Levetiracetam Tec 500 mg compresse rivestite con film 60 compresse in pvc/pe/pvdc/pe/pvc/al

Posologia Monoterapia per adulti ed adolescenti a partire dai 16 anni di età La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che dovrebbe essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1500 mg due volte al giorno. Terapia aggiuntiva per adulti (≥18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1.500 mg due volte al giorno. Gli adattamenti posologici possono essere eseguiti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane. Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni in su) Si raccomanda un adattamento della posologia nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa (vedere "Insufficienza renale" più sotto). Insufficienza renale La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale. Per i pazienti adulti bisogna fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario calcolare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti ed adolescenti di peso uguale o superiore a 50 kg, la seguente formula:

CLcr (ml/min) =	[140–età (anni)] x peso (kg)	(x 0,85 nelle donne)
	72 x creatinina sierica (mg/dl)

Inoltre, la CLcr è aggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:

CLcr (ml/min/1,73 m²) =	CLcr (ml/min)	x 1,73
	BSA del soggetto (m²)

Adattamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con ridotta funzionalità renale:

Gruppo	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²)	Dose e numero di somministrazioni
Normale	> 80	da 500 a 1500 mg due volte al dì
Lieve	50–79	da 500 a 1000 mg due volte al dì
Moderato	30–49	da 250 a 750 mg due volte al dì
Grave	< 30	da 250 a 500 mg due volte al dì
Pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a dialisi(1)	–	da 500 a 1500 mg una volta al dì(2)

⁽¹⁾ Una dose di carico pari a 750 mg di levetiracetam è raccomandata nel primo giorno di trattamento. ⁽²⁾ Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg. Per i bambini con ridotta funzionalità renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità renale dal momento che la clearance di levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito con pazienti adulti con ridotta funzionalità renale. Nei giovani adolescenti, nei bambini e negli infanti, la CLcr, in ml/min/1,73 m², può essere ottenuta dal calcolo della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

CLcr (ml/min/1,73 m²) =	Altezza (cm) x ks
	Creatinina sierica (mg/dl)

Ks= 0,45 negli infanti a termine di età fino a 1 anno; ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti. Adattamento posologico per infanti, bambini e adolescenti di peso inferiore a 50 kg con ridotta funzionalità renale:

Gruppo	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²)	Dose e numero di somministrazioni(1)
		Infanti da 1 mese a meno di 6 mesi	Infanti da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg
Normale	> 80	Da 7 a 21 mg/kg (da 0,07 a 0,21 ml/kg) due volte al giorno	Da 10 a 30 mg/kg (da 0,10 a 0,30 ml/kg) due volte al giorno
Lieve	50–79	Da 7 a 14 mg/kg (da 0,07 a 0,14 ml/kg) due volte al giorno	Da 10 a 20 mg/kg (da 0,10 a 0,20 ml/kg) due volte al giorno
Moderato	30–49	Da 3,5 a 10,5 mg/kg (da 0,035 a 0,105 ml/kg) due volte al giorno	Da 5 a 15 mg/kg (da 0,05 a 0,15 ml/kg) due volte al giorno
Grave	< 30	Da 3,5 a 7 mg/kg (da 0,035 a 0,07 ml/kg) due volte al giorno	Da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg) due volte al giorno
Pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a dialisi	–	Da 7 a 14 mg/kg (da 0,07 a 0,14 ml/kg) una volta al giorno(2)(4)	Da 10 a 20 mg/kg (da 0,10 a 0,20 ml/kg) una volta al giorno(3)(5)

⁽¹⁾ Levetiracetam TecniGen soluzione orale deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg e per pazienti incapaci di deglutire compresse. ⁽²⁾ Si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam. ⁽³⁾ Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg (0,15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam. ⁽⁴⁾ Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg (da 0,035 a 0,07 ml/kg). ⁽⁵⁾ Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg). Insufficienza epatica Non è richiesto alcun adattamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Nei pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance della creatinina potrebbe far sottostimare il grado di insufficienza renale.Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda una riduzione del 50% della dose di mantenimento giornaliera. Popolazione pediatrica Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose. La formulazione in compresse non è adatta per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Levetiracetam TecniGen soluzione orale è la formulazione preferibile per un uso in questa popolazione. Inoltre, i dosaggi disponibili delle compresse non sono appropriati per iniziare un trattamento nei bambini di peso inferiore a 25 kg, per i pazienti incapaci di deglutire compresse o per la somministrazione di dosi al di sotto di 250 mg. In tutti questi casi deve essere usata la soluzione orale. Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam TecniGen somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Terapia aggiuntiva per infanti da 6 a 23 mesi di età, bambini (da 2 a 11 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore a 50 kg La soluzione orale è la formulazione preferibile per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni. La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. Gli adattamenti posologici non devono superare incrementi o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere usata la dose efficace più bassa. La dose nei bambini di 50 kg o più è la stessa che negli adulti. Dose raccomandata per infanti a partire da 6 mesi di età, bambini ed adolescenti:

Peso	Dose iniziale: 10 mg/kg due volte al giorno	Dose massima: 30 mg/kg due volte al giorno
6 kg(1)	60 mg (0,6 ml) due volte al giorno	180 mg (1,8 ml) due volte al giorno
10 kg(1)	100 mg (1 ml) due volte al giorno	300 mg (3 ml) due volte al giorno
15 kg	150 mg (1,5 ml) due volte al giorno	450 mg (4,5 ml) due volte al giorno
20 kg	200 mg (2 ml) due volte al giorno	600 mg (6 ml) due volte al giorno
25 kg	250 mg due volte al giorno	750 mg due volte al giorno
50 kg	500 mg due volte al giorno	1500 mg due volte al giorno

⁽¹⁾ I bambini del peso di 25 kg o inferiore devono preferibilmente iniziare il trattamento con Levetiracetam 100 mg/ml soluzione orale. ⁽²⁾ La dose in bambini e adolescenti del peso di 50 kg o più è la stessa che negli adulti. Terapia aggiuntiva per infanti da 1 mese a meno di 6 mesi di età Negli infanti deve essere utilizzata la soluzione orale. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, inghiottite con una sufficiente quantità di liquido e possono essere assunte con o senza cibo. La dose giornaliera va ripartita a metà in due somministrazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Interruzione del trattamento In accordo con la pratica clinica corrente, se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam si raccomanda una riduzione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; negli infanti di età superiore ai 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; negli infanti (di età inferiore ai 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane). Insufficienza renale La somministrazione di Levetiracetam TecniGen in pazienti con riduzione della funzionalità renale, può richiedere un adattamento posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2). Suicidio In pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso levetiracetam), sono stati riportati casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicidario. Una meta–analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con farmaci antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamenti suicidari, e, in tal caso, un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicidario, è necessario consultare un medico. Popolazione pediatrica La formulazione in compresse non è adatta per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine su apprendimento, intelligenza, crescita, funzione endocrina, pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini, non sono noti. La sicurezza e l’efficacia di levetiracetam non sono state valutate accuratamente negli infanti affetti da epilessia, di età inferiore ad 1 anno. Negli studi clinici, sono stati esposti a levetiracetam solo 35 infanti di età inferiore ad 1 anno con crisi ad esordio parziale, di cui solo 13 erano di età inferiore ai 6 mesi.

Medicinali antiepilettici I dati provenienti da studi clinici pre–marketing, condotti negli adulti, indicano che levetiracetam non influenza le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di levetiracetam. Come negli adulti, nei pazienti pediatrici cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam, non c’è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali. Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche, in bambini ed adolescenti (da 4 a 17 anni) affetti da epilessia, ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo "steady–state" di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia i dati hanno suggerito una clearance per levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici dovuto ad un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto un adattamento della dose. Probenecid Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante della secrezione tubulare renale, ha mostrato di inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa. E’ prevedibile che altri medicinali escreti con secrezione tubulare attiva possano ridurre la clearance renale del metabolita. L’effetto di levetiracetam sul probenecid non è stato studiato e l’effetto di levetiracetam su altri medicinali secreti con meccanismo attivo, ad es. FANS, sulfamidici e metotrexato, è sconosciuto. Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocineticheLevetiracetam 1.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam. Antiacidi Non sono disponibili dati sull’influenza degli antiacidi sull’assorbimento di levetiracetam. Cibo e alcool Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato modificato dal cibo, ma la quota di assorbimento era lievemente ridotta. Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcool.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli eventi avversi di seguito presentato si basa sull’analisi degli studi clinici controllati verso placebo aggregati, relativi a tutte le indicazioni studiate, per un totale di 3.416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati con l’uso di levetiracetam in corrispondenti studi di estensione in aperto, così come dall’esperienza post–marketing. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiro. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età (pazienti adulti e pediatrici) e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti di età superiore ad 1 mese) e dall’esperienza post–marketing sono elencate nella seguente tabella in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza è così definita: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100 a <1/10), non comuni (>1/1.000 a <1/100), rari (>1/10.000 a <1/1.000), molto rari (<1/10.000), non note (non valutabili dai dati disponibili).

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Categoria di frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni e infestazioni	Rinofaringite			Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia, leucopenia	Pancitopenia, neutropenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Perdita di peso, aumento di peso
Disturbi psichiatrici		Depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità	Tentato suicidio, ideazione suicidaria, disturbo psicotico, comportamento anormale, allucinazioni, collera, stato confusionale, attacco di panico, labilità affettiva/sbalzi d’umore, agitazione	Suicidio riuscito, disturbo della personalità, pensiero anormale
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza, cefalea	Convulsione, disturbo dell’equilibrio, capogiro, letargia, tremore	Amnesia, compromissione della memoria, coordinazione anormale/atassia, parestesia, disturbo dell’attenzione	Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia
Patologie dell’occhio			Diplopia, visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigine
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinici		Tosse
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea		Pancreatite
Patologie epatobiliari			Test della funzionalità epatica anormali	Insufficienza epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash	Alopecia, eczema, prurito	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens– Johnson, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Debolezza muscolare, mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia/affaticamento
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			Traumatismo

Descrizione di reazioni avverse selezionate Il rischio di anoressia è più elevato quando il topiramato è somministrato assieme a levetiracetam. In numerosi casi di alopecia, è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con levetiracetam. In alcuni dei casi di pancitopenia è stata evidenziata soppressione del midollo osseo. Popolazione pediatrica In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. Sessanta (60) di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambi questi intervalli di età pediatrica, i dati sono stati integrati con l’esperienza post marketing relativa all’uso di levetiracetam. Il profilo di eventi avversi di levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Negli studi clinici controllati con placebo, i risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse relative al comportamento e quelle psichiatriche che sono state più comuni nei bambini rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, sono stati riportati più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo, i seguenti eventi avversi: vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), sbalzi d’umore (comune, 2,1%), labilità affettiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anormale (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%). In infanti e bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, sono stati riportati più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo, i seguenti eventi avversi: irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%). Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro–psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Il risultato ha evidenziato che levetiracetam non è differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale, nel punteggio ottenuto nel test "Attenzione e Memoria" della scala di Leiter–R (Memory Screen Composite score) nella popolazione "per–protocol". I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato, nei pazienti trattati con levetiracetam, un peggioramento del comportamento aggressivo, misurato in maniera standardizzata e sistematica attraverso l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio "in aperto" di follow–up a lungo termine, non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dei comportamenti aggressivi non sono peggiorate rispetto al basale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il "sistema nazionale di segnalazione" dell’Agenzia Italiana del Farmaco (sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili).

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’utilizzo di levetiracetam in donne in stato di gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Levetiracetam TecniGen deve essere evitato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi, a meno che non sia strettamente necessario. Come per altri medicinali antiepilettici, i cambiamenti fisiologici associati alla gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60 % della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti con antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto. Allattamento Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno deve essere evitato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, dovrà essere valutato il rapporto beneficio/rischio del trattamento, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento con latte materno. Fertilità Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di levetiracetam. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Silice colloidale anidra Magnesio stearato Amido di mais Povidone Talco Rivestimento della compressa: Opadry 85F32004 Giallo, costituito da: Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 Talco Ferro ossido giallo (E172)

Sintomi Con sovradosaggi di levetiracetam, sono stati osservati sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma. Trattamento del sovradosaggio A seguito di un sovradosaggio acuto, lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o attraverso l’induzione del vomito. Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.