Levobupivac Lim 0,625 mg/ml soluzione per infusione per uso epidurale, 25 flaconi da 100 ml

La levobupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da un medico, o sotto la supervisione di un medico, dotato di esperienza e competenze adeguate. Levobupivacaina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione è solo per uso epidurale. Non deve essere utilizzata per somministrazione endovenosa.

Tipo di Blocco	Concentrazione	Velocità di Infusione per ora
	mg/ml	ml	mg
Infusione continua: trattamento del dolore post–operatorio	0,625	20 – 30	12,5 – 18,75
Lombare epidurale (analgesia durante il travaglio di parto)	0,625	8 – 20	5 – 12,5

Si raccomanda particolare attenzione durante l’aspirazione, prima dell’infusione, per evitare l’iniezione intravascolare. Qualora si dovessero manifestare sintomi tossici, l’infusione dovrà essere immediatamente interrotta. C’è una limitata esperienza di sicurezza con la terapia a base di levobupivacaina per periodi superiori a 24 ore. Per minimizzare il rischio di gravi complicazioni neurologiche, il paziente e la durata di somministrazione di levobupivacaina devono essere attentamente monitorati (vedere sezione 4.4). Dosaggio Massimo Il dosaggio massimo deve essere stabilito valutando il peso corporeo e le condizioni fisiche del paziente. La dose massima raccomandata nell’arco delle 24 ore è pari a 400 mg. In caso di trattamento del dolore post–operatorio, la dose non deve superare i 18,75 mg/ora, comunque la dose cumulativa nell’arco delle 24 ore non deve superare i 400 mg. In caso di analgesia durante il travaglio di parto, effettuata con infusione epidurale, la dose non deve superare i 12,5 mg/ora. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della levobupivacaina per il trattamento del dolore nei bambini non è stata ancora stabilita. Popolazioni speciali Nei pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute devono essere somministrate dosi ridotte di levobupivacaina, in rapporto alla loro condizione fisica. Nel trattamento del dolore post–operatorio, si deve prendere in considerazione la dose somministrata durante l’intervento chirurgico. Non ci sono dati rilevanti in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Si devono tenere in considerazione le controindicazioni generali correlate all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato. Le soluzioni a base di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti che presentano un’accertata ipersensibilità alla levobupivacaina, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8). Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nell’anestesia endovenosa regionale (blocco di Bier). Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti affetti da grave ipotensione come lo shock cardiogeno o lo shock ipovolemico. Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.6)

Tutte le tipologie di anestesia locale e regionale effettuate con la levobupivacaina devono essere eseguite in strutture ben attrezzate e la somministrazione deve essere eseguita da uno staff formato e con esperienza riguardo le tecniche anestesiologiche richieste e capace di diagnosticare e trattare ogni eventuale effetto avverso, che possa verificarsi. La levobupivacaina può causare reazioni allergiche acute, effetti cardiovascolari e danni neurologici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono state segnalazioni post–marketing di condrolisi nei pazienti trattati in post–operatorio con una infusione intra–articolare continua di anestetico locale. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi ha coinvolto l’articolazione della spalla. A causa di molteplici fattori coinvolti e dell’inconsistenza nella letteratura scientifica riguardante il meccanismo di azione, non è stato stabilito un rapporto di causalità. L’infusione intra–articolare continua non è un’indicazione approvata per la levobupivacaina. L’introduzione di anestetici locali, attraverso la somministrazione epidurale, nel sistema nervoso centrale di pazienti con preesistenti patologie del SNC può potenzialmente esacerbare alcuni di questi stati patologici. Di conseguenza è richiesta un’attenta valutazione clinica quando è prevista un’anestesia epidurale in tali pazienti. Anestesia epidurale Durante la somministrazione epidurale di levobupivacaina, le soluzioni concentrate (0,5–0,75%) devono essere somministrate a dosaggi crescenti di 3 – 5 ml e con un intervallo di tempo tra le dosi sufficiente a rilevare manifestazioni tossiche dovute ad un’accidentale iniezione intravascolare o intratecale. Casi di grave bradicardia, ipotensione e compromissione respiratoria con arresto cardiaco (alcuni dei quali mortali), sono stati segnalati in associazione con anestetici locali, inclusa la levobupivacaina. Quando deve essere iniettata un’alta dose, come ad es. nel blocco epidurale, si raccomanda di somministrare una dose di prova di 3–5 ml di lidocaina con l’aggiunta di adrenalina. Un’accidentale iniezione intravascolare può quindi essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca mentre un’accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale. Devono essere inoltre eseguite con la siringa delle aspirazioni prima e durante ogni iniezione supplementare nelle tecniche con catetere in infusione continua (intermittente). Un’iniezione intravascolare è possibile anche se le aspirazioni del sangue sono negative. Durante la somministrazione dell’anestesia epidurale si raccomanda di somministrare inizialmente una dose di prova e monitorarne gli effetti prima di somministrare l’intera dose. L’anestesia epidurale con qualsiasi anestetico locale può dare luogo ad ipotensione e bradicardia. Per tutti i pazienti deve essere previsto un accesso venoso. Deve essere assicurata la disponibilità di fluidi appropriati, vasopressori, anestetici con proprietà anticonvulsivanti, miorilassanti, atropina, attrezzatura e personale esperto per la rianimazione (Vedere paragrafo 4.9). Analgesia epidurale Ci sono state segnalazioni postmarketing di sindrome di cauda equina ed eventi indicativi di neurotossicità (vedere sezione 4.8) temporaneamente associati con l’uso di levobupivacaina per l’analgesia epidurale per un periodo di tempo maggiore o uguale a 24 ore. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi hanno portato a postumi permanenti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore. Pertanto l’infusione di levobupivacaina per un periodo superiore a 24 ore deve essere valutata attentamente e deve essere utilizzata solo quando il beneficio per il paziente supera il rischio. È essenziale che l’aspirazione di sangue o liquido cerebrospinale (quando applicabile) vada eseguita prima dell’iniezione di un qualsiasi anestetico locale, sia prima della dose iniziale sia per tutte le dosi successive al fine di evitare l’iniezione intravascolare o intratecale. Tuttavia, un’ aspirazione a pressione negativa non protegge dal rischio di una iniezione intravascolare o intratecale. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o agenti strutturalmente correlati ad anestetici locali di tipo ammidico, poiché gli effetti tossici di questi farmaci sono additivi. Popolazioni speciali Pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute: la levobupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti debilitati, anziani o affetti da malattie acute (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica: dal momento che la levobupivacaina è metabolizzata a livello epatico, deve essere usata con cautela nei pazienti epatopatici o con una circolazione sanguigna epatica ridotta, p. es. alcolisti o pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.2). Questo medicinale contiene 3,6 mg/ml di sodio nel flacone: ciò deve essere preso in considerazione per quei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

Studi in vitro indicano che l’isoforma CYP3A4 e l’isoforma CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina. Sebbene non siano stati condotti studi clinici in questo campo, il metabolismo della levobupivacaina può essere influenzato dagli inibitori del CYP3A4, come, ad esempio, il chetoconazolo, e dagli inibitori del CYP1A2 come le metilxantine. La levobupivacaina deve essere usata con molta cautela nei pazienti che vengono trattati con medicinali antiaritmici dotati di attività anestetica locale, come, ad esempio, la mexilitina, o con antiaritmici di classe III in quanto i loro effetti tossici possono sommarsi. Non è stato portato a termine alcuno studio clinico per valutare la levobupivacaina in associazione con l’adrenalina.

Le reazioni avverse relative alla levobupivacaina sono simili a quelle note per la stessa classe di medicinali. Le reazioni avverse al medicinale più comunemente riportate sono ipotensione, nausea, anemia, vomito, capogiri, mal di testa, febbre, dolore procedurale, mal di schiena e sindrome da sofferenza fetale relativa all’uso del medicinale in ostetricia (vedere la tabella sotto riportata). Sia le reazioni avverse riportate nella segnalazione spontanea sia quelle osservate negli studi clinici sono elencate nella seguente tabella. Entro ogni classe per sistemi e organi le reazioni avverse sono classificate per tipologia di frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base di dati disponibili).

CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI	FREQUENZA	REAZIONI AVVERSE
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anemia
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazione allergica (in casi gravi shock anafilattico)
	Non nota	Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso	Comune	Capogiri
	Comune	Mal di testa
	Non nota	Convulsioni
	Non nota	Perdita della coscienza
	Non nota	Sonnolenza
	Non nota	Sincope
	Non nota	Parestesia
	Non nota	Paraplegia
	Non nota	Paralisi1
Patologie dell’occhio	Non nota	Visione offuscata
	Non nota	Ptosi2
	Non nota	Miosi2
	Non nota	Enoftalmo2
Patologie cardiache	Non nota	Blocco atrioventricolare
	Non nota	Arresto cardiaco
	Non nota	Tachiaritmia ventricolare
	Non nota	Tachicardia
	Non nota	Bradicardia
Patologie vascolari	Molto comune	Ipotensione
	Non nota	Vampate2
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota	Arresto respiratorio
	Non nota	Edema laringeo
	Non nota	Apnea
	Non nota	Starnuti
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea
	Comune	Vomito
	Non nota	Ipoestesia orale
	Non nota	Perdita di controllo dello sfintere1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non nota	Angioedema
	Non nota	Orticaria
	Non nota	Prurito
	Non nota	Iperidrosi
	Non nota	Anidrosi2
	Non nota	Eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mal di schiena
	Non nota	Spasmi muscolari
	Non nota	Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie	Non nota	Disfunzione della vescica1
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali	Comune	Sindrome da sofferenza fetale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non nota	Priapismo1
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Febbre
Esami diagnostici	Non nota	Diminuzione della gittata cardiaca
	Non nota	Variazioni nell’elettrocardiogramma
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comune	Dolore procedurale

1 Questo può essere un segno o sintomo della sindrome della cauda equina (vedere testo aggiuntivo di seguito al paragrafo 4.8). 2 Questo può essere un segno o sintomo di sindrome di Horner transitoria (vedere testo aggiuntivo di seguito al paragrafo 4.8). Le reazioni avverse con gli anestetici locali di tipo amidico sono rare, ma possono verificarsi in seguito a sovradosaggio o iniezione intravascolare accidentale e possono essere gravi. È stata riportata sensibilità crociata fra i medicinali appartenenti al gruppo degli anestetici locali di tipo amidico (vedere paragrafo 4.3). Un’iniezione intratecale accidentale di anestetici locali può portare ad una anestesia spinale molto alta. Gli effetti cardiovascolari sono legati ad una depressione del sistema di conduzione cardiaco e ad una diminuzione della eccitabilità e della contrattilità miocardica. Di norma, questi effetti sono preceduti da una forte tossicità a carico del sistema nervoso centrale, per esempio convulsioni; ma in rari casi, l’arresto cardiaco può insorgere senza effetti prodromici sul sistema nervoso centrale. Il danno neurologico è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e, in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Può essere dovuto ad una lesione diretta del midollo o dei nervi spinali, alla sindrome dell’arteria spinale anteriore, all’iniezione di una sostanza irritante o di una soluzione non sterile. Raramente tali danni risultano permanenti. Sono stati segnalati casi di prolungata debolezza o disturbi sensoriali, alcuni dei quali possono essere stati permanenti, in associazione alla terapia con levobupivacaina. È difficile determinare se gli effetti a lungo termine sono stati il risultato di tossicità ai medicinali o traumi non riconosciuti durante l’intervento chirurgico o di altri fattori meccanici, come l’inserimento del catetere e la manipolazione. Sono stati segnalati casi di sindrome della cauda equina o segni e sintomi di potenziali lesioni alla base del midollo spinale o delle radici del nervo spinale (compresa parestesia degli arti inferiori, debolezza o paralisi, perdita del controllo intestinale e/o del controllo della vescica e priapismo) associati alla somministrazione con levobupivacaina. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi non sono stati risolti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore (vedere sezione 4.4). Tuttavia, non è possibile determinare se questi eventi siano dovuti ad un effetto della levobupivacaina, a traumi meccanici del midollo spinale o delle radici del nervo spinale, o alla raccolta del sangue alla base della spina dorsale. Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Horner transitoria (ptosi, miosi, enoftalmo, sudorazione unilaterale e/o vampate) in associazione all’uso di anestetici regionali, tra cui la levobupivacaina. Questo evento si risolve con l’interruzione della terapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia. Basandosi sull’esperienza con la bupivacaina può insorgere bradicardia fetale in seguito a blocco paracervicale (vedere paragrafo 4.3). Per la levobupivacaina, non ci sono dati clinici relativi all’esposizione al medicinale durante il primo trimestre di gravidanza. Studi condotti sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità embrio–fetale a livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo dei livelli di esposizione ottenuti nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. La levobupivacaina non deve quindi essere somministrata durante le prime fasi della gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Tuttavia, ad oggi, l’esperienza clinica con bupivacaina nella chirurgia ostetrica (al termine della gravidanza o per il parto) è ampia e non ha evidenziato effetti fetotossici. Allattamento Non è noto se la levobupivacaina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. Tuttavia è probabile che siano escrete nel latte materno scarse quantità così come si verifica per la bupivacaina. Di conseguenza l’allattamento può essere possibile dopo anestesia locale.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml di soluzione contiene 0,704 mg di levobupivacaina cloridrato equivalenti a 0,625 mg di levobupivacaina. Eccipiente con effetti noti: un flacone contiene 3,6 mg/ml di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro Sodio idrossido (regolatore di pH) Acido cloridrico (regolatore di pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare reazioni tossiche immediate. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni di picco plasmatiche non possono essere raggiunte fino a 2 ore dopo la somministrazione a seconda del sito di iniezione e, di conseguenza, i segni di tossicità possono manifestarsi in ritardo. Gli effetti del medicinale possono risultare prolungati. Le reazioni avverse sistemiche, in seguito a sovradosaggio o ad iniezione intravascolare accidentale, osservate con agenti anestetici locali a lunga durata d’azione, interessano sia il sistema nervoso centrale sia effetti cardiovascolari. Effetti a carico del sistema nervoso centrale Le convulsioni devono essere subito trattate con tiopentale o diazepam per via endovenosa in dosi adeguate a seconda della necessità. Tiopentale e diazepam deprimono anche il sistema nervoso centrale, la funzione cardiaca e respiratoria. Il loro uso può quindi indurre apnea. È possibile usare bloccanti neuromuscolari solo nel caso in cui il medico sia in grado di garantire la pervietà delle vie aeree e di trattare un paziente completamente paralizzato. Se non sono trattate immediatamente, le convulsioni, con conseguente ipossia e ipercapnia, unite alla depressione miocardica dovuta agli effetti dell’anestetico locale a carico del cuore, possono determinare aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco. Effetti cardiovascolari L’ipotensione può essere prevenuta o attenuata da un pretrattamento con carico di liquidi e/o con l’impiego di vasopressori. Nel caso in cui si verificasse ipotensione, essa deve essere trattata con la somministrazione per via endovenosa di cristalloidi o colloidi e/o con dosi crescenti di un vasopressore quale efedrina 5–10 mg. Ogni altra causa coesistente di ipotensione deve essere rapidamente trattata. Nel caso in cui si verificasse una bradicardia grave, un trattamento con atropina 0,3–1,0 mg, normalmente ripristina la frequenza cardiaca a livelli accettabili. L’aritmia cardiaca deve essere trattata come raccomandato e la fibrillazione ventricolare deve essere trattata con la cardioversione.