Libtayo 350 mg concentrato per soluzione per infusione, uso endovenoso, flaconcino (vetro) 7 ml (50 mg/ml) 1 flaconcino

La terapia deve essere iniziata e monitorata da medici esperti nel trattamento di tumori. Posologia Dose raccomandata La dose raccomandata è 350 mg di cemiplimab ogni 3 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. Il trattamento può essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Modifiche della dose Non si raccomandano riduzioni della dose. In base alla sicurezza e tollerabilità individuale, potrebbe essere necessario ritardare o interrompere la somministrazione. Le modifiche raccomandate per gestire eventuali reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1. Linee guida dettagliate per la gestione di reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nella Tabella 1.

Tabella 1: Modifiche terapeutiche raccomandate
Reazione avversa	Gravità a	Modifica della dose	Intervento aggiuntivo
Polmonite	Grado 2	Sospendere LIBTAYO	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
		Riprendere LIBTAYO se la polmonite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
	Grado 3 o 4 oppure Grado 2 ricorrente	Interrompere definitivamente	Dose iniziale di 2-4 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
Colite	Grado 2 o 3	Sospendere LIBTAYO	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
		Riprendere LIBTAYO se la colite o la diarrea migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
	Grado 4 oppure Grado 3 ricorrente	Interrompere definitivamente	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
Epatite	Grado 2 con AST o ALT >3 e ≤5 x ULN oppure bilirubina totale >1,5 e ≤3 x ULN	Sospendere LIBTAYO	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
		Riprendere LIBTAYO se l’epatite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente o ritorna ai valori basali di AST o ALT dopo aver completato la riduzione della dose di terapia corticosteroidea
	Grado ≥3 con AST o ALT >5 x ULN oppure bilirubina totale >3 x ULN	Interrompere definitivamente	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
Ipotiroidismo	Grado 3 o 4	Sospendere LIBTAYO	Iniziare la terapia ormonale sostitutiva con ormoni tiroidei se clinicamente indicato
		Riprendere LIBTAYO quando l’ipotiroidismo ritorna a Grado da 0 a 1 o risulta altrimenti clinicamente stabile
Ipertiroidismo	Grado 3 o 4	Sospendere LIBTAYO	Iniziare la gestione dei sintomi
		Riprendere LIBTAYO quando l’ipertiroidismo ritorna a Grado da 0 a 1 o risulta altrimenti clinicamente stabile
Ipofisite	Grado da 2 a 4	Sospendere LIBTAYO	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale e una terapia ormonale sostitutiva se clinicamente indicato
		Riprendere LIBTAYO se l’ipofisite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente o risulta altrimenti clinicamente stabile
Insufficienza surrenalica	Grado da 2 a 4	Sospendere LIBTAYO	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
		Riprendere LIBTAYO se l’insufficienza surrenalica migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente o risulta altrimenti clinicamente stabile
Diabete mellito di tipo 1	Grado 3 o 4 (iperglicemia)	Sospendere LIBTAYO	Iniziare il trattamento con anti-iperglicemici se clinicamente indicato
		Riprendere LIBTAYO quando il diabete mellito ritorna a Grado da 0 a 1 o risulta altrimenti clinicamente stabile
Reazioni avverse cutanee	Grado 2 di durata superiore a 1 settimana, Grado 3 oppure sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) o necrolisi epidermica tossica (NET)	Sospendere LIBTAYO	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
		Riprendere LIBTAYO se la reazione cutanea migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
	Grado 4 oppure SJS o NET confermata	Interrompere definitivamente	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
Reazione cutanea immuno-correlata o altre reazioni avverse immunocorrelate in pazienti precedentemente trattati con idelalisib	Grado 2	Sospendere LIBTAYO	Iniziare immediatamente la gestione dei sintomi, compresa una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
		Riprendere LIBTAYO se la reazione cutanea o altra reazione avversa immuno-correlata migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
	Grado 3 o 4 (escluse le endocrinopatie) o Grado 2 ricorrente	Interrompere definitivamente	Iniziare immediatamente la gestione dei sintomi, compresa una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
Nefrite	Grado 2	Sospendere LIBTAYO	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
		Riprendere LIBTAYO se la nefrite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
	Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
Altre reazioni avverse immuno-correlate (comprese ma non limitate a meningite, encefalomielite paraneoplastica, artrite, sindrome di Guillain Barré, encefalite, poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, infiammazione del sistema nervoso centrale, miocardite autoimmune e porpora trombocitopenica immune, mialgia, sindrome di Sjögren, vasculite, miastenia gravis) b	Segni o sintomi clinici di Grado 3 relativi ad una reazione avversa immuno-correlata non descritta sopra	Sospendere LIBTAYO	Iniziare la gestione dei sintomi
		Riprendere LIBTAYO se l’altra reazione avversa immuno-correlata migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
	- Reazione avversa di Grado 4 (escluse le endocrinopatie) - Reazione avversa grave immuno-correlata ricorrente di Grado 3 - Reazioni avverse persistenti immuno-correlate di Grado 2 o 3, della durata ≥12 settimane (escluse le endocrinopatie) - Impossibilità di ridurre la dose dei corticosteroidi a ≤10 mg di prednisone o equivalente al giorno entro 12 settimane	Interrompere definitivamente	Dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
Reazione correlata all’infusione	Grado 1 o 2	Interrompere o rallentare la velocità dell’infusione	Iniziare la gestione dei sintomi
	Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente

ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore del valore normale (Upper Limit of Normal). ^a La tossicità dovrebbe essere classificata secondo la versione attuale dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. NCI CTCAE). ^b Osservate con LIBTAYO o con altri anticorpi monoclonali anti- PD-1(Programmed Cell Death-1) /antiligando di PD-1 (PD-L1) Scheda di Allerta per il paziente Tutti i medici che prescrivono LIBTAYO devono avere dimestichezza con il materiale educazionale e informare i pazienti in merito alla Scheda di Allerta per il paziente che spiega loro come comportarsi qualora dovessero manifestare qualsiasi sintomo di reazioni avverse immuno-correlate o reazioni correlate all’infusione. Il medico consegnerà la Scheda di Allerta per il paziente a tutti i pazienti. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di LIBTAYO nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti anziani. L’esposizione a cemiplimab è simile in tutti i gruppi di pazienti per età (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Insufficienza renale Non sono raccomandate modifiche della dose di LIBTAYO nei pazienti con insufficienza renale. I dati relativi all’uso di LIBTAYO in pazienti con insufficienza renale severa CLcr <30 ml/min sono limitati (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. LIBTAYO non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa. Non vi sono dati sufficienti in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa per poter formulare raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione LIBTAYO è per uso endovenoso. Deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea o di un filtro aggiuntivo sterile, apirogeno, a bassa affinità proteica (con pori di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 micron). Non deve essere effettuata la somministrazione concomitante di altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati con precisione. Reazioni avverse immuno-correlate Sono state osservate reazioni avverse immuno-correlate severe e fatali con cemiplimab (vedere paragrafo 4.8). Tali reazioni immuno-correlate possono interessare qualsiasi organo. Nella maggior parte dei casi, le reazioni immuno-correlate si manifestano inizialmente durante il trattamento con cemiplimab; tuttavia, reazioni avverse immuno-correlate possono manifestarsi dopo l’interruzione di cemiplimab. Le reazioni avverse immuno-correlate devono essere gestite apportando modifiche alla posologia di cemiplimab, con una terapia ormonale sostitutiva (se clinicamente indicata) e con i corticosteroidi. In caso di reazioni avverse immuno-correlate sospette, i pazienti devono essere valutati per confermare una reazione avversa immuno-correlata ed escludere altre cause, incluse le infezioni. A seconda della gravità della reazione avversa, cemiplimab deve essere sospeso o interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2). Polmonite immuno-correlata In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di polmonite immuno-correlata, definita in base alla necessità di somministrare corticosteroidi senza evidente eziologia alternativa, in alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di polmonite e devono essere escluse cause diverse dalla polmonite immuno-correlata. I pazienti con sospetta polmonite devono essere valutati con esami diagnostici per immagini se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con modifiche posologiche di cemiplimab e somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Colite immuno-correlata In pazienti trattati con cemiplimab sono state osservate coliti immuno-correlate o diarrea, definite in base alla necessità di somministrare corticosteroidi senza evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di diarrea o colite e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab, con agenti antidiarroici e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Epatite immuno-correlata In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi, alcuni dei quali fatali, di epatite immunocorrelata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi senza alcuna evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per alterazioni degli esami epatici prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Endocrinopatie immuno-correlate In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di endocrinopatie immuno-correlate, definite come endocrinopatie verificatisi durante il trattamento senza alcuna evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). Disturbi della tiroide (ipotiroidismo/ipertiroidismo) In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di disturbi della tiroide immuno-correlati. I disturbi della tiroide possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali alterazioni nella funzione tiroidea all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento se indicato in base alla valutazione clinica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere gestiti con una terapia ormonale sostitutiva (se indicata) e apportando modifiche alla posologia di cemiplimab. L’ipertiroidismo deve essere gestito secondo la terapia medica standard (vedere paragrafo 4.2). Ipofisite In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di ipofisite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ipofisite e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza surrenalica In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di insufficienza surrenalica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica durante e dopo il trattamento e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Diabete mellito di tipo 1 In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di diabete mellito di tipo 1 immuno-correlato, compresi casi di chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per iperglicemia e segni e sintomi di diabete se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con anti-iperglicemici orali o insulina e modifiche alla posologia di cemiplimab (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con iperglicemia severa o potenzialmente letale (Grado ≥3) occorre sospendere il trattamento con cemiplimab e somministrare anti-iperglicemici o insulina. Il trattamento con cemiplimab deve essere ripreso al raggiungimento del controllo metabolico con la terapia sostitutiva con insulina o con il trattamento con anti-iperglicemici (vedere paragrafo 4.2). Reazioni avverse cutanee immuno-correlate In associazione con il trattamento con cemiplimab, sono stati osservati casi di reazioni avverse cutanee immuno-correlate, definite in base alla necessità di usare corticosteroidi sistemici senza alcuna evidente eziologia alternativa, compresi eruzione cutanea avversa severa (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), come sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET) (alcuni casi hanno avuto esito fatale) e altre reazioni cutanee, quali eritema multiforme, pemfigoide (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per evidenza di reazioni cutanee gravi sospette e per escludere altre cause. I pazienti devono essere gestiti con modifiche della posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Casi di SJS, NET fatale e stomatite si sono verificati dopo 1 dose di cemiplimab in pazienti precedentemente esposti a idelalisib che stavano partecipando a una sperimentazione clinica volta a valutare cemiplimab nel linfoma non-Hodgkin (Non-Hodgkins Lymphoma, NHL) e che recentemente erano stati esposti ad antibiotici contenenti zolfo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi come descritto precedentemente (vedere paragrafo 4.2). Nefrite immuno-correlata In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di nefrite immuno-correlata, definita in base alla necessità di usare corticosteroidi senza alcuna evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Altre reazioni avverse immuno-mediate In pazienti trattati con cemiplimab sono state osservate altre reazioni avverse immuno-mediate fatali e potenzialmente letali, inclusa encefalomielite paraneoplastica e meningite (vedere paragrafo 4.8 per altre reazioni avverse immuno-immediate). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni avverse immuno-mediate e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Reazioni correlate all’infusione Cemiplimab può causare reazioni correlate all’infusione, gravi o potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi. In presenza di reazioni correlate all’infusione di entità lieve o moderata, il trattamento con cemiplimab deve essere interrotto o la velocità di infusione rallentata. In presenza di reazioni correlate all’infusione gravi (Grado 3) o potenzialmente letali (Grado 4), l’infusione deve essere interrotta e il trattamento con cemiplimab definitivamente sospeso (vedere paragrafo 4.2). Pazienti esclusi dagli studi clinici Non sono stati inclusi nello studio principale i pazienti con infezioni in corso o immunocompromessi. Per un elenco completo dei pazienti esclusi dagli studi clinici, vedere paragrafo 5.1. In assenza di dati, cemiplimab deve essere utilizzato con cautela in queste popolazioni dopo un’attenta valutazione del rapporto benefici/rischi per il paziente.

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici d’interazione farmacologica con cemiplimab. L’uso di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente) deve essere evitato prima di iniziare cemiplimab, a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di cemiplimab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l’inizio di cemiplimab per trattare eventuali reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Con cemiplimab possono verificarsi reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni gravi, si sono risolte dopo l’inizio di un’adeguata terapia medica o dopo la sospensione di cemiplimab (si veda “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito). La sicurezza di cemiplimab è stata valutata in 591 pazienti con tumori solidi maligni in stadio avanzato, compresi 219 pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose (Cutaneous SquamousCell Carcinoma, CSCC) in stadio avanzato nel corso di 2 studi clinici (R2810-ONC-1423 e R2810ONC-1540). Reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate nel 20,1% dei pazienti trattati con cemiplimab negli studi clinici, tra cui reazioni di Grado 5 (0,7%), Grado 4 (1,2%) e Grado 3 (6,1%). Le reazioni avverse immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di cemiplimab nel 4,4% dei pazienti. Le reazioni avverse immuno-correlate più comuni sono state ipotiroidismo (7,1%), polmonite (3,74%), reazioni avverse cutanee immuno-correlate (2,0%), ipertiroidismo (1,9%) ed epatite (1,9%) (si veda “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito, “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” nel paragrafo 4.4 e Modifiche posologiche raccomandate nel paragrafo 4.2). Le reazioni avverse sono state gravi nell’8,6% dei pazienti e hanno portato all’interruzione permanente di cemiplimab nel 5,8% dei pazienti. Casi di reazioni avverse cutanee severe (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), comprese sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), sono stati riportati in associazione al trattamento con cemiplimab (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con cemiplimab
Classificazione per sistemi e organi Termine preferito	Grado1-5 (Categoria di frequenza)	Grado 1-5 (%)	Grado 3-5 (%)
Disturbi del sistema immunitario
Reazione correlata a infusione	Comune	4,1	0
Sindrome di Sjogren	Non comune	0,5	0
Porpora trombocitopenica immune	Non comune	0,2	0
Vasculite	Non comune	0,2	0
Patologie endocrine
Ipotiroidismo	Comune	9,6	0
Ipertiroidismo	Comune	2,7	0
Diabete mellito di tipo 1a	Non comune	0,7	0,7
Insufficienza surrenalica	Non comune	0,5	0,5
Ipofisite	Non comune	0,5	0,5
Tiroidite	Non comune	0,2	0
Patologie del sistema nervoso
Encefalomielite paraneoplastica	Non comune	0,2	0,2
Poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica	Non comune	0,5	0
Encefalite	Non comune	0,5	0,5
Meningiteb	Non comune	0,5	0,5
Sindrome di Guillain-Barre	Non comune	0,2	0,2
Infiammazione del sistema nervoso centrale	Non comune	0,2	0
Neuropatia perifericac	Non comune	0,5	0
Miastenia gravis	Non comune	0,2	0
Patologie dell’occhio
Cheratite	Non comune	0,5	0
Patologie cardiache
Miocardited	Non comune	0,5	0,5
Pericardite	Non comune	0,5	0,5
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Polmonite	Comune	5,9	2,3
Patologie gastrointestinali
Diarreae	Molto comune	13,2	0,5
Stomatite	Comune	2,4	0
Patologie epatobiliari
Epatitef	Comune	1,4	1,4
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutaneag	Molto comune	23,3	1,4
Pruritoh	Molto comune	12,3	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia	Comune	5,0	0
Dolore muscoloscheletricoi	Comune	4,1	0,5
Artritej	Comune	1,4	0,5
Debolezza muscolare	Non comune	0,9	0
Patologie renali e urinarie
Nefrite	Non comune	0,5	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezzak	Molto comune	21,5	0,9
Esami diagnostici
Alanina aminotransferasi aumentata	Comune	5,5	0,5
Aspartato aminotransferasi aumentata	Comune	5,0	0,9
Fosfatasi alcalina ematica aumentata	Comune	2,7	0
Creatinina ematica aumentata	Comune	1,8	0

È stata utilizzata la Versione 4.03 dei criteri NCI CTCAE per definire il grado di tossicità. ^a. Diabete mellito di tipo 1 è un termine composito che include diabete mellito, chetoacidosi diabetica e diabete mellito di tipo 1. ^b. Meningite è un termine composito che include meningite e meningite asettica. ^c. Neuropatia periferica è un termine composito che include neuropatia periferica e neurite. ^d. Miocardite è un termine composito che include miocardite autoimmune e miocardite. ^e. Diarrea è un termine composito che include diarrea e colite. ^f. Epatite è un termine composito che include epatite ed epatite autoimmune. ^g. Eruzione cutanea è un termine composito che include eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea, dermatite, eruzione cutanea generalizzata, dermatite bollosa, eruzione da farmaci, eritema, pemfigoide, psoriasi, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa e reazione cutanea. ^h. Prurito è un termine composito che include prurito e prurito allergico. ^i. Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo e dolore alle estremità. ^j. Artrite è un termine composito che include artrite e poliartrite. ^k. Stanchezza è un termine composito che include stanchezza e astenia. Descrizione di reazioni avverse selezionate Le reazioni avverse selezionate descritte di seguito si basano sul profilo di sicurezza di cemiplimab valutato in 591 pazienti nel corso di studi clinici non controllati. Reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4) Polmonite immuno-correlata Casi di polmonite immuno-correlata si sono verificati in 22 (3,7%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 (0,3%) pazienti con polmonite di Grado 5, 2 (0,3%) pazienti con Grado 4 e 6 (1,0%) pazienti con Grado 3. La polmonite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 11 (1,9%) dei 591 pazienti. Tra i 22 pazienti con polmonite immuno-correlata, il tempo mediano all’esordio è stato di 3,8 mesi (intervallo: da 7 giorni a 18 mesi) e la durata mediana della polmonite è stata di 21,5 giorni (intervallo: da 5 giorni a 6,5 mesi). Diciotto pazienti (3,0%) hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio per una media di 8,5 giorni (intervallo: da 1 giorno a 5,9 mesi). La polmonite si è risolta in 14 (63,6%) dei 22 pazienti al momento del cut-off dei dati. Colite immuno-correlata Casi di diarrea o colite immuno-correlate si sono verificati in 7 (1,2%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 (0,3%) con diarrea o colite immuno-correlate di Grado 3. La diarrea o la colite immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 1 (0,2%) dei 591 pazienti. Tra i 7 pazienti con diarrea o colite immuno-correlate, il tempo mediano all’esordio è stato di 3,8 mesi (intervallo: da 15 giorni a 6,0 mesi) e la durata mediana della diarrea o colite immunocorrelate è stata di 30 giorni (intervallo: da 4 giorni a 8,6 mesi). Quattro pazienti (0,7%) con diarrea o colite immuno-correlate hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 29 giorni (intervallo: da 19 giorni a 2,0 mesi). La risoluzione della diarrea o colite immuno-correlate si è verificata in 4 (57,1%) dei 7 pazienti al momento del cut-off dei dati. Epatite immuno-correlata Casi di epatite immuno-correlata si sono verificati in 11 (1,9%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 1 (0,2%) paziente con epatite immuno-correlata di Grado 5, 1 (0,2%) paziente con Grado 4 e 9 (1,5%) pazienti con Grado 3. L’epatite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 5 (0,8%) dei 591 pazienti. Tra gli 11 pazienti con epatite immunocorrelata, il tempo mediano all’esordio è stato di 1,0 mese (intervallo: da 7 giorni a 4,2 mesi) e la durata mediana dell’epatite è stata di 15 giorni (intervallo: da 8 giorni a 2,7 mesi). Dieci (1,7%) pazienti con epatite immuno-correlata hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 10,5 giorni (intervallo: da 2 giorni a 1,9 mesi). L’epatite si è risolta in 8 (72,7%) degli 11 pazienti al momento del cut-off dei dati. Endocrinopatie immuno-correlate Casi di ipotiroidismo si sono verificati in 42 (7,1%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con ipotiroidismo di Grado 3. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa dell’ipotiroidismo. Tra i 42 pazienti con ipotiroidismo, il tempo mediano all’esordio è stato di 4,2 mesi (intervallo: da 15 giorni a 18,9 mesi). Casi di ipertiroidismo si sono verificati in 11 (1,9%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con ipertiroidismo di Grado 3. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa dell’ipertiroidismo. Tra gli 11 pazienti con ipertiroidismo, il tempo mediano all’esordio è stato di 1,9 mesi (intervallo: da 28 giorni a 14,8 mesi). Casi di insufficienza surrenalica si sono verificati in 3 (0,5%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con insufficienza surrenalica di Grado 3. L’insufficienza surrenalica non ha portato all’interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in alcun paziente. Tra i 3 pazienti con insufficienza surrenalica, il tempo mediano all’esordio è stato di 11,5 mesi (intervallo: da 10,4 mesi a 12,3 mesi). Uno dei 3 pazienti è stato trattato con corticosteroidi sistemici. Casi di ipofisite immuno-correlata si sono verificati in 1 (0,2%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab. Si è trattato di un evento di ipofisite di Grado 3. Casi di diabete mellito di tipo 1 senza un’eziologia alternativa si sono verificati in 4 (0,7%) dei 591 pazienti, compresi 3 (0,5%) pazienti con diabete mellito di tipo 1 di Grado 4 e 1 (0,2%) paziente con Grado 3. Il diabete mellito di tipo 1 ha portato all’interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in 1 (0.2%) dei 591 pazienti. Tra i 4 pazienti con diabete mellito di tipo 1, il tempo mediano all’esordio è stato di 2,3 mesi (intervallo: da 28 giorni a 6,2 mesi). Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Casi di reazioni avverse cutanee immuno-correlate si sono verificati in 12 (2,0%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 6 (1,0%) pazienti con reazioni avverse cutanee di Grado 3. Le reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in 2 (0,3%) dei 591 pazienti. Tra i 12 pazienti con reazioni avverse cutanee immunocorrelate, il tempo mediano all’esordio è stato di 1,5 mesi (intervallo: da 2 giorni a 10,9 mesi) e la durata mediana è stata di 4,4 mesi (intervallo: da 14 giorni a 9,6 mesi). Nove pazienti (1,5%) con reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 16 giorni (intervallo: da 7 giorni a 2,6 mesi). La risoluzione si è verificata in 6 (50%) dei 12 pazienti al momento del cut-off dei dati. Nefrite immuno-correlata Casi di nefrite immuno-correlata si sono verificati in 3 (0,5%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 (0,3%) pazienti con nefrite immuno-correlata di Grado 3. La nefrite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 1 (0,2%) dei 591 pazienti. Tra i 3 pazienti con nefrite immuno-correlata, il tempo mediano all’esordio è stato di 1,8 mesi (intervallo: da 29 giorni a 4,1 mesi) e la durata mediana della nefrite è stata di 18 giorni (intervallo: da 9 giorni a 29 giorni). Due pazienti (0,3%) con nefrite immuno-correlata hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 1,5 mesi (intervallo: da 16 giorni a 2,6 mesi). La nefrite si è risolta in tutti i pazienti al momento del cut-off dei dati. Altre reazioni avverse immuno-correlate Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative si sono verificate con un’incidenza inferiore all’1% nei 591 pazienti trattati con cemiplimab. Gli eventi sono stati di Grado ≤3, salvo diversamente specificato: Patologie del sistema nervoso: meningite^a (Grado 4), encefalomielite paraneoplastica (Grado 5), sindrome di Guillain-Barré, infiammazione del sistema nervoso centrale, poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, encefalite^b, miastenia gravis, neuropatia periferica. Patologie cardiache: miocardite^c, pericardite Disturbi del sistema immunitario: porpora trombocitopenica immune Patologie vascolari: vasculite Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artrite^d, sindrome di Sjogren Patologie dell’occhio: cheratite Patologie gastrointestinali: stomatite ^a Sono comprese meningite e meningite asettica ^b Sono comprese encefalite ed encefalite non infettiva ^c Sono comprese miocardite autoimmune e miocardite ^d Sono comprese artrite e poliartrite Reazioni correlate all’infusione Casi di reazioni correlate all’infusione si sono verificati in 54 (9,1%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con reazione correlata all’infusione di Grado 3. La reazione correlata all’infusione ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 2 (0,3%) pazienti. I sintomi più comuni della reazione correlata all’infusione sono stati nausea, piressia, vomito, dolore addominale, brividi e rossore. Tutti i pazienti si sono ripresi dalla reazione correlata all’infusione. Immunogenicità Come per tutte le proteine ad uso terapeutico, anche con cemiplimab esiste il rischio di immunogenicità. Cinque pazienti su 398 (1,3%) che hanno ricevuto cemiplimab hanno sviluppato anticorpi contro cemiplimab derivanti dal trattamento, 1 paziente su 398 (0,3%) ha presentato risposte anticorpali persistenti. Non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti. Non vi è evidenza di un’alterazione farmacocinetica o del profilo di sicurezza dallo sviluppo di anticorpi anti-cemiplimab. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con cemiplimab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di cemiplimab. Gravidanza Non sono stati condotti studi con cemiplimab sulla riproduzione negli animali. Non sono disponibili dati sull’uso di cemiplimab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione del pathway di PD-1/PD-L1 può portare a un aumento del rischio di rigetto immuno-mediato del feto in via di sviluppo con conseguente morte fetale (vedere paragrafo 5.3). L’immunoglobulina G4 (IgG4) umana è nota per attraversare la barriera placentare e cemiplimab è una IgG4; pertanto, cemiplimab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Cemiplimab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico sia superiore al potenziale rischio. Allattamento Non è noto se cemiplimab sia escreto nel latte materno. È noto che gli anticorpi (compresi le IgG4) sono escreti nel latte materno; non è possibile escludere il rischio per i neonati allattati con latte materno. Se la donna sceglie di essere trattata con cemiplimab, deve essere avvertita di non allattare durante il trattamento con cemiplimab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose. Fertilità Non sono disponibili dati clinici in merito ai possibili effetti di cemiplimab sulla fertilità. In uno studio di 3 mesi di valutazione della fertilità con dosi ripetute condotto su scimmie cynomolgus sessualmente mature, non sono stati riscontrati effetti né sui parametri di valutazione della fertilità né sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Flaconcino non aperto Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Un ml di concentrato contiene 50 mg di cemiplimab. Ogni flaconcino contiene 350 mg di cemiplimab in 7 ml di soluzione. Cemiplimab è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in colture di cellule ovariche di criceto cinese (Chinese hamster ovary, CHO) in sospensione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

L-istidina L-istidina monocloridrato monoidrato Saccarosio L-prolina Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio per rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere predisposto un trattamento sintomatico adeguato.