Levetiracetam My 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 fiale vetro da 5 ml

Posologia La terapia con levetiracetam può essere iniziata con la somministrazione endovenosa oppure orale. Il passaggio dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa, può essere fatto direttamente senza titolazione. Devono essere mantenute la dose totale giornaliera e la frequenza di somministrazione. Monoterapia per adulti e adolescenti a partire da16 anni di età La dose iniziale raccomandata è 250 mg due volte al giorno, da aumentare fino a una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane in base della risposta clinica. La dose massima è 1500 mg due volte al giorno. Terapia aggiuntiva per adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore La dose terapeutica iniziale è 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane. Durata del trattamento Non c’è alcuna esperienza relativa alla somministrazione endovenosa di levetiracetam per un periodo superiore ai 4 giorni. Interruzione Se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; nella prima infanzia dopo i 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane). Popolazioni speciali Anziani (da 65 anni in poi) Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa (vedere più avanti – "Compromissione renale"). Compromissione renale La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale. Per i pazienti adulti, fare riferimento alla tabella seguente e modificare la dose come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti e adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la seguente formula:

CLcr (ml/min) =	[140 – età (anni)] x peso (kg)	(x 0,85 nelle donne)
	72 x creatinina sierica (mg/dl)

Inoltre, la CLcr è aggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:

CLcr (ml/min/1,73 m²) =	CLcr (ml/min)	x 1,73
	BSA del soggetti (m²)

Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzionalità renale alterata:

Gruppo	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²)	Dose e numero di somministrazioni
Normale	> 80	Da 500 a 1.500 mg due volte al dì
Lieve	50–79	Da 500 a 1000 mg due volte al dì
Moderato	30–49	Da 250 a 750 mg due volte al dì
Grave	< 30	Da 250 a 500 mg due volte al dì
Pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a dialisi (1)	—	Da 500 a 1000 mg una volta al dì (2)

(1)(una dose di carico pari e 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetirecetam (2)dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg Per bambini con ridotta funzionalità renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità renale, perché la clearance del levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su pazienti adulti con funzionalità renale compromessa. Nei giovani adolescenti e nei bambini, la CLcr, in ml/min/1,73 m², può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

CLcr (ml/min/1,73 m²) =	Altezza (cm) x ks
	Creatinina sierica (mg/dl)

ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti Aggiustamento posologico per bambini e adolescenti di peso inferiore a 50 kg con compromissione della funzionalità renale

Gruppo	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²)	Dose e numero di somministrazioni
		Bambini da 4 anni di età e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg
Normale	> 80	Da 10 a 30 mg/kg (da 0,10 a 0,30 ml/kg) due volte al giorno
Lieve	50–79	Da 10 a 20 mg/kg (da 0,10 a 0,20 ml/kg) due volte al giorno
Moderato	30–49	Da 5 a 15 mg/kg (da 0,05 a 0,15 ml/kg) due volte al giorno
Grave	< 30	Da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg) due volte al giorno
Pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a dialisi	–	Da 10 a 20 mg/kg (da 0,10 a 0,20 ml/kg) una volta al giorno (1) (2)

(1) Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg (0,15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam (2) dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg) Compromissione epatica Non è necessario alcun adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. In pazienti con compromissione epatica severa, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto, quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m², si raccomanda una riduzione del 50% della dose di mantenimento giornaliera. Popolazione pediatrica Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la presentazione e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose. Monoterapia Non sono state ancora stabilite la sicurezza e l’efficacia di levetiracetam somministrato in monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni. Non vi sono dati disponibili. Terapia aggiuntiva per bambini da 4 a 11 anni di età e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere usata la dose efficace più bassa. La dose in bambini di 50 kg o più è uguale a quella degli adulti. Dose raccomandata per bambini ed adolescenti:

Peso	Dose iniziale: 10 mg/kg due volte al giorno	Dose massima: 30 mg/kg due volte al giorno
15 kg (1)	150 mg due volte al giorno	450 mg due volte al giorno
20 kg (1)	200 mg due volte al giorno	600 mg due volte al giorno
25 kg	250 mg due volte al giorno	750 mg due volte al giorno
Da 50 kg ( 2)	500 mg due volte al giorno	1500 mg due volte al giorno

⁽¹⁾i bambini del peso di 25 kg o inferiore devono preferibilmente iniziare il trattamento con levetiracetam 100 mg/ml soluzione orale ⁽²⁾la dose in bambini e adolescenti del peso di 50 kg o superiore è la stessa degli adulti Terapia aggiuntiva per la prima infanzia e per bambini al di sotto dei 4 anni La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam Mylan concentrato per soluzione per infusione in infanti e bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere effettuata alcuna raccomandazione posologica. Modo di somministrazione: Levetiracetam Mylan concentrato è destinato soltanto all’uso endovenoso e la dose raccomandata deve essere diluita in almeno 100 ml di un diluente compatibile e somministrata per via endovenosa come infusione endovenosa di 15 minuti (vedere paragrafo 6.6).

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Compromissione renale La somministrazione di levetiracetam in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento della dose. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2). Lesione renale acuta L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo d’insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi. Conta delle cellule ematiche Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all’inizio del trattamento. Si consiglia un emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedere paragrafo 4.8). Suicidio Casi di suicidio, tentato suicidio, idea e comportamento suicida sono stati segnalati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta–analisi di studi randomizzati e controllati con placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di idea e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o idea e comportamento suicida, e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui compaiano segni di depressione e/o idea o comportamento suicida, è necessario consultare un medico. Popolazione pediatrica Dai dati disponibili nei bambini non si evince un’influenza sull’accrescimento e sulla pubertà. Tuttavia, non sono noti gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, l’accrescimento, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini. Eccipienti Questo medicinale contiene 0,83 mmol (o 19 mg) di sodio per fiala (500 mg). Questo medicinale contiene 2,5 mmol (o 57 mg) di sodio per singola dose massima (1500 mg). Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Medicinali antiepilettici I dati provenienti da studi clinici pre–marketing, condotti negli adulti, indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni sieriche degli antiepilettici disponibili (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam. Come negli adulti, nei pazienti pediatrici cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam, non c’è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali. Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche, in bambini e adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo stato stazionario di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati hanno suggerito una clearance del levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto un aggiustamento della dose. Probenecid Il probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante della secrezione tubulare renale, ha mostrato di inibire la clearance renale del metabolita primario, ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa. Metotrexato E’ stato riportato che la somministrazione concomitante di metotrexato e levetiracetam diminuisce la clearance del metotrexato, causando un aumento/prolungamento della concentrazione ematica del metotrexato a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di metotrexato e di levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con l’associazione dei due medicinali. Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocineticheIl levetiracetam 1000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Il levetiracetam 2000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam. Alcool Non sono disponibili dati sull’interazione di levetiracetam con alcool.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state nasofaringiti, sonnolenza, mal di testa, affaticamento e capogiri. Il profilo degli eventi avversi di seguito presentato è basato sull’analisi dei dati accorpati degli studi clinici controllati con placebo, con tutte le indicazioni studiate, per un totale di 3.416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati con l’uso di levetiracetam in corrispondenti studi di estensione in aperto, così come con l’esperienza post–marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi di età (adulti e pazienti pediatrici) e in base alle indicazioni approvate per epilessia. A causa della limitata esposizione al levetiracetam per uso endovenoso e dal momento che le formulazioni orali ed endovenosa sono bioequivalenti, le informazioni sulla sicurezza di levetiracetam endovenoso saranno basate sul levetiracetam per uso orale. Elenco tabulare delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini e neonati > 1 mese) e nell’esperienza post–marketing sono elencate nella tabella seguente classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità e la loro frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000).

MedDRA SOC	Categoria di frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni, infestazioni	Nasofaringite			Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia, leucopenia	Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi
Disturbi del sistema immunitario				Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), ipersensibilità (incluso angioedema e anafilassi)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Aumento di peso, perdita di peso	Iponatremia
Disturbi psichiatrici		Depressione, ostilità/aggressione, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità	Tentativi di suicidio, ideazioni suicidarie, disturbi psicotici, comportamento anomalo, allucinazioni, rabbia, stato confusionale, attacchi di panico, labilità affettiva/sbalzi d’umore, agitazione	Suicidio, disturbi della personalità, pensieri anomali
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza, mal di testa	Convulsioni, disturbi dell’equilibrio, capogiri, sonnolenza, tremori	Amnesia, compromissione della memoria, coordinazione anormale / atassia, parestesie, disturbi dell’attenzione	Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia
Patologie dell’occhio			Diplopia, visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea		Pancreatiti
Patologie epatobiliari			Test sulla funzionalità epatica anomali	Insufficienza epatica, epatiti
Patologie renali e urinarie				Lesione renale acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Alopecia, eczema, prurito	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Debolezza muscolare, mialgia	Rabdomiolisi e creatinfosfochinasi ematica aumentata*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia/affaticamento
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			Lesioni accidentali

* La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi. Raramente dopo la somministrazione di levetiracetam sono stati osservati casi di encefalopatia. Questi effetti indesiderati si sono verificati in genere all’inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese) e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Descrizione di reazioni avverse selezionate Il rischio di anoressia è più elevato quando assieme al levetiracetam viene somministrato il topiramato. In numerosi casi di alopecia, è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con levetiracetam. In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata la soppressione del midollo osseo. Popolazione pediatrica In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. Sessanta di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambi questi intervalli di età pediatrica, questi dati sono integrati con l’esperienza post marketing relativa all’uso di levetiracetam. Inoltre, 101 infanti di età inferiore ai 12 mesi sono stati sottoposti ad uno studio sulla sicurezza post autorizzazione. Nessun nuovo problema di sicurezza per il levetiracetam è stato identificato per gli infanti di età inferiore a 12 mesi con epilessia. Il profilo di reazioni avverse del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Negli studi clinici controllati con placebo, i risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, sono stati segnalati più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), sbalzi di umore (comune, 2,1%), labilità affettiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anormale (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%). In infanti e bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, sono state segnalate più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%). Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato con placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro–psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi convulsive a esordio parziale. Il levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai test "Attenzione e Memoria" della scala di Leiter–R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow–up a lungo termine non hanno manifestato, in media, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Dati post–marketing di diversi registri prospettici di gravidanza hanno documentato i risultati dell’esposizione a levetiracetam in monoterapia in più di 1000 donne durante il primo trimestre di gravidanza. Nel complesso, questi dati non suggeriscono un sostanziale aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori, sebbene un rischio teratogeno non possa essere completamente escluso. La terapia con più farmaci antiepilettici è associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia e pertanto la monoterapia deve essere presa in considerazione. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Levetiracetam non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi, a meno che non sia clinicamente necessario. Le alterazioni fisiologiche durante la gravidanza possono influenzare le concentrazioni di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto. Allattamento Levetiracetam è escreto nel latte materno. Pertanto, l’allattamento non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam è necessario durante l’allattamento, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento al seno. Fertilità Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml contiene 100 mg di levetiracetam Ogni fiala da 5 ml contiene 500 mg di levetiracetam Eccipienti con effetti noti: Ogni fiala contiene 19 mg di sodio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio acetato, acido acetico glaciale, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili. Sodio cloruro, sodio acetato triidrato, idrossido di sodio, acido acetico glaciale, acqua per preparazioni iniettabili

Sintomi Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con sovradosaggi di levetiracetam. Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.