Levetiracetam Hi 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, 10 flaconcini in vetro da 5 ml

Posologia La terapia con Levetiracetam può essere iniziata con la somministrazione endovenosa oppure orale. La conversione alla somministrazione endovenosa da quella orale o viceversa, può essere fatta direttamente senza titolazione. Devono essere mantenute la dose totale giornaliera e la frequenza di somministrazione. Monoterapia per adulti e adolescenti dai 16 anni di età La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1500 mg due volte al giorno. Terapia aggiuntiva per adulti (≥18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane. Durata del trattamento Non c’è alcuna esperienza relativa alla somministrazione endovenosa di levetiracetam per un periodo superiore ai 4 giorni. Interruzione del trattamento Se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam si raccomanda una sospensione graduale (ad. es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50kg: diminuzione di 500mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10mg/kg due volte al giorno ogni due settimane). Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni in poi) Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale (vedere âE.£Compromissione renaleâE._ più sotto). Compromissione renale La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale. Per i pazienti adulti, fare riferimento alle successive tabelle e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti ed adolescenti di peso superiore o uguale a 50kg, la seguente formula:

Clcr /ml/min) =	[140 – età(anni)] x peso (kg)	(x 0.85 nelle donne)
	72 x creatinina sierica (mg/dl)

Inoltre la CLcr è aggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:

CLcr (ml/min/1.73m²) =	CLcr (ml/min)	X 1.73
	BSA del soggetto (m²)

Aggiustamento posologico per pazienti adulti ed adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzionalità renale alterata:

Gruppo	Clearance della creatinina (ml/min/1.73m²)	Dose e frequenza
Normale	> 80	da 500 a 1500 mg due volte al giorno
Lieve	50–79	da 500 a 1000 mg due volte al giorno
Moderato	30–49	da 250 a 750 mg due volte al giorno
Grave	< 30	da 250 a 500 mg due volte al giorno
Pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi (1)	–	da 500 a 1000 mg una volta al giorno (2)

⁽¹⁾Una dose di carico pari a 750mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam. ⁽²⁾dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg Per i bambini con ridotta funzionalità renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito con pazienti adulti con ridotta funzionalità renale. Nei giovani adolescenti e nei bambini, la CLcr in ml/min/1.73 m² può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (Schwartz formula):

CLcr (ml/min/1.73 m²) =	Altezza (cm) x ks
	Creatinina sierica (mg/dl)

ks= 0.55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0.7 nei maschi adolescenti Aggiustamento posologico per bambini ed adolescenti di peso inferiore ai 50kg con funzionalità renale alterata:

Gruppo	Clearance della creatinina (ml/min/1.73 m²)	Dose e frequenza
		Bambini da 4 anni di età ed adolescenti di peso inferiore ai 50 kg
Normale	> 80	da 10 a 30 mg/kg (da 0.10 a 0.30 ml/kg) due volte al giorno
Lieve	50–79	da 10 a 20 mg/kg (da 0.10 a 0.20 ml/kg) due volte al giorno
Moderato	30–49	da 5 a 15 mg/kg (da 0.05 a 0.15 ml/kg) due volte al giorno
Grave	< 30	da 5 a 10 mg/kg (da 0.05 a 0.10 ml/kg) due volte al giorno
Pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi	– –	da 10 a 20 mg/kg (da 0.10 a 0.20 ml/kg) una volta al giorno (1) (2)

⁽¹⁾si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg (0.15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam. ⁽²⁾dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0.05 a 0.10 ml/kg). Compromissione epatica Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1.73 m² si raccomanda una riduzione del 50 % della dose di mantenimento giornaliera. Popolazione pediatrica Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica ed il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose. Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam Hikma somministrato in monoterapia a bambini ed adolescenti inferiore ai 16 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Terapia aggiuntiva per bambini da 4 a 11 anni ed adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere usata la dose efficace più bassa. La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti. Dose raccomandata per bambini ed adolescenti:

Peso	Dose iniziale: 10 mg/kg due volte al giorno	Dose Massima: 30 mg/kg due volte al giorno
15 kg (1)	150 mg due volte al giorno	450 mg due volte al giorno
20 kg (1)	200 mg due volte al giorno	600 mg due volte al giorno
25 kg	250 mg due volte al giorno	750 mg due volte al giorno
Da 50 kg (2)	500 mg due volte al giorno	1500 mg due volte al giorno

⁽¹⁾ I bambini del peso di 25 kg o inferiore devono preferibilmente iniziare il trattamento con Levetiracetam Hikma 100 mg/ml soluzione orale. ⁽²⁾ La dose in bambini ed adolescenti del peso di 50kg o superiore è la stessa degli adulti. Terapia aggiuntiva per infanti e bambini al di sotto dei 4 anni La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam Hikma concentrato per soluzione per infusione in infanti e bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere effettuata alcuna raccomandazione posologica. Modo di somministrazione Levetiracetam Hikma concentrato è destinato solo all’uso endovenoso e la dose raccomandata deve essere diluita in almeno 100ml di un diluente compatibile e somministrata per via endovenosa come infusione endovenosa di 15 minuti (vedere paragrafo 6.6).

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati del pirrolidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione renale La somministrazione di Levetiracetam a pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2). Lesione renale acuta L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo d’insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi. Conta delle cellule ematiche Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all’inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8). Suicidio Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicidario sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta–analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicidario, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicidario, è necessario consultare un medico. Popolazione pediatrica Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti. Eccipienti Questo prodotto medicinale contiene 2.5 mmol (o 57 mg) di sodio per dose singola massima (0.8 mmol (o 19 mg) per flacone). Questo deve essere preso in considerazione in pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Medicinali antiepilettici I dati provenienti da studi clinici pre–marketing, condotti negli adulti, indicano che Levetiracetam Hikma non influenza le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di Levetiracetam Hikma. Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60mg/kg/die di levetiracetam, non c’è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali. Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche, in bambini ed adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni), ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady–state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia i dati hanno suggerito una clearance del levetiracetam del 20% più elevate nei bambini che assumono antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto un adattamento della dose.. Probenecid Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante della secrezione tubulare renale, ha mostrato di inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolite rimane bassa. Metotressato E’ stato riportato che la cosomministrazione di levetiracetam e metotressato diminuisce la clearance di metotressato, risultante in una concentrazione ematica di metotressato aumentata/prolungata fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli di metotressato e levetiracetam nel sangue devono essere monitorati attentamente nei pazienti trattati con entrambe le sostanze. Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocineticheLevetiracetam 1000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; I tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam. Alcool Non sono disponibili dati sulla interazione di levetiracetam con alcool.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiro.Il profilo delle reazioni avverse di seguito presentato si basa sull’analisi degli studi clinici controllati verso placebo aggregate, relative a tutte le indicazioni studiate, per un totale di 3416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati con l’uso di levetiracetam in corrispondenti studi di estensione in aperto, così come dall’esperienza post–marketing. . Il profilo di sicurezza del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età (pazienti adulti e pediatrici) e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Dal momento che l’esposizione a Levetiracetam Hikma per uso endovenoso è limitata e poichè la formulazione orale e quella endovenosa sono bioequivalenti, le informazioni sulla sicurezza di levetiracetam Hikma per uso endovenoso si basano su quelle di Levetiracetam per uso orale. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti di età superiore ad 1 mese) e nell’esperienza post–marketing sono elencate nella seguente tabella in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di grvità e la loro frequenza è così definita: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10000, <1/1000) molto rara (<1/10000).

Classificazione per sistemi ed organi	Categoria di frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Rara
Infezioni ed infestazioni	Rinofaringite			Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia, leucopenia	Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi
Disturbi del sistema immunitario				Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), ipersensibilità (incluso angioedema e anafilassi).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Perdita di peso, aumento di peso	Iponatremia
Disturbi psichiatrici		Depressione, ostilità/ aggressvità, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità	Tentato suicidio, idea suicida, disturbo psicotico, comportamento anormale, allucinazioni, collera, stato confusionale, attacco di panico, labilità affettiva/sbalzi d’umore, agitazione	Suicidio riuscito, disturbo della personalità, pensiero anormale.
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza, cefalea	Convulsione, disturbo dell’equilibrio, capogiro, letargia, tremore	Amnesia, compromissione della memoria, coordinazione anormale/atassia, parestesia, alterazione dell’attenzione	Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia
Patologie dell’occhio			Diplopia, visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigine
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea		Pancreatite
Patologie epatobiliari			Test della funzionalità epatica anormali	Insufficienza epatica, epatite
Patologie renali ed urinarie				Lesione renale acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash	Alopecia, eczema, prurito,	Necrolisi epidermica tossica, syndrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Debolezza muscolare, mialgia	Rabdomiolisi e creatinfosfochinasi ematica aumentata*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia/affaticamento
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			Traumatismo

* La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi. Raramente dopo la somministrazione di levetiracetam sono stati osservati casi di encefalopatia. Questi effetti indesiderati si sono verificati in genere all’inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese) e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Descrizione di reazioni avverse selezionate Il rischio di anoressia è più elevato quando il levetiracetam è co–somministrato con topiramato. In numerosi casi di alopecia, è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con levetiracetam. In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo. Popolazione pediatrica In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. Sessanta (60) di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambi questi intervalli di età pediatrica, questi dati sono integrati con l’esperienza post–marketing relativa all’uso di levetiracetam. Inoltre, 101 infanti di età inferiore ai 12 mesi sono stati sottoposti ad uno studio sulla sicurezza post autorizzazione. Nessun nuovo problema di sicurezza per il levetiracetam è stato identificato per gli infanti di età inferiore a 12 mesi con epilessia. Il profilo delle reazioni avverse del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Negli studi clinici controllati con placebo, i risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini rispetto che negli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, sono stati riportati più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), sbalzi d’umore (comune, 2,1%), labilità affettiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anormale (comune, 5,6%), e letargia (comune, 3,9%). In infanti e bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, sono state riportate più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%). Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro–psicologici di Levetiracetam Hikma in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai subtest âE.£Attenzione e MemoriaâE._ della scala di Leiter–R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per–protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con Levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validate (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow–up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale. Segnalazione delle reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Gravidanza Dati post–marketing di diversi registri prospettici di gravidanza hanno documentato i risultati della esposizione a levetiracetam in monoterapia in più di 1000 donne durante il primo trimestre di gravidanza. Nel complesso, questi dati non suggeriscono un sostanziale aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori, sebbene un rischio teratogeno non possa essere completamente escluso. La terapia con più farmaci antiepilettici è associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia e pertanto la monoterapia deve essere presa in considerazione. Studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Levetiracetam Hikma non è raccomandato, se non clinicamente necessario, durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo mese (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto. Allattamento Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento con latte materno. Fertilità Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

Soluzione per infusione: Ogni ml contiene 100 mg di levetiracetam. Ogni flaconcino da 5ml contiene 500 mg di levetiracetam. Eccipienti con effetti noti: Ogni flaconcino contiene 19 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio acetato, acido acetico glaciale, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili

Sintomi Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con sovradosaggi di levetiracetam. Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam deve essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.