Lonquex 6 mg - soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - siringa (vetro) 0,6 ml - 1 siringa preriempita con dispositivo di sicurezza

Il trattamento con Lonquex deve essere avviato e supervisionato da medici esperti in oncologia o ematologia. Posologia Si consiglia una dose da 6 mg di lipegfilgrastim (una singola siringa preriempita di Lonquex) per ciclo di chemioterapia, da somministrarsi circa 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Popolazioni particolari Pazienti anziani Negli studi clinici condotti con un numero limitato di pazienti anziani non sono state osservate differenze significative correlate all’età in merito al profilo di efficacia o di sicurezza di lipegfilgrastim. Pertanto, non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani. Pazienti con compromissione renale I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Pazienti con compromissione epatica I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Lonquex nei bambini e negli adolescenti fino ai 17 anni di età non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Modo di somministrazione La soluzione viene iniettata per via sottocutanea (s.c.). Le iniezioni devono essere effettuate nell’addome, nella parte superiore del braccio o nella coscia. L’autosomministrazione di Lonquex deve essere effettuata solo da pazienti ben motivati, adeguatamente addestrati e che possano rivolgersi a un esperto per eventuali consigli. La prima iniezione deve essere effettuata sotto diretta supervisione medica. Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tracciabilità Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere documentati chiaramente nella cartella clinica del paziente. Generale La sicurezza e l’efficacia di Lonquex non sono state studiate in pazienti trattati con chemioterapia a dosi elevate. Lonquex non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i regimi posologici standard. Reazioni allergiche e immunogenicità I pazienti ipersensibili al G-CSF o ai suoi derivati sono anche esposti al rischio di reazioni di ipersensibilità a lipegfilgrastim, dovute a una possibile reattività crociata. A causa del rischio di reazioni crociate, in questi pazienti non deve essere iniziata una terapia a base di lipegfilgrastim. La maggior parte dei medicinali biologici induce un certo livello di risposta anticorpale anti-farmaco. In alcuni casi, questa risposta anticorpale può essere causa di effetti indesiderati o di una perdita di efficacia. Un paziente che non risponda al trattamento deve essere sottoposto ad ulteriori accertamenti.In presenza di una grave reazione allergica, il paziente deve essere sottoposto per diversi giorni a una terapia idonea e a un attento monitoraggio. Sistema emopoietico Il trattamento con lipegfilgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. Lipegfilgrastim può anche indurre trombocitopenia reversibile (vedere paragrafo 4.8). Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la somministrazione, in monoterapia o in associazione, di medicinali chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia severa. Può verificarsi leucocitosi (vedere paragrafo 4.8). Non sono stati osservati eventi avversi direttamente attribuibili alla leucocitosi. Un aumento del numero di leucociti è coerente con gli effetti farmacodinamici di lipegfilgrastim. Una conta leucocitaria deve essere effettuata a intervalli regolari durante la terapia a causa degli effetti clinici di lipegfilgrastim e della possibile comparsa di leucocitosi. Se la conta leucocitaria supera 50 x 10⁹/l dopo il nadir previsto, la somministrazione di lipegfilgrastim deve essere interrotta immediatamente. L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a transitori referti positivi nelle immagini dell’osso. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpretazione dei risultati di diagnostica per immagini relativi alle ossa. Pazienti con leucemia mieloide o sindromi mielodisplastiche Il fattore stimolante le colonie granulocitarie può favorire la proliferazione di cellule mieloidi e di alcune cellule non mieloidi in vitro. La sicurezza e l’efficacia di Lonquex non sono state studiate in pazienti con leucemia mieloide cronica, sindromi mielodisplastiche o leucemia mieloide acuta secondaria; non deve quindi essere utilizzato in questi pazienti. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta. Reazioni avverse spleniche Sono stati osservati casi generalmente asintomatici di splenomegalia dopo somministrazione di lipegfilgrastim (vedere paragrafo 4.8) e casi non frequenti di rottura splenica, comprendenti casi fatali, dopo la somministrazione di G-CSF o di suoi derivati (vedere paragrafo 4.8). Il volume della milza deve quindi essere monitorato con attenzione (ad es. esame clinico, ecografia). La diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione nei pazienti che lamentano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla. Reazioni avverse polmonari Dopo la somministrazione di lipegfilgrastim sono state descritte reazioni avverse a carico dei polmoni, in particolare polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere maggiormente a rischio. La comparsa di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare insieme ad un aumento della conta dei neutrofili, può essere un segno preliminare della sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (vedere paragrafo 4.8). In tal caso, la somministrazione di Lonquex deve essere interrotta a discrezione del medico e deve essere effettuato un trattamento idoneo. Reazioni avverse vascolari La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione di G-CSF o di suoi derivati ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8). È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8. Pazienti con anemia a cellule falciformi In pazienti affetti da anemia a cellule falciformi, la crisi falcemica è stata associata all’uso di G-CSF o di suoi derivati (vedere paragrafo 4.8). I medici devono quindi agire con cautela in caso di somministrazione di Lonquex a pazienti affetti da anemia falciforme, monitorare i relativi parametri clinici e i risultati delle analisi di laboratorio e prestare attenzione alla possibile correlazione tra lipegfilgrastim, splenomegalia e crisi vaso-occlusiva. Ipopotassiemia Può manifestarsi un’ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti maggiormente a rischio di ipopotassiemia a causa di una patologia o di trattamenti farmacologici concomitanti si raccomandano un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio e, se necessario, una terapia sostitutiva con potassio. Glomerulonefrite La glomerulonefrite è stata riportata in pazienti che ricevono filgrastim, lenograstim o pegfilgrastim. Generalmente, gli eventi di glomerulonefrite si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione di filgrastim, lenograstim o pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio delle analisi delle urine (vedere paragrafo 4.8). Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè è praticamente “senza sodio”.

A causa della potenziale sensibilità alla chemioterapia citotossica da parte delle cellule mieloidi in rapida divisione, Lonquex deve essere somministrato circa 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. L’uso congiunto di lipegfilgrastim con qualsiasi medicinale chemioterapico non è stato analizzato nei pazienti. In modelli animali, la somministrazione congiunta di G-CSF con 5-fluorouracile (5-FU) o con altri antimetaboliti potenzia la mielosoppressione. La sicurezza e l’efficacia di Lonquex non sono state studiate in pazienti trattati con chemioterapici associati a una mielosoppressione ritardata, ad es. nitrosuree. Le potenziali interazioni con il litio, che a sua volta induce il rilascio di neutrofili, non sono state studiate in modo specifico. Non vi sono evidenze a sostegno di un effetto nocivo di tali interazioni.

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più frequenti sono dolore muscoloscheletrico e nausea. La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita se il trattamento viene ritardato, è stata riportata principalmente nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia dopo la somministrazione di G-CSF o di suoi derivati (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8). Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di lipegfilgrastim è stata determinata sulla base dei risultati di studi clinici comprendenti 506 pazienti e 76 volontari sani trattati almeno una volta con lipegfilgrastim. Le reazioni avverse elencate di seguito nella tabella 1 sono classificate per sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Trombocitopenia*
	Non comune	Leucocitosi*, splenomegalia*
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Reazioni di ipersensibilità*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipopotassiemia*
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea
Patologie vascolari	Non nota	Sindrome da perdita capillare*, aortite*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Emottisi
	Non comune	Reazioni avverse polmonari*, emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Reazioni cutanee*
	Non comune	Reazioni della sede di iniezione*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Dolore toracico
Esami diagnostici	Non comune	Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue*, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue*
*Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” in basso

Descrizione di reazioni avverse selezionate Sono state osservate trombocitopenia e leucocitosi (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata splenomegalia, generalmente asintomatica (vedere paragrafo 4.4). Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità come reazioni allergiche cutanee, orticaria, angioedema e gravi reazioni allergiche. È stata osservata ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate reazioni avverse a carico dei polmoni, in particolare polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse polmonari possono comprendere edema polmonare, infiltrati polmonari, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria o ARDS (vedere paragrafo 4.4). La nausea è stata osservata molto comunemente nei pazienti che ricevevano chemioterapia. Possono manifestarsi reazioni cutanee come eritema ed eruzione cutanea. Possono comparire reazioni della sede di iniezione come indurimento e dolore nella sede di iniezione. Le reazioni avverse più frequenti comprendono dolore muscoloscheletrico come dolore osseo e mialgia. Il dolore muscoloscheletrico è generalmente di entità da lieve a moderata, transitorio e controllabile nella maggior parte dei pazienti con analgesici standard. Tuttavia, sono stati segnalati casi di dolore muscoloscheletrico grave (prevalentemente dolore osseo e mal di schiena), inclusi anche casi che hanno richiesto l’ospedalizzazione. Possono essere osservati aumenti reversibili, di entità da lieve a moderata, della fosfatasi alcalina e della lattato deidrogenasi, non associati a effetti clinici. Gli aumenti della fosfatasi alcalina e della lattato deidrogenasi sono probabilmente dovuti all’aumento dei neutrofili. Determinate reazioni avverse non sono ancora state osservate con lipegfilgrastim, ma sono generalmente considerate attribuibili al G-CSF e ai suoi derivati: Patologie del sistema emolinfopoietico - Rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali (vedere paragrafo 4.4) - Crisi falcemiche in pazienti affetti da anemia falciforme (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari - Sindrome da perdita capillare Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing dopo la somministrazione di G-CSF o di suoi derivati. Questi sono generalmente accaduti in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stavano assumendo più medicinali chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4). - Aortite (vedere paragrafo 4.4) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo - Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet) - Vasculite cutanea Patologie renali e urinarie - Glomerulonefrite (vedere paragrafo 4.4) Popolazione pediatrica L’esperienza nei bambini è limitata a uno studio di fase I a dose singola su 21 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <18 anni (vedere paragrafo 5.1), che non ha evidenziato differenze tra il profilo di sicurezza di lipegfilgrastim nei bambini e quello negli adulti. Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati dolore dorsale, dolore osseo e aumento della conta dei neutrofili (1 evento ciascuno). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione www.aifa.gov.it/moduli-segnalazione-reazioni-avverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di lipegfilgrastim in donne in gravidanza sono in numero molto limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Lonquex durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se lipegfilgrastim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati con latte materno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Lonquex. Fertilità Non ci sono dati disponibili. Gli studi sugli animali con G-CSF e suoi derivati non indicano effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Lonquex può essere prelevato dal frigorifero e conservato a temperatura inferiore a 25°C per un singolo periodo massimo di 3 giorni. Una volta prelevato dal frigorifero, il medicinale deve essere utilizzato entro questo arco di tempo oppure eliminato.

Ogni siringa preriempita contiene 6 mg di lipegfilgrastim* in 0,6 mL di soluzione. Ogni mL di soluzione iniettabile contiene 10 mg di lipegfilgrastim. Il principio attivo è un coniugato covalente di filgrastim** e metossi polietilenglicole (PEG), legati mediante un linker carboidratico. *Sulla base del solo contenuto in proteine. La concentrazione è 20,9 mg/mL (cioè 12,6 mg per siringa preriempita) includendo la porzione PEG e il linker carboidratico. **Filgrastim (fattore ricombinante umano metioninico stimolante le colonie granulocitarie [G-CSF]) è prodotto in cellule di Escherichia coli con la tecnologia del DNA ricombinante. La potenza di questo medicinale non deve essere paragonata alla potenza di altre proteine peghilate o non peghilate della stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1. Eccipienti con effetti noti Ogni siringa preriempita contiene 30 mg di sorbitolo. Sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido acetico glaciale Sodio idrossido (per regolare il pH) Sorbitolo (E420) Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

Non vi è alcuna esperienza con il sovradosaggio di lipegfilgrastim. In caso di sovradosaggio, la conta leucocitaria e la conta piastrinica devono essere determinate a intervalli regolari e il volume della milza deve essere monitorato con attenzione (ad esempio tramite esame clinico ed ecografia).