare le specifiche indicate sopra, la soluzione estemporanea è da considerare l’opzione di prima scelta, grazie al minore volume totale da infondere e alla più bassa osmolarità. Monitoraggio del trattamento Prima di ogni somministrazione e durante il trattamento, è necessario effettuare test biologici per -riesaminare le condizioni del paziente e, ove necessario, adattare il protocollo terapeutico (dose, intervallo di infusione, numero di infusioni). I test di laboratorio minimi necessari prima di ogni infusione sono: • Funzionalità epatica (alanina aminotransferasi [ALAT], aspartato aminotransferasi [ASAT], albumina, bilirubina) • Funzionalità renale (creatinina e clearance della creatinina) • Test ematologici (emoglobina [Hb], conta dei globuli bianchi, conta delle piastrine) Questi test devono essere eseguiti almeno una volta nelle 2-4 settimane che precedono la somministrazione, e poco prima della somministrazione. Si raccomanda inoltre di eseguire questi test ogni 4 settimane per almeno 3 mesi dall'ultima infusione di Lutathera, quindi ogni 6 mesi per poter rilevare eventuali reazioni avverse ritardate (vedere paragrafo 4.8). Potrebbe essere necessario modificare il dosaggio in base ai risultati dei test. Modifica della dose In alcune circostanze, potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento con Lutathera, adattare la dose dopo la prima somministrazione o persino interrompere definitivamente il trattamento (vedere Tabella 3 - Tabella 5). Tabella 3. Criteri di interruzione permanente del trattamento con Lutathera

Interrompere le somministrazioni di Lutathera in pazienti che hanno subito, o che sono a rischio di una delle seguenti condizioni durante il trattamento:

Grave insufficienza cardiaca (definita di grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA))

Gravidanza

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale

Quando specifiche reazioni avverse a questo medicinale persistono o si ripresentano, ad esempio ematotossicità ritardata di grado 3-4 (G3-G4) (vedere Tabella 5).

Tabella 4. Criteri di sospensione temporanea del trattamento con Lutathera

Sospendere il trattamento con Lutathera nelle seguenti condizioni:
Criterio	Azione
Manifestazione di una malattia intercorrente (ad esempio, un’infezione delle vie urinarie) che, a parere del medico, potrebbe aumentare i rischi associati alla somministrazione di Lutathera.	Sospendere temporaneamente il trattamento fino a risoluzione o stabilizzazione della malattia. Dopo la risoluzione o la stabilizzazione della malattia il trattamento potrà essere ripristinato.
Chirurgia maggiore.	Prima di somministrare Lutathera, attendere 12 settimane dalla data dell’intervento chirurgico.
Reazioni avverse maggiori o specifiche ascrivibili a Lutathera.	Vedere Tabella 5.

Tabella 5. Istruzioni per modificare la dose

Regolare il dosaggio di Lutathera per le seguenti reazioni avverse gravi come indicato in"Azione"
Reazioni avverse graviCriteri di tossicità modificante la dose (DMT)	Azione
Trombocitopenia di grado 2 o superiore (CTCAE)**.	1. Sospendere temporaneamente il trattamento.
	2. Monitorare i parametri biologici ogni 2 settimane e, ove necessario, trattare adeguatamente; in caso di insufficienza renale si raccomanda una buona idratazione se non altrimenti controindicato.
Qualsiasi tossicità ematologica di grado 3 o superiore (CTCAE) **, a eccezione di linfopenia.	a. Se la tossicità osservata persiste oltre 16 settimane dopo l'ultima infusione, il trattamento con Lutathera deve essere interrotto definitivamente.
La tossicità renale è definita da una clearance della creatinina stimata <40 mL/min, o da un suo aumento del 40% rispetto al livello di creatinina sierica al basale, con una diminuzione di oltre il 40% rispetto alla clearance della creatinina al basale.	b. Se la tossicità osservata si risolve entro 16 settimane dall'ultima infusione, è
Tossicità epatica definita come: Bilirubinemia >3 volte il limite superiore della norma, o ipoalbuminemia <30 g/L con ridotta protrombina ratio <70%.	c. possibile proseguire il trattamento con Lutathera infondendo mezza dose (3.700 MBq)*. 3. Se la mezza dose è ben tollerata (vale a dire, non vi è ricorrenza di DMT), la(e) rimanente(i) successiva(e) somministrazione(i) deve(devono) continuarea piena dose (vale a dire 7.400 MBq). Tuttavia, in caso di ricorrenza di DMT dopo il trattamento con dose dimezzata, il trattamento con Lutathera dovrà essere interrotto definitivamente.
Qualsiasi altra tossicità di grado 3 o di grado 4 CTCAE** potenzialmente correlata a Lutathera.

* L'infusione concomitante di amminoacidi viene sempre somministrata a pieno dosaggio (vedere paragrafo 4.4). ** CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute Popolazioni speciali Anziani L'esperienza clinica non ha individuato differenze di risposta tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Tuttavia, dal momento che è stato descritto un aumento del rischio di ematotossicità nei pazienti anziani (_≥70 anni), è consigliabile un serrato follow-up che consenta di adattare rapidamente la dose (DMT) in questa popolazione. Insufficienza renale Poiché in tali pazienti è possibile un aumento dell’esposizione alle radiazioni, è richiesta un’attenta valutazione dell’attività da somministrare. Poiché il profilo farmacocinetico di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) non è stato studiato, in tali pazienti il trattamento con Lutathera è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Poiché questo medicinale è noto per essere sostanzialmente escreto dai reni, durante il trattamento i pazienti con danno renale da lieve a moderato devono essere sottoposti a un più frequente monitoraggio. Per maggiori dettagli circa il trattamento di pazienti con insufficienza renale, vedere la Tabella 5 ai paragrafi 4.2 e 4.4. Insufficienza epatica Poiché nei pazienti con insufficienza epatica è possibile un aumento dell’esposizione alle radiazioni, è richiesta un’attenta valutazione dell’attività da somministrare. Il profilo farmacocinetico di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stato studiato, pertantoil trattamento con Lutathera non è raccomandato in questi pazienti. Per ulteriori dettagli sul trattamento di pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, vedere la Tabella 5 e il paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Lutathera nella popolazione pediatrica per l’indicazione di trattamento di NET-GEP (eccetto per neuroblastoma, neuroganglioblastoma e feocromocitoma). Modo di somministrazione Lutathera è per uso endovenoso. È un prodotto radiofarmaceutico pronto all'uso, solo per uso singolo. Lutathera deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta di circa 30 minuti in concomitanza con una soluzione di amminoacidi somministrata per infusione endovenosa collateralmente. Questo medicinale non deve essere iniettato come bolo. La premedicazione con antiemetici deve essere avviata 30 minuti prima dell'inizio dell'infusione della soluzione di amminoacidi.Il metodo di infusione raccomandato per la somministrazione di Lutathera è il metodo per gravità. Durante la somministrazione devono essere intraprese le misure di precauzione raccomandate (vedere paragrafo 6.6). Lutathera deve essere infuso direttamente dal suo contenitore originale. Il flaconcino non deve essere aperto e la soluzione non deve essere trasferita in un diverso contenitore. Durante la somministrazione devono essere utilizzati solo materiali monouso. Il medicinale deve essere infuso attraverso un catetere endovenoso inserito nella vena esclusivamente per l’infusione. Requisiti Conservazione del flaconcino • Conservare in un contenitore in polimetilmetacrilato (PMMA), un contenitore trasparente per la radioprotezione che consenta l'ispezione visiva diretta del flaconcino, • Oppure nel contenitore di piombo con il quale viene fornito Lutathera. Preparazione della sala e della strumentazione: • Sala di somministrazione: - Per evitare possibili contaminazioni accidentali, il pavimento e gli arredi della sala devono essere ricoperti di carta assorbente • Medicinali da somministrare: - 1 flaconcino di Lutathera - 1 sacca di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) (500 mL) - Sacca(sacche) di soluzione di amminoacidi - Antiemetici • Materiali e strumentazione di cura: - Due (2) aste portaflebo - Un (1) ago lungo (90 - 100 mm) - Un (1) ago corto - Due (2) set per infusione endovenosa per gravità dotati di morsetto di regolazione o di arresto del flusso (uno per Lutathera, uno per la somministrazione della soluzione di amminoacidi) - Due (2) cateteri endovenosi periferici in plastica - Una (1) linea di tubo sterile con morsetto di regolazione o arresto del flusso - Un paio di forbici (per la manipolazione del flaconcino di Lutathera) - Un sistema di misurazione della radioattività calibrato e un contatore Geiger per monitorare la radioattività di Lutathera Procedura di connessione delle linee al flaconcino di Lutathera: • La linea di tubo deve essere pre-riempita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), quindi collegata a un catetere venoso precedentemente inserito nel braccio del paziente. • Il set di infusione deve essere collegato alla sacca di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) e pre-riempita aprendo il morsetto. • L'ago corto deve essere inserito nel flaconcino di Lutathera, facendo in modo che non entri in contatto con la soluzione radiofarmaceutica. Tale accorgimento consente di equilibrare la pressione riducendo il rischio di fuoriuscite. • L'ago corto deve essere quindi collegato al set di infusione pre-riempito. • L'ago lungo deve essere collegato alla linea di tubo pre-riempita e poi inserito nel flaconcino di Lutathera, facendo in modo che entri in contatto con il fondo del flaconcino. Tale accorgimento consente di prelevare interamente la soluzione radiofarmaco. • Il flusso della soluzione del radiofarmaco deve essere regolato utilizzando i morsetti. Procedura di somministrazione (metodo per gravità) Durante l'infusione, il flusso della soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) aumenta la pressione nel flaconcino di Lutathera, facilitando così il flusso di Lutathera nel catetere inserito nella vena periferica del paziente. Durante l'infusione si raccomanda di monitorare attentamente i segni vitali del paziente. 1. Nelle vene periferiche del paziente devono essere inseriti i due cateteri endovenosi in plastica, un catetere per braccio. 2. I cateteri devono essere collegati ai set di infusione (uno per Lutathera, uno per la soluzione di amminoacidi). 3. La premedicazione antiemetica deve essere somministrata 30 minuti prima dell'inizio dell'infusione della soluzione di amminoacidi. 4. La somministrazione della soluzione di amminoacidi deve essere avviata 30 minuti prima dell'infusione di Lutathera, a una velocità di infusione tra 250 e 550 mL/h (secondo il tipo di soluzione). La soluzione di amminoacidi deve essere somministrata nell'arco di 4 ore. Velocità di infusione inferiori a 320 mL/h non sono raccomandate per le soluzioni commerciali. In caso di grave nausea o vomito durante l'infusione della soluzione di amminoacidi, è possibile somministrare un antiemetico di diversa classe farmacologica. 5. La radioattività nel flaconcino di Lutathera deve essere misurata immediatamente prima dell'infusione utilizzando un sistema di misurazione della radioattività calibrato. 6. L'infusione di Lutathera deve essere avviata 30 minuti dopo l'inizio dell'infusione della soluzione di amminoacidi, a una velocità di infusione di circa 400 mL/h (questa velocità di infusione è quella di riferimento e può essere adattata in base allo stato delle vene del paziente). Lutathera deve essere somministrato per un periodo di tempo compreso tra 20 e 30 minuti. Durante l'intero processo di infusione la pressione all’interno del flaconcino deve essere mantenuta costante. La somministrazione di Lutathera deve essere avviata aprendo prima la linea di tubo collegata alla vena periferica del paziente e poi aprendo il set di infusione collegato alla sacca di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). L'altezza dell’asta portaflebo deve essere regolata per compensare qualsiasi aumento o riduzione della pressione all'interno della fiala. Se possibile, evitare di modificare la posizione del braccio del paziente (l’estrema flessione o estensione potrebbe comportare compressione della vena). 7. Il flusso di Lutathera dal flaconcino al paziente deve essere monitorato durante tutto il corso dell’infusione. Poco dopo l'inizio dell'infusione, per verificare la presenza di Lutathera nel flusso sanguigno, si deve misurare l'emissione di radioattività sul torace del paziente con un contatore Geiger. I successivi controlli dell'emissione di radioattività devono essere eseguiti ogni 5 minuti circa a livello del torace e del flaconcino del paziente. Durante l'infusione, l'emissione di radioattività dal torace del paziente deve aumentare costantemente, viceversa quella del flaconcino di Lutathera deve diminuire. 8. Per garantire la completa somministrazione, il flaconcino di Lutathera deve essere mantenuto sotto pressione. Il livello della soluzione nel flaconcino deve rimanere costante durante l'intera infusione. Il controllo visivo del livello della soluzione deve essere ripetuto durante la somministrazione, tramite controllo visivo diretto (quando si utilizza il contenitore PMMA) o utilizzando un paio di pinze per maneggiare il flaconcino quando viene utilizzato il contenitore di piombo fornito. 9. L'infusione deve essere interrotta una volta verificato che la radioattività emessa dalla fiala resta stabile per diversi minuti (o dopo due misurazioni consecutive). Questo è l'unico parametro che consenta di determinare il completamento della procedura. Il volume della soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) necessaria al completamento dell'infusione può variare. 10. L'attività totale somministrata è uguale all'attività nel flaconcino prima dell'infusione meno l'attività residua presente nel flaconcino dopo l'infusione. Le misurazioni devono essere condotte con un sistema di rilevamento calibrato. La seguente tabella riassume le procedure richieste durante il trattamento con Lutathera utilizzando il metodo per gravità: Tabella 6. Procedura di somministrazione della soluzione antiemetica di amminoacidi e di Lutathera

Agente somministrato	Ora di inizio (min.)	Velocità di infusione (mL/h)	Durata
Antiemetico	0	-	bolo
Soluzione di amminoacidi, sia quella allestita estemporaneamente (1 L) che quella commerciale (da 1,5 L a 2,2 L)	30	250 - 550 (non inferiore a 320 mL/h per le soluzioni commerciali)	4 ore
Lutathera con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%)	60	400	da 20 a 30 minuti

Per le istruzioni sul medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 12. Per la preparazione del paziente, vedere il paragrafo 4.4. Per le raccomandazioni in caso di stravaso, vedere il paragrafo 4.4.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Gravidanza accertata o sospetta, ovvero qualora non possa essere esclusa una gravidanza (vedere il paragrafo 4.6). • Insufficienza renale con clearance della creatinina <30 mL/min.

Pazienti con fattori di rischio I pazienti con una delle seguenti condizioni sono più inclini a sviluppare reazioni avverse. Pertanto, durante il trattamento si raccomanda di monitorare con maggiore frequenza tali pazienti. In caso di tossicità modificante la dose, fare riferimento alla Tabella 5. • Anomalie morfologiche del tratto renale o urinario; • Incontinenza urinaria; • Malattia renale cronica da lieve a moderata con clearance della creatinina ≥50 mL/min.; • Pregressa chemioterapia; • Tossicità ematologica maggiore o pari al grado 2 (CTCAE) prima del trattamento, tranne che per la linfopenia; • Metastasi ossee; • Precedenti terapie oncologiche radiometaboliche con composti con (¹³¹I) ovvero qualsiasi altra terapia che utilizza sorgenti radioattive non schermate; • Storia clinica di altri tumori maligni, a meno che il paziente non sia stato considerato in remissione da almeno 5 anni. Considerato il meccanismo d’azione e il profilo di tolleranza di Lutathera (vedere paragrafo 4.8), si raccomanda di non iniziare il trattamento nei seguenti casi: • Precedente radioterapia a fasci esterni che abbia interessato più del 25% del midollo osseo; • Grave insufficienza cardiaca definita di classe III o IV nelle classificazioni NYHA; • Insufficienza renale con clearance della creatinina <50 mL/min; • Funzione ematologica compromessa con Hb <4,9 mmol/L (8 g/dL), piastrine <75 g/L (75x10³/mm³) o leucociti <2 g/L (2.000/mm³) (eccetto che per linfopenia); • Insufficienza epatica con bilirubinemia totale >3 volte del limite superiore della norma o albuminemia <30 g/L e protrombina ratio diminuito <70%; • Pazienti negativi al recettore della somatostatina o con lesioni viscerali miste (punteggio di captazione tumorale <2) in base all’imaging del recettore della somatostatina. Tuttavia, se il medico decide di avviare il trattamento, devono essere fornite informazioni chiare al paziente riguardo ai rischi associati alla somministrazione di Lutathera. A discrezione del medico, la posologia può essere adattata in base allo stato del paziente. Giustificazione del rapporto beneficio/rischio individuale Per ogni paziente, l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata in rapporto al probabile beneficio. L’attività somministrata deve essere, in ogni caso, quella ragionevolmente più bassa possibile in grado di ottenere l'effetto terapeutico richiesto. Protezione renale e insufficienza renale Poiché lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide viene quasi esclusivamente eliminato attraverso il sistema renale, è obbligatorio somministrare contemporaneamente una soluzione di amminoacidi contenente gli amminoacidi L-lisina e L-arginina. La soluzione di amminoacidi contribuirà a ridurre il riassorbimento del lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide attraverso i tubuli prossimali, con conseguente riduzione significativa della dose di radiazioni renali (vedere paragrafo 4.2). Quando la raccomandata infusione concomitante di amminoacidi è stata somministrata per un periodo di 4 ore, è stata riportata una riduzione media dell'esposizione renale alla radiazione di circa il 47%. Non è raccomandata una riduzione della quantità degli amminoacidi somministrati in caso di adattamento della dose di Lutathera. I pazienti devono essere incoraggiati a svuotare la vescica il più frequentemente possibile durante la somministrazione degli amminoacidi e nelle ore successive alla somministrazione. La funzionalità renale, determinata dalla creatinina sierica e dalla clearance calcolata della creatinina, deve essere valutata al basale, durante, e almeno, per il primo anno dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Per le informazioni sull'uso in pazienti con insufficienza renale, vedere paragrafo 4.2. Insufficienza epatica Poiché molti pazienti avviati alla terapia con Lutathera presentano metastasi epatica, può essere comune osservare pazienti con alterata funzionalità epatica al basale. Pertanto, durante il trattamento si consiglia di monitorare ALAT, ASAT, bilirubina e albumina (vedere paragrafo 4.2). Per informazioni d'uso in pazienti con insufficienza epatica, vedere paragrafo 4.2. Nausea e vomito Per evitare la nausea e il vomito dovuti al trattamento, 30 minuti prima di avviare l’infusione della soluzione di amminoacidi deve essere iniettato un bolo endovenoso di un antiemetico (vedere paragrafo 4.2). Uso concomitante di analoghi della somatostatina Per controllare i sintomi della malattia, può essere necessario l'uso concomitante di analoghi freddi della somatostatina. Nei 30 giorni che precedono la somministrazione di Lutathera deve essere evitata la somministrazione di analoghi della somatostatina ad azione protratta. Se necessario, nelle 4 settimane precedenti la somministrazione di Lutathera e fino a 24 ore prima della somministrazione di Lutathera, i pazienti possono essere trattati con un analogo della somatostatina a breve durata d’azione. Disturbi della funzionalità midollare e/o dell’ematocrito A causa dei potenziali effetti indesiderati, si devono monitorare i valori dell'ematocrito al basale e durante tutto il corso del trattamento, fino a risoluzione di eventuali eventi di tossicità, (vedere paragrafo 4.2). Sindrome mielodisplastica e leucemia acuta Al termine del trattamento con Lutathera sono state osservate una sindrome mielodisplastica (MDS) a esordio tardivo e una leucemia acuta (AL) (vedere paragrafo 4.8) rispettivamente dopo circa 28 mesi (9 - 41) e dopo circa 55 mesi (32-125) dalla fine del trattamento. L'eziologia di tali neoplasie mieloidi secondarie correlate alla terapia (t-MNs) non è chiara. Sono stati ipotizzati come possibili fattori di rischio e/o fattori predittivi di MDS/AL, un'età >70 anni, la compromissione della funzionalità renale, la citopenia al basale, il numero di precedenti terapie, la pregressa esposizione ad agenti chemioterapici (specificamente agenti alchilanti) e le precedenti radioterapie. Crisi ormonali Poiché possono verificarsi crisi dovute a eccessivo rilascio di ormoni o di sostanze bioattive dopo il trattamento con Lutathera, in alcuni casi deve essere considerato il monitoraggio attraverso il ricovero notturno dei pazienti (ad es., pazienti con scarso controllo farmacologico dei sintomi). In caso di crisi ormonali, i trattamenti raccomandati sono: somministrazione endovenosa di analoghi della somatostatina a dosi elevate, di corticosteroidi, di liquidi per via endovenosa, e la correzione dei disturbi elettrolitici nei pazienti con diarrea e/o vomito. Regole di radioprotezione Lutathera deve essere sempre infuso attraverso un catetere endovenoso inserito appositamente a tale scopo. Prima e durante l'infusione si deve verificare l’appropriata collocazione del catetere. Il paziente trattato con lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide deve essere tenuto lontano da altre persone durante la somministrazione e fino al raggiungimento dei limiti di emissione delle radiazioni previsti dalle leggi applicabili, solitamente entro 4-5 ore dopo la somministrazione del medicinale. Il medico di medicina nucleare deve stabilire quando il paziente può lasciare l'area controllata dell'ospedale, vale a dire il momento in cui l'esposizione alle radiazioni di terze parti non supera le soglie regolamentari. Dopo la somministrazione di Lutathera, il paziente deve essere incoraggiato a urinare il più frequentemente possibile. Nel giorno dell’infusione e in quello seguente, allo scopo di facilitare l’eliminazione del medicinale, i pazienti devono essere sollecitati a bere notevoli quantità di acqua (1 bicchiere ogni ora). Il paziente deve essere incoraggiato anche a defecare ogni giorno e, ove necessario, ad aiutarsi con lassativi. L'urina e le feci devono essere smaltite conformemente alle norme nazionali. A meno che non vi sia contaminazione cutanea del paziente dovuta, ad esempio, a fuoriuscite dal sistema di infusione o a incontinenza urinaria, non ci si attendono contaminazioni di radioattività della cute o della massa di materiale vomitato. Tuttavia, durante le normali cure mediche o gli esami con dispositivi medici o altri strumenti a contatto con la cute (ad es., elettrocardiogramma (ECG)), si consiglia di osservare misure di protezione base, come indossare guanti, applicare materiali/elettrodi prima di avviare l’infusione del radiofarmaco e sostituirli una volta terminate le misurazioni, e, infine, monitorare il livello di radioattività dell'apparecchiatura dopo l'uso. Prima di dimettere il paziente, il medico specialista in medicina nucleare deve spiegargli(le) le necessarie regole di radioprotezione a cui attenersi durante le interazioni con membri della famiglia e terzi, e le precauzioni generali che il paziente deve seguire durante le attività quotidiane dopo il trattamento (come indicato nel prossimo paragrafo e nel foglio illustrativo) per ridurre al minimo l'esposizione alle radiazioni di altre persone. Nei 7 giorni successivi alla somministrazione di Lutathera, deve essere limitata la stretta vicinanza ad altre persone, e, nel caso di bambini e donne in gravidanza, dovrà essere limitata a meno di 15 minuti al giorno mantenendo una distanza di almeno 1 metro. I pazienti devono dormire in una camera da letto separata per un periodo di 7 giorni. Tale periodo deve essere esteso a 15 giorni in presenza di partner in gravidanza o di bambini.Misure consigliate in caso di stravaso Si devono indossare guanti impermeabili monouso. L'infusione del medicinale deve essere interrotta immediatamente ed il dispositivo di somministrazione (catetere, ecc.) rimosso. Informare il medico specialista in medicina nucleare e il radiofarmacista. Tutti i materiali del dispositivo di somministrazione devono essere conservati per potere misurare la radioattività residua, l'attività effettivamente somministrata, ed infine deve essere determinata la dose assorbita. L'area di stravaso deve essere delimitata con una penna indelebile e, se possibile, se ne deve fare una foto. Inoltre, si raccomanda di registrare il tempo e il volume stimato dello stravaso. Per continuare l'infusione di Lutathera, è obbligatorio utilizzare un nuovo catetere, eventualmente inserendolo in un accesso venoso controlaterale. Nessun medicinale supplementare può essere somministrato omolateralmente alla sede dello stravaso. Al fine di accelerare la dispersione del medicinale e prevenire la sua stagnazione nei tessuti, si raccomanda di aumentare il flusso sanguigno elevando il braccio interessato. A seconda del caso, deve essere presa in considerazione l'aspirazione del liquido di stravaso, un’iniezione di lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), o l'applicazione di compresse calde o di un impacco caldo al sito di infusione per accelerare la vasodilatazione. Si devono trattare eventuali sintomi, in particolare l'infiammazione e/o il dolore. A seconda della situazione, il medico specialista in medicina nucleare deve informare il paziente circa i rischi connessi alle lesioni da stravaso e fornire suggerimenti circa i possibili trattamenti e le necessarie esigenze di follow-up. L'area di stravaso deve essere controllata fino alla dimissione del paziente dall'ospedale. A seconda della gravità dello stravaso, l’evento deve essere dichiarato come reazione avversa. Pazienti con incontinenza urinaria Onde evitare la dispersione di contaminazione radioattiva, durante i primi 2 giorni successivi alla somministrazione di questo medicinale, si devono adottare precauzioni particolari nei pazienti con incontinenza urinaria. Ciò include la manipolazione di qualsiasi materiale eventualmente contaminato da urina. Pazienti con metastasi cerebrali Poiché non sono disponibili dati di efficacia per i pazienti con metastasi cerebrali note, in tali pazienti deve essere valutato caso per caso il rapporto beneficio/rischio. Neoplasie secondarie maligne L'esposizione a radiazioni ionizzanti è collegata all'induzione del cancro e al potenziale sviluppo di difetti ereditari. La dose di radiazioni risultante dall'esposizione terapeutica può determinare una maggiore incidenza di cancro e di mutazioni geniche. In tutti i casi è necessario garantire che i rischi dovuti all'esposizione alle radiazioni siano inferiori a quelli derivati dalla malattia stessa. Avvertenze speciali Questo medicinale contiene fino a 3,5 mmol (81,1 mg) di sodio per dose. Questo deve essere tenuto in considerazione in pazienti sottoposti a dieta a basso contenuto di sodio. Per le precauzioni relative al rischio ambientale, vedere paragrafo 6.6.

La somatostatina ed i suoi analoghi si legano competitivamente ai recettori della somatostatina. Pertanto, nei 30 giorni precedenti alla somministrazione di questo medicinale, deve essere evitata la somministrazione di analoghi della somatostatina ad azione protratta. Se necessario, i pazienti possono essere trattati con analoghi della somatostatina a breve durata d’azione per 4 settimane, fino a 24 ore precedenti la somministrazione di Lutathera. Sussistono evidenze a favore della capacità dei corticosteroidi di indurre sottoregolazione dei recettori SST2. Pertanto, come misura cautelativa devono essere evitate ripetute somministrazioni di alte dosi di glucocorticosteroidi durante il trattamento con Lutathera. Nei pazienti con storia di uso cronico di glucocorticosteroidi di deve valutare attentamente la presenza di una sufficiente espressione del recettore della somatostatina. Non è nota l’esistenza di interazioni tra i glucocorticosteroidi usati in modo intermittente per la prevenzione di nausea e vomito durante la somministrazione di Lutathera. Pertanto, l’uso di glucocorticosteroidi come trattamento antiemetico preventivo deve essere evitato. Nell’eventualità in cui precedenti trattamenti contro nausea e vomito siano insufficienti, potrà essere somministrata una singola dose di corticosteroidi, ciò a condizione che la somministrazione non avvenga prima dell'inizio dell’infusione di Lutathera o entro l’ora successiva alla sua conclusione. L'assenza di inibizione o significativa induzione degli enzimi CYP450 umani e l'assenza di specifica interazione con la glicoproteina-P (trasportatore di efflusso), come pure con i trasportatori OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, e BCRP emerse negli studi pre-clinici, suggerisce la bassa probabilità di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide di causare altre significative interazioni farmaco-farmaco.

Riepilogo del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di Lutathera si basa sui dati raccolti nei pazienti sottoposti a studi clinici (studio NETTER-1 di fase III e studio Erasmus di fase I/II in pazienti olandesi) e da programmi di uso compassionevole. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che ricevono il trattamento con Lutathera sono state la nausea e il vomito, insorti all'inizio della infusione, rispettivamente nel 58,9% e nel 45,5% dei pazienti. La causalità di nausea/vomito è confusa dall'effetto emetico dell'infusione concomitante di amminoacidi somministrata per la protezione renale. A causa della tossicità midollare di Lutathera, le reazioni avverse più attese sono state quelle correlate a tossicità ematologica: trombocitopenia (25%), linfopenia (22,3%), anemia (13,4%), pancitopenia (10,2%). Altre reazioni avverse molto comuni includono affaticamento (27,7%) e diminuzione dell’appetito (13,4%). Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 7 in base alla frequenza e alla Classificazione per sistemi e organi (SOC - System Organ Class) secondo MedDRA. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rara (<1/10.000), e non nota (non stimabile dai dati disponibili). Tabella 7. Frequenza delle reazioni avverse segnalate da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni e infestazioni			Congiuntivite, Infezione del tratto respiratorio, Cistite, Polmonite, Herpes zoster, Herpes zoster oftalmico, Influenza, Infezioni da stafilococco, Batteriemia streptococcica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Citopenia refrattaria con displasia multilineare (sindrome mielodisplastica)	Leucemia mieloide acuta, Leucemia acuta, Leucemia mielomonocitica cronica,
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia², Linfopenia³, Anemia4, Pancitopenia	Leucopenia5, Neutropenia6	Citopenia refrattaria con displasia unilineare, Anemia nefrogenica, Insufficienza midollare, Porpora trombocitopenica
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Patologie endocrine		Ipotiroidismo secondario	Ipotiroidismo, Diabete mellito, Crisi carcinoide, Iperparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell’appetito	Iperglicemia, Deidratazione, Ipomagnesiemia, Iponatriemia	Ipoglicemia, Ipernatremia, Ipofosfatemia, Sindrome da lisi tumorale, Ipercalcemia, Ipocalcemia, Ipoalbuminemia, Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici		Disturbi del sonno	Ansia, Allucinazione, Disorientamento
Disturbi del sistema nervoso		Capogiro, Disgeusia, Mal di testa10, Letargia, Sincope	Formicolio, Encefalopatia epatica, Parestesia, Parosmia, Sonnolenza, Compressione del midollo spinale
Patologie dell'occhio			Patologie dell'occhio
Disturbi dell'orecchio e del labirinto			Vertigine
Patologie cardiache		Elettrocardiogramma con prolungamento dell'intervallo QT,	Fibrillazione atriale, Palpitazioni, Infarto miocardico, Angina pectoris, Shock cardiogeno
Patologie vascolari		Ipertensione7, Arrossamento cutaneo, Vampate di calore, Ipotensione	Vasodilatazione, Estremità fredde, Pallore, Ipotensione ortostatica, Flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea	Dolore orofaringeo, Versamento pleurico, Aumento dell’espettorato, Sensazione di soffocamento
Patologie gastrointestinali	Nausea, Vomito	Distensione addominale, Diarrea, Dolore addominale, Costipazione, Dolore addominale superiore, Dispepsia, Gastrite	Bocca secca, Flatulenza, Ascite, Dolore gastrointestinale, Stomatite, Ematochezia, Fastidio addominale, Blocco intestinale, Colite, Pancreatite acuta, Emorragia rettale, Melena, Dolore addominale inferiore, Ematemesi, Ascite emorragica, Ileo
Patologie epatobiliari		Iperbilirubinemia9	Diminuzione degli enzimi pancreatici, Lesione epatocellulare, Colestasi, Congestione epatica, Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia	Eruzione cutanea, Secchezza della cute, Gonfiore del viso, Iperidrosi, Prurito diffuso
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore muscoloscheletrico8, Spasmo muscolare
Patologie renali e urinarie		Insufficienza renale acuta, Ematuria, Danno renale, Proteinuria	Leucocituria, Incontinenza urinaria, Diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, Malattia renale, Insufficienza prerenale acuta, Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento¹	Reazione al sito di iniezione11, Edema periferico, Dolore al sito di somministrazione, Brividi, Sindrome simil-influenzale	Massa al sito di iniezione, Fastidio al torace, Dolore toracico, Piressia, Malessere, Dolore, Morti, Sensazioni anomale
Esami diagnostici		Aumento della creatinemia, Aumento di GGT*, Aumento di ALAT**, Aumento di ASAT***, Aumento di ALP**** ematica	Diminuzione della potassiemia, Aumento dell’uremia, Aumento dell’emoglobina glicosilata, Diminuzione dell’ematocrito, Proteinuria, Dimagrimento, Aumento della creatinfosfochinasi ematica, Aumento della lattato deidrogenasi ematica, Catecolamine ematiche, Aumento della proteina c-reattiva
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			Frattura della clavicola
Procedure mediche e chirurgiche		Trasfusione	Drenaggio della cavità addominale, Dialisi, Inserimento di sondino gastrointestinale, Posizionamento di stent, Drenaggio di ascesso, Prelievo di midollo osseo, Polipectomia
Circostanze sociali			Disabilità fisica

¹ Include astenia e affaticamento ² Include trombocitopenia e diminuzione della conta delle piastrine ³ Include linfopenia e diminuzione della conta dei linfociti ⁴ Include anemia e diminuzione dell’emoglobina ⁵ Include leucopenia e diminuzione dei leucociti ⁶ Include neutropenia e diminuzione della conta dei neutrofili ⁷ Include ipertensione e crisi ipertensiva ⁸ Include artralgia, dolore delle estremità, mal di schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore muscoloscheletrico del torace e dolore al collo ⁹ Include aumento della bilirubinemia e iperbilirubinemia ¹⁰ Include mal di testa ed emicrania ¹¹ Include reazione al sito di iniezione, ipersensibilità al sito di iniezione, indurimento del sito di iniezione, gonfiore del sito di iniezione * Aumento della gamma-glutamiltransferasi **Alanina aminotransferasi *** Aspartato aminotransferasi **** Fosfatasi alcalina Descrizione delle reazioni avverse selezionate Tossicità del midollo osseo La tossicità del midollo osseo (mielo-/ematossicità) si è manifestata con riduzioni reversibili/transitorie delle conte ematiche di tutte le linee linfocitarie (citopenie in tutte le combinazioni, vale a dire pancitopenia, bicitopenia, monocitopenia isolata - anemia, neutropenia, linfocitopenia e trombocitopenia). Nonostante sia stata riportata una significativa deplezione selettiva delle cellule-B, dopo la radioterapia recettoriale con peptidi marcati (Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT) non è stato osservato alcun aumento del tasso di incidenza delle complicanze infettive. A seguito del trattamento con Lutathera, sono stati segnalati casi di patologie ematologiche irreversibili, vale a dire neoplasie ematiche premaligne e maligne (sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta). Nefrotossicità Lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide viene escreto dal rene.Il progressivo deterioramento a lungo-termine della funzione di filtrazione glomerulare dimostrata negli studi clinici, conferma che la nefropatia correlata a Lutathera è una patologia renale cronica che si sviluppa progressivamente per mesi o anni dopo l'esposizione. Prima del trattamento con Lutathera nei pazienti con insufficienza renale da lieve e moderata, si raccomanda di valutare il rapporto beneficio/rischio individuale. Per ulteriori dettagli, vedere i paragrafi 4.2 (Tabella 3) e 4.4. L'uso di Lutathera è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3). Crisi ormonali Raramente sono state osservate crisi ormonali correlate al rilascio di sostanze bioattive (probabilmente dovute a lisi di cellule tumorali neuroendocrine), che comunque si sono risolte dopo adeguato trattamento medico (paragrafo 4.4). Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile Quando è prevista la somministrazione di radiofarmaci ad una donna potenzialmente fertile, è importante determinarne l’eventuale stato di gravidanza. Ove non sia provato il contrario, qualsiasi donna che abbia saltato un ciclo mestruale deve essere considerata in stato di gravidanza fino a prova contraria. In caso di dubbio circa il potenziale stato di gravidanza (se la donna ha saltato un ciclo mestruale, se il ciclo mestruale è molto irregolare, ecc.), alla paziente devono essere proposte tecniche alternative che non utilizzino radiazioni ionizzanti (se disponibili). Prima dell'uso del lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide, deve essere escluso un eventuale stato di gravidanza con un test adeguato/validato. Contraccezione nei maschi e nelle femmine Durante il trattamento con Lutathera, e per un periodo minimo di 6 mesi successivo alla fine del trattamento, devono essere adottate appropriate misure finalizzate a evitare gravidanze; ciò vale per pazienti di entrambi i sessi. Non sono stati condotti studi sulla funzione riproduttiva animale con lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide. Le procedure con radionuclidi eseguite su donne in stato di gravidanza comportano l’assorbimento di dosi di radiazioni anche per il feto. A causa del rischio associato alla radiazione ionizzante, l'uso di Lutathera è controindicato durante la gravidanza, accertata o sospetta, o quando lo stato di gravidanza non sia stato comunque escluso (vedere paragrafo 4.3). Allattamento con latte materno Non è noto se lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide venga escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio dovuto alle radiazioni ionizzanti per i lattanti. Durante il trattamento con questo medicinale deve essere evitato l’allattamento con latte materno. Se il trattamento con Lutathera durante l'allattamento con latte materno è necessario, il bambino deve essere prima svezzato. Fertilità Non sono stati condotti studi sugli animali finalizzati a determinare gli effetti di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide sulla fertilità di entrambi i sessi. Le radiazioni ionizzanti di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide possono indurre effetti tossici temporanei sulle gonadi femminili e maschili. Nel caso in cui il paziente desidera avere bambini dopo il trattamento, si raccomanda di richiedere una consultazione genetica. Prima del trattamento, è possibile parlare con i pazienti della crioconservazione dello sperma o degli ovociti.

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per la protezione anti-radiazioni ionizzanti (schermatura di piombo). La conservazione dei radiofarmaci deve essere conforme alle normative nazionali sui materiali radioattivi.

1 mL di soluzione contiene 370 MBq di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide alla data e ora di calibrazione. La quantità totale di radioattività per ciascun flaconcino a singola dose è di 7.400 MBq alla data e ora di infusione. Data l'attività volumetrica fissa di 370 MBq/mL alla data e ora di calibrazione, per fornire la quantità di radioattività necessaria alla data e ora di infusione, il volume della soluzione viene regolato tra 20,5 mL e 25,0 mL. Lutezio (¹⁷⁷Lu) ha un’emivita di 6,647 giorni. Lutezio (¹⁷⁷Lu) decade ad Afnio (¹⁷⁷Hf) stabile emettendo radiazioni β^-, con la maggior parte delle radiazioni β^- (79,3%) avente energia massima di 0,497 MeV. Il valore medio dell'energia beta è circa 0,13 MeV. Vengono anche emesse radiazioni gamma a bassa energia, ad esempio a 113 keV (6,2%) e a 208 keV (11%). Eccipiente con effetti noti Ogni mL di soluzione contiene 0,14 mmol (3,2 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido acetico Sodio acetato Acido gentisico Acido ascorbico Acido pentetico Sodio cloruro Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili

Poiché questo medicinale viene fornito come prodotto a "singola dose" e "pronto all'uso" contenente una quantità di radioattività predefinita, il sovradosaggio con Lutathera è improbabile. In caso di sovradosaggio è prevedibile un aumento della frequenza delle reazioni avverse correlate a radiotossicità. In caso di somministrazione di un sovradosaggio di radiazioni con Lutathera, ove possibile, la dose assorbita dal paziente deve essere ridotta stimolando l’escrezione corporea del radionuclide tramite diuresi forzata e frequente svuotamento della vescica nel corso delle prime 48 ore dopo l’infusione. In tali circostanze, è utile calcolare l’effettiva dose applicata. Ogni settimana, nelle successive 10 settimane, devono essere effettuati i seguenti controlli: • Monitoraggio ematologico: globuli bianchi, piastrine ed emoglobina • Monitoraggio ematochimico: creatinina e glicemia sieriche.