Lixiana 60 mg compressa rivestita con film uso orale - blister (pvc/alluminio), 50x1 compresse (dose unitaria)

Posologia. Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica: La dose raccomandata è 60 mg di edoxaban una volta al giorno. Nei pazienti affetti da FANV la terapia con edoxaban deve essere continuata a lungo termine. Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV): La dose raccomandata è 60 mg di edoxaban una volta al giorno, dopo l’uso iniziale di un anticoagulante per via parenterale per almeno 5 giorni (vedere paragrafo 5.1). Edoxaban e l’anticoagulante iniziale per via parenterale non devono essere somministrati contemporaneamente. La durata della terapia per il trattamento di TVP ed EP (tromboembolia venosa (TEV)) e per la prevenzione delle recidive di TEV deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitori (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione), mentre una durata prolungata si deve basare su fattori di rischio permanenti, quali TVP o EP idiopatica. Per la FANV e la TEV la dose raccomandata è 30 mg di edoxaban una volta al giorno, nei pazienti con uno o più dei fattori clinici seguenti: • compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina (CrCl) 15 - 50 mL/min); • basso peso corporeo ≤ 60 kg; • co-somministrazione dei seguenti inibitori della glicoproteina P (P-gp): ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo. Tabella 1: Riassunto della posologia nella FANV e nella TEV (TVP ed EP).

Guida riassuntiva per la somministrazione
Dose raccomandata		60 mg di edoxaban una volta al giorno
Raccomandazione sulla dose per i pazienti con uno o più dei fattori clinici seguenti:
Compromissione renale	Moderata o severa (CrCl 15 - 50 mL/min)	30 mg di edoxaban una volta al giorno
Basso peso corporeo	≤ 60 kg
Inibitori della P-gp	Ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo

Dose dimenticata: In caso di dimenticanza di una dose di edoxaban, il paziente deve assumere la dose immediatamente e continuare il giorno seguente con lo schema di assunzione raccomandato una volta al giorno. Il paziente non deve prendere nello stesso giorno una dose doppia di quella prescritta per compensare la dimenticanza della dose. Passaggio da o ad altra terapia: Una terapia anticoagulante continuata è importante nei pazienti con FANV e TEV. Possono esserci situazioni che giustificano un cambiamento della terapia anticoagulante (Tabella 2). Tabella 2: Passaggio da o ad altra terapia anticoagulante nella FANV e nella TEV (TVP ed EP).

Passaggio alla terapia con edoxaban
Da	A	Raccomandazione
Antagonista della vitamina K (AVK)	Edoxaban	Interrompere l’AVK e iniziare l’assunzione di edoxaban quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≤ 2,5.
Anticoagulanti orali diversi da AVK • dabigatran • rivaroxaban • apixaban	Edoxaban	Interrompere dabigatran, rivaroxaban o apixaban e iniziare ad assumere edoxaban all’ora in cui sarebbe prevista la dose successiva dell’anticoagulante orale (vedere paragrafo 5.1).
Anticoagulanti parenterali	Edoxaban	Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente. Anticoagulanti per via sottocutanea (es.: eparina a basso peso molecolare (LMWH), fondaparinux): Interrompere l’anticoagulante per via sottocutanea e iniziare ad assumere edoxaban nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di anticoagulante per via sottocutanea.
		Eparina non frazionata per via endovenosa (UFH): Interrompere l’infusione e iniziare edoxaban 4 ore dopo.

 

Passaggio da edoxaban ad altra terapia
Da	A	Raccomandazione
Edoxaban	AVK	Durante il passaggio da edoxaban agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Durante il passaggio a un anticoagulante alternativo deve essere assicurata un’anticoagulazione adeguata. Opzione orale: per i pazienti attualmente trattati con una dose da 60 mg, somministrare una dose di edoxaban da 30 mg una volta al giorno, insieme a una dose adeguata di AVK. Per i pazienti attualmente trattati con una dose da 30 mg (per uno o più dei fattori clinici seguenti: compromissione renale moderata o severa (CrCl 15 - 50 mL/min), basso peso corporeo o uso di alcuni inibitori della P-gp), somministrare una dose di edoxaban da 15 mg una volta al giorno, insieme a una dose adeguata di AVK. I pazienti non devono assumere una dose di carico di AVK al fine di raggiungere rapidamente un INR stabile compreso tra 2 e 3. Si raccomanda di tenere conto della dose di mantenimento di AVK e dell’eventuale precedente trattamento dei pazienti con un AVK, oppure di usare un valido algoritmo di trattamento per l’AVK basato sull’INR, in conformità alla pratica locale. Una volta conseguito un INR ≥ 2,0, si deve interrompere l’assunzione di edoxaban. La maggior parte dei pazienti (85%) dovrebbe essere in grado di raggiungere un INR ≥ 2,0 entro 14 giorni di co-somministrazione di edoxaban e AVK. Dopo 14 giorni si raccomanda di interrompere edoxaban e di continuare l’aumento graduale della dose di AVK al fine di conseguire un INR compreso tra 2 e 3. Durante i primi 14 giorni di terapia concomitante, si raccomanda di misurare l’INR almeno tre volte subito prima di assumere la dose giornaliera di edoxaban, al fine di ridurre al minimo l’influenza di edoxaban sulle misurazioni dell’INR. La co-somministrazione di edoxaban e AVK può aumentare l’INR post-somministrazione di edoxaban fino al 46%. Opzione parenterale: interrompere l’assunzione di edoxaban e somministrare un anticoagulante parenterale e un AVK al momento della successiva dose di edoxaban prevista. Una volta conseguito un INR stabile ≥ 2,0, interrompere l’anticoagulante parenterale e continuare con l’AVK.

 

Passaggio da edoxaban ad altra terapia
Da	A	Raccomandazione
Edoxaban	Anticoagulanti orali diversi da AVK	Interrompere l’assunzione di edoxaban e iniziare l’anticoagulante non-AVK nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di edoxaban.
Edoxaban	Anticoagulanti parenterali	Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente. Interrompere l’assunzione di edoxaban e iniziare l’anticoagulante parenterale nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di edoxaban.

Popolazioni speciali. Popolazione anziana: Non è richiesta una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale: La funzione renale deve essere valutata in tutti i pazienti calcolando la CrCl, prima di iniziare il trattamento con edoxaban, al fine di escludere i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CrCl < 15 mL/min), di utilizzare la dose corretta di edoxaban nei pazienti con CrCl 15-50 mL/min (30 mg una volta al giorno) e nei pazienti con CrCl > 50 mL/min (60 mg una volta al giorno) e per decidere l’impiego di edoxaban nei pazienti con aumentata CrCl (vedere paragrafo 4.4). La funzione renale deve essere valutata inoltre quando se ne sospetta un’alterazione durante il trattamento (ad es. ipovolemia, disidratazione e in caso di co-somministrazione di alcuni medicinali). Il metodo utilizzato per stimare la funzione renale (CrCl in mL/min) durante lo sviluppo clinico di edoxaban è stato il metodo di Cockcroft-Gault. La formula è la seguente: • per la creatinina in mcmol/L:

1,23 x (140-età [anni])	x	peso [kg] ( x 0,85 se donna)
creatinina sierica [mcmol/L]

• per la creatinina in mg/dL:

140-età [anni])	x	peso [kg] ( x 0,85 se donna)
72 x creatinina sierica [mg/dL]

Questo metodo è raccomandato quando si valuta la CrCl dei pazienti prima e durante il trattamento con edoxaban. Nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCl > 50 - 80 mL/min), la dose raccomandata è 60 mg di edoxaban una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl 15 - 50 mL/min), la dose raccomandata è 30 mg di edoxaban una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl < 15 mL/min) o in dialisi, l’uso di edoxaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica: Edoxaban è controindicato in pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con compromissione epatica severa, l’uso di edoxaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, la dose raccomandata è 60 mg di edoxaban una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Edoxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con elevati livelli di enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN)) o bilirubina totale ≥ 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, edoxaban deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con edoxaban devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica. Peso corporeo: Per i pazienti con peso corporeo ≤ 60 kg, la dose raccomandata è 30 mg di edoxaban una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Sesso: Non è richiesta una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2). Co-somministrazione di Lixiana con inibitori della glicoproteina P (P-gp): Nei pazienti che assumono Lixiana in concomitanza con i seguenti inibitori della P-gp: ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo, la dose raccomandata è 30 mg di Lixiana una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5). Non è richiesta una riduzione della dose in caso di co-somministrazione di amiodarone, chinidina o verapamil (vedere paragrafo 4.5). L’uso di Lixiana con altri inibitori della P-gp, inclusi gli inibitori delle proteasi dell’HIV, non è stato studiato. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di edoxaban nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti sottoposti a cardioversione: Il trattamento con Lixiana può essere iniziato o continuato in pazienti che possono richiedere cardioversione. Per la cardioversione guidata da ecocardiogramma transesofageo (TEE) in pazienti non trattati in precedenza con anticoagulanti, il trattamento con Lixiana deve iniziare almeno 2 ore prima della cardioversione al fine di assicurare un’adeguata anticoagulazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). La cardioversione deve essere eseguita entro e non oltre 12 ore dalla dose di Lixiana il giorno della procedura. Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione: prima della cardioversione, si deve ottenere la conferma che il paziente abbia assunto Lixiana secondo le prescrizioni. Le decisioni in merito all’inizio e alla durata del trattamento devono seguire le linee guida consolidate per il trattamento anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione. Modo di somministrazione: Per uso orale. Edoxaban può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sanguinamento clinicamente significativo in atto. Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante. Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrointestinale recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale. Ipertensione severa non controllata. Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, rivaroxaban, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante orale (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Edoxaban 15 mg non è indicato in monoterapia perché può avere una ridotta efficacia. È indicato unicamente per il passaggio da edoxaban 30 mg (pazienti con uno o più fattori clinici che determinano un aumento dell’esposizione; vedere tabella 1) ad AVK, insieme a una dose adeguata di AVK (vedere tabella 2, paragrafo 4.2). Rischio emorragico: Edoxaban aumenta il rischio di sanguinamento e può causare sanguinamento grave, potenzialmente fatale. Come per altri anticoagulanti, si raccomanda cautela nell’utilizzo di edoxaban in pazienti con aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di edoxaban dev’essere sospesa in caso di emorragia severa (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con edoxaban, rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti. Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, presentano un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico. L’effetto anticoagulante di edoxaban non può essere monitorato in modo affidabile con i test di laboratorio standard. Non è disponibile un agente specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante di edoxaban (vedere paragrafo 4.9). L’emodialisi non contribuisce in misura significativa alla clearance di edoxaban (vedere paragrafo 5.2). Anziani: La co-somministrazione di edoxaban con acido acetilsalicilico (ASA) in pazienti anziani richiede cautela, a causa di un rischio di emorragia potenzialmente più elevato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale: Nei soggetti con compromissione renale lieve (CrCl > 50 - 80 mL/min), moderata (CrCl 30 - 50 mL/min) e severa (CrCl < 30 mL/min, ma non sottoposti a dialisi), l’area sotto la curva (AUC) plasmatica risultava aumentata rispettivamente del 32%, 74% e 72%, in rapporto ai soggetti con funzionalità renale nella norma (vedere paragrafo 4.2 per la riduzione della dose).Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale o in dialisi, l’uso di Lixiana non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Funzione renale nella FANV: Una tendenza verso una riduzione dell’efficacia a fronte di un aumento della CrCl è stata osservata con edoxaban, rispetto a warfarin ben gestito (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, nei pazienti con FANV ed elevata CrCl edoxaban deve essere usato solo dopo un’attenta valutazione del rischio tromboembolico ed emorragico individuale. Valutazione della funzione renale: la CrCl deve essere monitorata all’inizio del trattamento in tutti i pazienti e successivamente quando clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica: Edoxaban non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Edoxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con elevati livelli di enzimi epatici (ALT/AST > 2 volte l’ULN) o bilirubina totale ≥ 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, edoxaban deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con edoxaban devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica.Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con edoxaban per oltre un anno. Interruzione per intervento chirurgico e altri interventi: Se l’anticoagulazione deve essere interrotta per ridurre il rischio di sanguinamento in corso di interventi chirurgici o altre procedure, edoxaban deve essere sospeso non appena possibile e preferibilmente almeno 24 ore prima dell’intervento. Nel decidere l’eventualità di rimandare una procedura fino a 24 ore dopo l’ultima dose di edoxaban, deve essere valutato l’aumentato rischio emorragico in rapporto all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con edoxaban deve essere ripreso al più presto dopo l’intervento chirurgico o altra procedura non appena sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, tenendo presente che il tempo richiesto per l’insorgenza dell’effetto terapeutico anticoagulante di edoxaban è 1 - 2 ore. Se durante o dopo l’intervento chirurgico non possono essere assunti medicinali orali, si deve considerare la somministrazione di un anticoagulante parenterale e poi passare a edoxaban per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). Interazione con altri medicinali che influiscono sull’emostasi: La co-somministrazione di medicinali che influiscono sull’emostasi può aumentare il rischio di sanguinamento. Questi comprendono ASA, inibitori del recettore piastrinico P2Y₁₂, altri agenti antitrombotici, terapia fibrinolitica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) e uso cronico di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5). Protesi valvolari cardiache e stenosi mitralica da moderata a severa: Edoxaban non è stato studiato in pazienti con valvole cardiache meccaniche, in pazienti durante i 3 mesi successivi all’impianto di una bioprotesi valvolare cardiaca, con o senza fibrillazione atriale, o in pazienti con stenosi mitralica da moderata a severa. Pertanto, l’uso di edoxaban non è raccomandato in questi pazienti. Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare: Edoxaban non è raccomandato in alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza e l’efficacia di edoxaban non sono state stabilite in tali situazioni cliniche. Pazienti con neoplasie attive: L’efficacia e la sicurezza di edoxaban nel trattamento e/o nella prevenzione della TEV nei pazienti con neoplasie attive non sono state stabilite. Pazienti con sindrome antifosfolipidica: Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui edoxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K. Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione: Anche se il trattamento con edoxaban non richiede il monitoraggio continuo, l’effetto anticoagulante può essere stimato mediante un dosaggio quantitativo calibrato dell’anti-fattore Xa (anti-FXa), che può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica in situazioni particolari, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’urgenza (vedere anche paragrafo 5.2). Edoxaban prolunga i test di coagulazione standard, quali tempo di protrombina (PT), l’INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), in conseguenza dell’inibizione del fattore Xa (FXa). Tuttavia, le modifiche osservate in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minime, soggette ad un alto grado di variabilità e non sono utili per il monitoraggio dell’effetto anticoagulante di edoxaban.

Edoxaban viene assorbito prevalentemente nella parte superiore del tratto gastrointestinale. Pertanto, i medicinali o le condizioni patologiche che aumentano lo svuotamento gastrico e la motilità intestinale possono ridurre la dissoluzione e l’assorbimento di edoxaban. Inibitori della P-gp: Edoxaban è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. Negli studi di farmacocinetica, la co-somministrazione di edoxaban con gli inibitori della P-gp (ad es. ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil) ha prodotto un aumento delle concentrazioni plasmatiche di edoxaban. La co-somministrazione di edoxaban con ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo richiede una riduzione della dose a 30 mg una volta al giorno. La co-somministrazione di edoxaban con chinidina, verapamil o amiodarone non richiede una riduzione della dose sulla base dei dati clinici (vedere paragrafo 4.2). L’uso di edoxaban con altri inibitori della P-gp, inclusi gli inibitori delle proteasi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV), non è stato studiato. Durante la co-somministrazione con i seguenti inibitori della P-gp, edoxaban deve essere somministrato alla dose di 30 mg una volta al giorno: • Ciclosporina: la co-somministrazione di una dose singola di ciclosporina da 500 mg con una dose singola di edoxaban da 60 mg ha aumentato l’AUC e la concentrazione sierica massima (C_max) di edoxaban rispettivamente del 73% e del 74%. • Dronedarone: dronedarone 400 mg due volte al giorno per 7 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il giorno 5, ha aumentato l’AUC e la C_max di edoxaban rispettivamente dell’85% e del 46%. • Eritromicina: eritromicina 500 mg quattro volte al giorno per 8 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il giorno 7, ha aumentato l’AUC e la C_max di edoxaban rispettivamente dell’85% e del 68%. • Ketoconazolo: ketoconazolo 400 mg una volta al giorno per 7 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il giorno 4, ha aumentato l’AUC e la C_max di edoxaban rispettivamente dell’87% e dell’89%. Durante la co-somministrazione con i seguenti inibitori della P-gp, edoxaban è raccomandato alla dose di 60 mg una volta al giorno: • Chinidina: chinidina 300 mg una volta al giorno i giorni 1 e 4 e tre volte al giorno i giorni 2 e 3, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il giorno 3, ha aumentato l’AUC di edoxaban nelle 24 ore del 77% e la C_max dell’85%. • Verapamil: verapamil 240 mg una volta al giorno per 11 giorni, con una singola dose concomitante di edoxaban 60 mg il giorno 10, ha aumentato l’AUC e la C_max di edoxaban di circa il 53%. • Amiodarone: la co-somministrazione di amiodarone 400 mg una volta al giorno con edoxaban 60 mg una volta al giorno ha aumentato l’AUC del 40% e la C_max del 66%. Questo risultato non è stato considerato clinicamente significativo. Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 condotto nella FANV, l’efficacia e la sicurezza sono risultate simili per i soggetti con o senza la co-somministrazione di amiodarone. Induttori della P-gp: La co-somministrazione di edoxaban e dell’induttore della P-gp rifampicina ha determinato riduzione dell’AUC media e dell’emivita di edoxaban, con possibile riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. La co-somministrazione di edoxaban e altri induttori della P-gp (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o iperico) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di edoxaban. Edoxaban deve essere usato con cautela in caso di co-somministrazione di induttori della P-gp. Substrati della P-gp: Digossina: edoxaban 60 mg una volta al giorno nei Giorni da 1 a 14, con co-somministrazione di dosi giornaliere ripetute di digossina 0,25 mg due volte al giorno (Giorni 8 e 9) e 0,25 mg una volta al giorno (Giorni da 10 a 14), ha aumentato la C_max di edoxaban del 17%, senza effetti significativi sull’AUC o sulla clearance renale allo stato stazionario. Quando sono stati esaminati gli effetti di edoxaban anche sulla farmacocinetica di digossina, la C_max della digossina è risultata aumentata di circa il 28% e l’AUC del 7%. Questo dato non è stato considerato clinicamente rilevante. Non è necessaria una modifica della dose quando edoxaban è somministrato con digossina. Anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici, FANS e SSRI/SNRI. Anticoagulanti: la co-somministrazione di edoxaban con altri anticoagulanti è controindicata a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.3). ASA: la co-somministrazione di ASA (100 mg o 325 mg) ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascun medicinale da solo. La co-somministrazione di ASA ad alte dosi (325 mg) ha aumentato la C_max e l’AUC di edoxaban allo stato stazionario rispettivamente del 35% e 32%. La co-somministrazione cronica di ASA ad alte dosi (325 mg) con edoxaban non è raccomandata. La co-somministrazione di dosi di ASA superiori a 100 mg deve avvenire esclusivamente sotto supervisione medica. Negli studi clinici, la co-somministrazione di ASA a basse dosi (≤ 100 mg/die), altri agenti antiaggreganti e tienopiridine era consentita e ha determinato un aumento di sanguinamento maggiore di due volte rispetto all’assenza di co-somministrazione, sebbene in misura simile nei gruppi edoxaban e warfarin (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di ASA a basse dosi (≤ 100 mg) non ha influito sul picco di esposizione o sull’esposizione totale di edoxaban, dopo dose singola o allo stato stazionario. Edoxaban può essere somministrato in concomitanza con ASA a basse dosi (≤ 100 mg/die). Inibitori dell’aggregazione piastrinica: nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, la co-somministrazione di tienopiridine (ad es. clopidogrel) in monoterapia era consentita e ha determinato un aumento clinicamente rilevante del sanguinamento, sebbene con un minore rischio di sanguinamento per edoxaban rispetto a warfarin (vedere paragrafo 4.4). L’esperienza sull’uso di edoxaban con duplice terapia antiaggregante o agenti fibrinolitici è molto limitata.FANS: la co-somministrazione di naprossene ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascuno dei due medicinali da soli. Naprossene non ha avuto alcun effetto sulla C_max e sull’AUC di edoxaban. Negli studi clinici la co-somministrazione di FANS ha determinato un aumento del sanguinamento clinicamente rilevante. L’uso cronico di FANS con edoxaban non è raccomandato.SSRI/SNRI: come con altri anticoagulanti, è possibile che i pazienti siano esposti a un maggiore rischio di sanguinamento in caso di co-somministrazione con SSRI o SNRI a causa del loro effetto sulle piastrine (vedere paragrafo 4.4). Effetto di edoxaban su altri medicinali: Edoxaban ha aumentato del 28% la C_max di digossina somministrata in concomitanza, senza tuttavia influire sull’AUC. Edoxaban non ha avuto alcun effetto sulla C_max e sull’AUC di chinidina. Edoxaban ha ridotto la C_max e l’AUC di verapamil somministrato in concomitanza rispettivamente del 14% e del 16%.

Riassunto del profilo di sicurezza: Il profilo di sicurezza di edoxaban si basa su due studi di fase 3 (21.105 pazienti con FANV e 8.292 pazienti con TEV (TVP ed EP)) e sull’esperienza post-autorizzazione. Le reazioni avverse più comunemente segnalate in associazione al trattamento con edoxaban sono epistassi (7,7%), ematuria (6,9%) e anemia (5,3%). Il sanguinamento può verificarsi in qualsiasi sede e può essere di grado severo e addirittura fatale (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse. La Tabella 3 fornisce l’elenco delle reazioni avverse osservate nei due studi registrativi di fase 3, nei pazienti con TEV e FANV, combinati per entrambe le indicazioni e delle reazioni avverse al farmaco identificate nel contesto post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA e frequenza, utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). Tabella 3: Elenco delle reazioni avverse per FANV e TEV.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	Comune
Trombocitopenia	Non comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità	Non comune
Reazione anafilattica	Raro
Edema allergico	Raro
Patologie del sistema nervoso
Capogiro	Comune
Cefalea	Comune
Emorragia intracranica	Non comune
Emorragia subaracnoidea	Raro
Patologie dell’occhio
Emorragia della sclera/congiuntiva	Non comune
Emorragia intraoculare	Non comune
Patologie cardiache
Emorragia pericardica	Raro
Patologie vascolari
Altra emorragia	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Comune
Emottisi	Non comune
Patologie gastrointestinali
Dolore addominale	Comune
Emorragia del tratto gastrointestinale inferiore	Comune
Emorragia del tratto gastrointestinale superiore	Comune
Emorragia orale/faringea	Comune
Nausea	Comune
Emorragia retroperitoneale	Raro
Patologie epatobiliari
Iperbilirubinemia	Comune
Aumento della gamma-glutamiltransferasi	Comune
Aumento della fosfatasi alcalina ematica	Non comune
Aumento delle transaminasi	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia dei tessuti molli cutanei	Comune
Eruzione cutanea	Comune
Prurito	Comune
Orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emorragia intramuscolare (senza sindrome compartimentale)	Raro
Emorragia intra-articolare	Raro
Patologie renali e urinarie
Ematuria macroscopica/Emorragia uretrale	Comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Emorragia vaginale¹	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione	Comune
Esami diagnostici
Anomalie dei test della funzionalità epatica	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia nella sede dell’intervento	Non comune
Emorragia subdurale	Raro
Emorragia procedurale	Raro

¹ Le frequenze di segnalazione si basano sulla popolazione femminile negli studi clinici. Emorragie vaginali sono state segnalate con frequenza comune nelle donne di età inferiore a 50 anni, mentre la frequenza è stata non comune nelle donne di età superiore a 50 anni. Descrizione di particolari reazioni avverse. Anemia emorragica: A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di edoxaban può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e severità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con edoxaban, in confronto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con severa ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. Con edoxaban sono state segnalate le note complicanze delle emorragie severe, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile: Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con edoxaban. Gravidanza: La sicurezza e l’efficacia di edoxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per la potenziale tossicità riproduttiva, il rischio emorragico intrinseco e l’evidenza che edoxaban attraversa la placenta, Lixiana è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento: La sicurezza e l’efficacia di edoxaban nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che edoxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Lixiana è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia.Fertilità: Non sono stati condotti studi specifici con edoxaban per determinare gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nel ratto non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Lixiana 15 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film da 15 mg contiene 15 mg di edoxaban (come tosilato). Lixiana 30 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film da 30 mg contiene 30 mg di edoxaban (come tosilato). Lixiana 60 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film da 60 mg contiene 60 mg di edoxaban (come tosilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Mannitolo (E421), Amido pregelatinizzato, Crospovidone (E1202), Idrossipropilcellulosa (E463), Magnesio stearato (E470b). Film di rivestimento: Ipromellosa (E464), Macrogol (8000), Titanio biossido (E171), Talco (E553b), Cera carnauba. Lixiana compresse rivestite con film da 15 mg: Ossido di ferro giallo (E172), Ossido di ferro rosso (E172). Lixiana compresse rivestite con film da 30 mg: Ossido di ferro rosso (E172). Lixiana compresse rivestite con film da 60 mg: Ossido di ferro giallo (E172).

Il sovradosaggio di edoxaban può provocare emorragia. L’esperienza di casi di sovradosaggio è molto limitata. Non è disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti farmacodinamici di edoxaban. In caso di sovradosaggio di edoxaban può essere presa in considerazione la somministrazione tempestiva di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento. Questa raccomandazione si basa sul trattamento standard del sovradosaggio di medicinali e sui dati disponibili con agenti simili, poiché l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento di edoxaban non è stato specificamente studiato nel programma clinico di questo medicinale. Gestione dell’emorragia Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con edoxaban, la successiva somministrazione di edoxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Edoxaban ha un’emivita compresa tra circa 10 e 14 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla severità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità, può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi severa), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine. In caso di emorragia potenzialmente letale impossibile da controllare con misure quali trasfusione o emostasi, la somministrazione di concentrato di complesso protrombinico (PCC) a 4 fattori, alla dose di 50 UI/kg, si è dimostrata in grado di invertire gli effetti di edoxaban 30 minuti dopo il completamento dell’infusione. Si può considerare anche la somministrazione di fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, l'esperienza clinica nell'uso di questo prodotto in soggetti trattati con edoxaban è limitata. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve considerare la possibilità di consultare un esperto di problemi della coagulazione. Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di edoxaban. Non vi è alcuna esperienza con agenti antifibrinolitici (acido tranexamico, acido aminocaproico) nei soggetti trattati con edoxaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con gli emostatici sistemici (desmopressina, aprotinina) nei soggetti trattati con edoxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che edoxaban sia dializzabile.