Levobupivac Al 5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione 10 fiale in vetro da 10 ml

La levobupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da un medico, o sotto la supervisione di un medico, dotato di esperienza e competenze adeguate. La tabella seguente è una guida ai dosaggi consigliati nei più comuni tipi di blocco. Per l’analgesia (per es. somministrazione epidurale per il trattamento del dolore) si raccomandano le dosi e le concentrazioni più basse. Se fosse richiesta un’analgesia profonda o prolungata con blocco motorio completo (per es. blocco epidurale o peribulbare) si può utilizzare la concentrazione più elevata. Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l’iniezione. Ci sono esperienze di sicurezza limitate con un trattamento con levobupivacaina per periodi superiori a 24 ore. Per minimizzare il rischio di gravi complicazioni neurologiche, il paziente e la durata di somministrazione della levobupivacaina devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4). L’aspirazione deve essere ripetuta prima e durante la somministrazione di una dose di bolo, che deve essere iniettata lentamente aumentando a una velocità di 7,5-30 mg/min, tenendo sotto stretta osservazione le funzioni vitali e mantenendo il contatto verbale con il paziente. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. Dose massima La dose massima deve essere calcolata valutando la dimensione e le condizioni fisiche del paziente, insieme con la concentrazione del medicinale, il sito e la via di somministrazione. Esiste una variazione individuale all’inizio e alla durata del blocco. L’esperienza dagli studi clinici mostra che un blocco sensitivo adeguato viene prodotto entro 10-15 minuti dopo somministrazione epidurale con un intervallo del tempo di regressione di 6-9 ore. La massima dose singola raccomandata è 150 mg. Dosi aggiuntive possono essere necessarie se si richiede un blocco motore e sensitivo continuo per procedure prolungate. La massima dose raccomandata per un periodo di 24 ore è 400 mg. Per il trattamento del dolore post-operatorio, la dose non deve eccedere 18,75 mg/ora. Chirurgia ostetrica Per il taglio cesareo non si devono usare concentrazioni di soluzione superiori a 5,0 mg/ml (vedere paragrafo 4.3). La dose massima raccomandata è di 150 mg. Nell’analgesia del parto per infusione epidurale, la dose non deve superare i 12,5 mg/ora. Popolazione pediatrica Nei bambini, la dose massima raccomandata per l’analgesia (blocco ileoinguinale/ileoipogastrico) è di 1,25 mg/kg/per lato. La dose massima deve essere calcolata valutando la dimensione, la costituzione corporea e le condizioni fisiche del paziente/bambino. La sicurezza e l’efficacia di levobupivacaina nei bambini per altre indicazioni non sono state stabilite. Popolazioni speciali Nei pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute, devono essere somministrate dosi ridotte di levobupivacaina, in rapporto alla loro condizione fisica. Nel trattamento del dolore post-operatorio, si deve considerare la dose somministrata durante l’intervento chirurgico. Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Tabella delle dosi

	Concentrazione (mg/ml)¹	Dose	Blocco motorio
Anestesia chirurgica	5-7,5	10-20 ml (50-150 mg)	Da moderato a completo
Bolo epidurale² (lento) per intervento chirurgico
-Adulti
Iniezione epidurale lenta³ per taglio cesareo	5,0	15-30 ml (75-150 mg)	Da moderato a completo
Intratecale	5,0	3 ml (15 mg)	Da moderato a completo
Nervi periferici	2,5-5,0	1-40 ml (2,5-150 mg max.)	Da moderato a completo
	2,5	0,5 ml/kg/lato (1,25 mg/kg/lato)
Blocco ileoinguinale/ileoipogastrico in bambini <12 anni4	5,0	0,25 ml/kg/lato (1,25 mg/kg/lato)	Non applicabile
Uso oftalmico (blocco peribulbare)	7,5	5-15 ml (37,5-112,5 mg)	Da moderato a completo
Infiltrazione locale	2,5	1-60 ml (2,5-150 mg max.)	Non applicabile
-Adulti
Trattamento del dolore5	2,5	6-10 ml (15-25 mg)	Da minimo a moderato
Analgesia del parto (bolo epidurale6)
Analgesia del parto (infusione epidurale)	1,25 7	4-10 ml/h (5-12,5 mg/h)	Da minimo a moderato
Dolore postoperatorio	1,25 7	10-15 ml/h (12,5-18,75 mg/h)	Da minimo a moderato
	2,5	5-7,5 ml/h (12,5-18,75 mg/h)

¹ Levobupivacaina soluzione iniettabile e per infusione è disponibile in soluzioni da 2,5-5,0-7,5 mg/ml ² Infondere nell’arco di 5 minuti (vedere anche il testo) ³ Somministrare nell’arco di 15-20 minuti. ⁴ Non sono disponibili dati nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 6 mesi. ⁵ Nei casi in cui la levobupivacaina è associata ad altri medicinali come oppioidi nel trattamento del dolore, la dose di levobupivacaina deve essere ridotta ed è preferibile l’uso della concentrazione più bassa (per esempio 1,25 mg/ml) ⁶ L’intervallo minimo raccomandato tra un’iniezione e l’altra è di 15 minuti. ⁷ Per ulteriori informazioni sulla diluizione, vedere paragrafo 6.6

Si devono tenere in considerazione le controindicazioni generali correlate all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato. Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti che presentano un’accertata ipersensibilità al principio attivo, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8). Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nell’anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier). Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti affetti da grave ipotensione, come lo shock cardiogeno o lo shock ipovolemico. Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.6).

Tutte le tipologie di anestesia locale e regionale effettuate con la levobupivacaina devono essere eseguite in strutture ben attrezzate e la somministrazione deve essere eseguita da uno staff formato e con esperienza riguardo alle tecniche anestesiologiche richieste e capace di diagnosticare e trattare ogni eventuale evento avverso che possa verificarsi. La levobupivacaina può causare reazioni allergiche acute, effetti cardiovascolari e danni neuro-muscolari (vedere paragrafo 4.8). La levobupivacaina nell’anestesia regionale deve essere somministrata con cautela nei pazienti con compromessa funzionalità cardiovascolare, ad es. grave aritmia cardiaca (vedere paragrafo 4.3) Ci sono state segnalazioni post-marketing di condrolisi nei pazienti trattati in post-operatorio con una infusione intra-articolare continua di anestetico locale. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi ha coinvolto l’articolazione della spalla. A causa dei molteplici fattori coinvolti e all’inconsistenza nella letteratura scientifica riguardante il meccanismo di azione, non è stato stabilito un rapporto di casualità. L’infusione intra-articolare continua non è un’indicazione approvata per la levobupivacaina. L’introduzione di anestetici locali attraverso la somministrazione intratecale o epidurale nel sistema nervoso centrale di pazienti con preesistenti patologie del SNC può potenzialmente esacerbare alcuni di questi stati patologici. Di conseguenza, è richiesta un’attenta valutazione clinica quando è prevista un’anestesia epidurale o intratecale in tali pazienti. Anestesia epidurale Durante la somministrazione epidurale di levobupivacaina, le soluzioni concentrate (0,5-0,75%) devono essere somministrate a dosaggi crescenti di 3-5 ml e con un intervallo di tempo tra le dosi sufficiente a rilevare manifestazioni tossiche dovute ad un’accidentale iniezione intravascolare o intratecale. Casi di grave bradicardia, ipotensione e compromissione respiratoria con arresto cardiaco (alcuni dei quali mortali) sono stati segnalati in associazione con anestetici locali, inclusa la levobupivacaina. Quando deve essere iniettata una dose elevata, come ad es. nel blocco epidurale, si raccomanda di somministrare una dose di prova di 3-5 ml di lidocaina con adrenalina. Un’accidentale iniezione intravascolare può quindi essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca mentre un’accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale. Devono essere inoltre eseguite con la siringa delle aspirazioni prima e durante ogni iniezione supplementare nelle tecniche con catetere in infusione continua (intermittente). Un’iniezione intravascolare è possibile anche se le aspirazioni del sangue sono negative. Durante la somministrazione dell’anestesia epidurale si raccomanda di somministrare inizialmente una dose di prova e monitorarne gli effetti prima di somministrare l’intera dose. L’anestesia epidurale con qualsiasi anestetico locale può dare luogo a ipotensione e bradicardia. Per tutti i pazienti deve essere previsto un accesso venoso. Deve essere assicurata la disponibilità di fluidi appropriati, vasopressori, anestetici con proprietà anticonvulsivanti, miorilassanti, atropina, attrezzatura e personale esperto per la rianimazione (vedere paragrafo 4.9). Analgesia epidurale Ci sono state segnalazioni post-marketing di sindrome di cauda equina ed eventi indicativi di neurotossicità (vedere paragrafo 4.8) temporaneamente associati all’uso di levobupivacaina per l’analgesia epidurale per un periodo di tempo maggiore o uguale a 24 ore. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi hanno portato a postumi permanenti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore. Pertanto, l’infusione di levobupivacaina per un periodo superiore a 24 ore deve essere valutata attentamente e deve essere utilizzata solo quando il beneficio per il paziente supera il rischio. È essenziale che l’aspirazione di sangue o liquido cerebrospinale (quando applicabile) venga eseguita prima dell’iniezione di un qualsiasi anestetico locale, sia prima della dose iniziale sia per tutte le dosi successive, al fine di evitare l’iniezione intravascolare o intratecale. Tuttavia, una aspirazione negativa non protegge dal rischio di una iniezione intravascolare o intratecale. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o agenti strutturalmente correlati ad anestetici locali di tipo amidico, poichè gli effetti tossici di questi farmaci sono additivi. Blocchi nervosi regionali maggiori Al paziente devono essere somministrati fluidi per via endovenosa mediante un catetere permanente per assicurare la disponibilità di un accesso intravenoso. Si deve utilizzare la più bassa dose di anestetico locale efficace per l’anestesia allo scopo di evitare alti livelli plasmatici e effetti avversi gravi. Si raccomanda di evitare la rapida iniezione di grandi volumi di soluzione di anestetico locale. Quando possibile si devono utilizzare dosi frazionate (crescenti). Utilizzo nella zona cefalica e del collo Piccole dosi di anestetici locali iniettati nella zona cefalica e del collo, compresi i blocchi retrobulbari, dentali e del ganglio cervico-toracico, possono dar luogo a reazioni avverse simili a quelle da tossicità sistemica osservate con iniezioni endovenose accidentali di dosi maggiori. Le tecniche di iniezione richiedono la massima attenzione. Le reazioni avverse possono essere dovute all’iniezione intraarteriosa dell’anestetico locale con flusso retrogrado, fino alla circolazione cerebrale. Esse possono essere dovute anche alla puntura della membrana durale del nervo ottico durante un blocco retrobulbare, con conseguente diffusione dell’anestetico locale lungo lo spazio subdurale fino al mesencefalo. I pazienti che ricevono questi tipi di blocco devono essere osservati costantemente ed i loro parametri circolatori e respiratori devono essere monitorati. Si raccomanda di avere immediatamente disponibile l’attrezzatura per la rianimazione ed il personale per il trattamento di tali reazioni avverse. Utilizzo in chirurgia oftalmica Il personale medico che effettua blocchi retrobulbari deve essere consapevole che si sono avuti casi di arresto respiratorio in seguito ad anestesia locale. Prima di un blocco retrobulbare, cosi come con tutte le altre procedure regionali, devono essere assicurati l’immediata disponibilità di attrezzature per la rianimazione e personale competente per il trattamento della depressione o dell’arresto respiratorio, delle convulsioni e della stimolazione o depressione cardiaca. Così come per altre procedure anestesiologiche, i pazienti, dopo un blocco oftalmico, devono essere costantemente monitorati per il riconoscimento dei segni che indicano di tali reazioni avverse. Popolazioni speciali Pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute: la levobupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti debilitati, anziani o con patologie acute (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica: siccome la levobupivacaina è metabolizzata a livello epatico, deve essere usata con cautela nei pazienti con malattia epatica o con una circolazione sanguigna epatica ridotta, per es. alcolisti o pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.2). Questo medicinale contiene 1,5mmol (3,5 mg/ml) di sodio per fiala, ciò deve essere preso in considerazione per quei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

Studi in vitro indicano che l’isoforma CYP3A4 e l’isoforma CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina. Sebbene non siano stati condotti studi clinici in merito, il metabolismo della levobupivacaina può essere influenzato dagli inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, e dagli inibitori del CYP1A2, quali le metilxantine. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici dotati di attività anestetica locale, ad esempio mexiletina, o farmaci antiaritmici di classe III, in quanto i loro effetti tossici possono sommarsi. Non sono stati ancora completati studi clinici per valutare la levobupivacaina in associazione con l’adrenalina.

Le reazioni avverse relative alla levobupivacaina sono simili a quelle note per la stessa classe di medicinali. Le reazioni avverse al medicinale più comunemente segnalate sono ipotensione, nausea, anemia, vomito, capogiri, mal di testa, febbre, dolore procedurale, mal di schiena e sindrome da sofferenza fetale nell’uso in ostetricia (vedere tabella più sotto). Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse segnalate sia spontaneamente sia quelle osservate negli studi clinici. Nell’ambito di ogni organo o sistema, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto Comune	Anemia
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazione allergica (in casi gravi shock anafilattico)
	Non nota	Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso	Comune	Capogiri
	Comune	Mal di testa
	Non nota	Convulsioni
	Non nota	Perdita di coscienza
	Non nota	Sonnolenza
	Non nota	Sincope
	Non nota	Parestesia
	Non nota	Paraplegia
	Non nota	Paralisi¹
Patologie dell’occhio	Non nota	Visione offuscata
	Non nota	Ptosi²
	Non nota	Miosi²
	Non nota	Enoftalmo²
Patologie cardiache	Non nota	Blocco atrioventricolare
	Non nota	Arresto cardiaco
	Non nota	Tachiaritmia ventricolare
	Non nota	Tachicardia
	Non nota	Bradicardia
Patologie vascolari	Molto Comune	Ipotensione
	Non nota	Vampate ²
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota	Arresto respiratorio
	Non nota	Edema laringeo
	Non nota	Apnea
	Non nota	Starnuti
Patologie gastrointestinali	Molto Comune	Nausea
	Comune	Vomito
	Non nota	Ipoestesia orale
	Non nota	Perdita di controllo dello sfintere ¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non nota	Angioedema
	Non nota	Orticaria
	Non nota	Prurito
	Non nota	Iperidrosi
	Non nota	Anidrosi²
	Non nota	Eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mal di schiena
	Non nota	Spasmi muscolari
	Non nota	Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie	Non nota	Disfunzione della vescica ¹
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali	Comune	Sindrome da sofferenza fetale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non nota	Priapismo¹
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Febbre
Esami diagnostici	Non nota	Diminuzione della gittata cardiaca
	Non nota	Variazione nell’elettrocardiogramma
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comune	Dolore procedurale

¹ Questo può essere un segno o sintomo della sindrome della cauda equina (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8). ² Questo può essere un segno o sintomo di sindrome di Horner transitoria (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8). Le reazioni avverse con gli anestetici locali di tipo amidico sono rare, ma possono verificarsi in seguito a sovradosaggio o iniezione intravascolare accidentale e possono essere gravi. È stata riportata sensibilità crociata fra i medicinali appartenenti al gruppo degli anestetici locali di tipo amidico (vedere paragrafo 4.3). Un’iniezione intratecale accidentale di anestetici locali può portare ad una anestesia spinale molto alta. Gli effetti cardiovascolari sono legati ad una depressione del sistema di conduzione cardiaco e ad una riduzione della eccitabilità e della contrattilità miocardica. Di norma, questi effetti sono preceduti da una forte tossicità a carico del sistema nervoso centrale, per esempio convulsioni; ma in rari casi l’arresto cardiaco può insorgere senza effetti prodromici sul sistema nervoso centrale. Il danno neurologico è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e, in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Può essere dovuto ad una lesione diretta del midollo o dei nervi spinali, alla sindrome dell’arteria spinale anteriore, all’iniezione di una sostanza irritante o di una soluzione non sterile. Raramente tali danni risultano permanenti. Sono stati segnalati casi di prolungata debolezza o disturbi sensoriali, alcuni dei quali possono essere stati permanenti, in associazione alla terapia con levobupivacaina. È difficile determinare se gli effetti a lungo termine siano stati il risultato di tossicità ai medicinali o traumi non riconosciuti durante l'intervento chirurgico o di altri fattori meccanici, come l'inserimento del catetere e la manipolazione. Sono stati segnalati casi di sindrome della cauda equina o segni e sintomi di potenziali lesioni alla base del midollo spinale o delle radici del nervo spinale (compresa parestesia degli arti inferiori, debolezza o paralisi, perdita del controllo intestinale e/o del controllo della vescica e priapismo) associati alla somministrazione di levobupivacaina. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi non sono stati risolti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, non è possibile determinare se questi eventi siano dovuti ad un effetto della levobupivacaina, a traumi meccanici del midollo spinale o delle radici del nervo spinale, o alla raccolta del sangue alla base della spina dorsale. Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Horner transitoria (ptosi, miosi, enoftalmo, sudorazione unilaterale e/o vampate) in associazione all'uso di anestetici regionali, compresa la levobupivacaina. Questo evento si risolve con l'interruzione della terapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia. Basandosi sull’esperienza con la bupivacaina, può insorgere bradicardia fetale in seguito a blocco paracervicale (vedere paragrafo 4.3). Per la levobupivacaina, non ci sono dati clinici relativi all’esposizione al farmaco durante il primo trimestre di gravidanza. Studi condotti sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità embrio-fetale a livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo dei livelli di esposizione ottenuti nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. La levobupivacaina non deve quindi essere somministrata durante le prime fasi della gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Tuttavia, ad oggi, l’esperienza clinica con bupivacaina nella chirurgia ostetrica (al termine della gravidanza o per il parto) è ampia e non ha evidenziato effetti fetotossici. Allattamento Non è noto se la levobupivacaina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. Come si verifica per la bupivacaina, è probabile che siano escrete nel latte materno scarse quantità di levobupivacaina. Di conseguenza, l’allattamento è possibile dopo l’anestesia locale. Fertilità Dati sull’uso della levobupivacaina e la sua relazione con la fertilità non sono disponibili o sono limitati.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml contiene 5,0 mg di levobupivacaina (come cloridrato). Ogni fiala da 10 ml contiene 50 mg di levobupivacaina (come cloridrato). Eccipienti con effetti noti: 3.5 mg/ml di sodio per fiala. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro Sodio idrossido Acido cloridrico Acqua per preparazioni iniettabili

L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediate reazioni tossiche. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni di picco plasmatiche possono non essere raggiunte fino a 2 ore dopo la somministrazione a seconda del sito di iniezione e, di conseguenza, i segni di tossicità possono manifestarsi in ritardo. Gli effetti del medicinale possono risultare prolungati. Le reazioni avverse a livello sistemico, in seguito a sovradosaggio o ad iniezione accidentale, osservate con agenti anestetici locali ad azione prolungata, interessano sia il sistema nervoso centrale sia effetti cardiovascolari. Effetti a carico del sistema nervoso centrale Le convulsioni devono essere subito trattate con tiopentale o diazepam per via endovenosa in dosi adeguate a seconda della necessità. Tiopentale e diazepam deprimono anche il sistema nervoso centrale e le funzioni cardiaca e respiratoria. Il loro uso può quindi indurre apnea. È possibile usare bloccanti neuromuscolari solo nel caso in cui il medico sia in grado di garantire la pervietà delle vie aeree e di trattare un paziente completamente paralizzato. Se non sono trattate immediatamente, le convulsioni, con conseguente ipossia e ipercapnia, unite a depressione miocardica dovuta agli effetti dell’anestetico locale a carico del cuore, possono determinare aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco. Effetti cardiovascolari L’ipotensione può essere prevenuta o attenuata da un pretrattamento con carico di liquidi e/o con l’impiego di vasopressori. Nel caso in cui si verificasse ipotensione, essa deve essere trattata per via endovenosa con cristalloidi o colloidi e/o con dosi crescenti di un vasopressore quale efedrina 5-10 mg. Ogni altra causa coesistente di ipotensione deve essere rapidamente trattata. Nel caso in cui si verificasse una bradicardia grave, un trattamento con atropina 0,3-1,0 mg normalmente ripristina la frequenza cardiaca a livelli accettabili. L’aritmia cardiaca deve essere trattata come raccomandato e la fibrillazione ventricolare deve essere trattata con la cardioversione.