Levemir 100 u/ml soluzione iniettabile uso sottocutaneo cartuccia vetro in penna preriempita (flexpen) 3 ml 5 penne preriempite

Posologia La potenza degli analoghi dell'insulina, compresa l’insulina detemir, è espressa in unità, mentre la potenza dell’insulina umana è espressa in unità internazionali. 1 unità di insulina detemir corrisponde a 1 unità internazionale di insulina umana. Levemir può essere usato da solo come insulina basale o in combinazione con un’insulina in bolo. Può essere usato anche in associazione con medicinali antidiabetici orali e/o agonisti del recettore del GLP-1. Quando Levemir è usato in combinazione con medicinali antidiabetici orali o in aggiunta agli agonisti del recettore del GLP-1, si raccomanda di usare Levemir una volta al giorno, inizialmente a una dose di 0,1-0,2 unità/kg o di 10 unità in pazienti adulti. Il dosaggio di Levemir deve essere determinato sulla base delle necessità individuali dei pazienti. Quando un agonista del recettore del GLP-1 viene aggiunto a Levemir, si raccomanda di ridurre del 20% la dose di Levemir per minimizzare il rischio di ipoglicemia. Successivamente, la dose può essere aggiustata individualmente. Per gli aggiustamenti individuali della dose si raccomandano per gli adulti le seguenti due linee guida: Linea guida di aggiustamento della dose per adulti con diabete tipo 2

Media dei valori di glicemia* a digiuno	Aggiustamento della dose di Levemir
>10,0 mmol/l (180 mg/dl)	+8 unità
9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)	+6 unità
8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)	+4 unità
7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)	+2 unità
6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl)	+2 unità
4,1-6,0 mmol/l (73-108 mg/dl)	Nessun aggiustamento della dose (target)
Se una automisurazione della glicemia
3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl)	- 2 unità
<3,1 mmol/l (<56 mg/dl)	- 4 unità

*Autocontrollo della glicemia Linea guida semplificata di auto aggiustamento della dose per adulti con diabete tipo 2

Media dei valori di glicemia* a digiuno	Aggiustamento della dose di Levemir
> 6,1 mmol/l (> 110 mg/dl)	+3 unità
4,4-6,1 mmol/l (80-110 mg/dl)	Nessun aggiustamento della dose (target)
< 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl)	-3 unità

*Autocontrollo della glicemia Quando Levemir viene utilizzato in un regime insulinico basale/bolo, deve essere somministrato una o due volte al giorno in base alle necessità dei pazienti. Il dosaggio di Levemir deve essere aggiustato sulla base delle necessità individuali. Un aggiustamento posologico può rendersi necessario se i pazienti aumentano l’attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante. Durante un aggiustamento della dose, al fine di migliorare il controllo del livello di glucosio, i pazienti devono essere messi a conoscenza dei segni di ipoglicemia. Popolazioni particolari Anziani (≥ 65 anni) Levemir può essere utilizzato nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare il dosaggio di Levemir su base individuale. Insufficienza renale ed epatica L’insufficienza renale o epatica può ridurre il fabbisogno di insulina del paziente. Nei pazienti con insufficienza renale o epatica occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare il dosaggio di Levemir su base individuale. Popolazione pediatrica Levemir può essere utilizzato in adolescenti e bambini dall’età di 1 anno (vedere paragrafo 5.1). Nel passaggio da insulina basale a Levemir, la riduzione della dose dell’insulina basale e dell’insulina in bolo deve essere considerata su base individuale per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Nei bambini e adolescenti occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare il dosaggio di Levemir su base individuale. La sicurezza e l’efficacia di Levemir in bambini al di sotto di 1 anno di età non è stata stabilita. Nessun dato è disponibile Trasferimento da altri medicinali insulinici Nel trasferimento da altri medicinali insulinici ad azione intermedia o prolungata può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio e dei tempi di somministrazione (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda un monitoraggio costante della glicemia durante il periodo di transizione e nelle prime settimane seguenti (vedere paragrafo 4.4). Eventuali trattamenti antidiabetici concomitanti possono necessitare di un aggiustamento posologico (dosaggio e/o tempi di somministrazione di medicinali antidiabetici orali o di altri medicinali insulinici ad azione breve/rapida). Metodo di somministrazione Levemir è un analogo dell’insulina ad azione prolungata usato come insulina basale. Levemir è da somministrare esclusivamente per via sottocutanea. Levemir non deve essere somministrato per via endovenosa, poiché ciò può provocare gravi ipoglicemie. Anche la somministrazione intramuscolare deve essere evitata. Levemir non va usato nei microinfusori. Levemir è somministrato per via sottocutanea tramite iniezione nella parete addominale, nella coscia, nella parte superiore del braccio, nella regione deltoidea o nel gluteo. Le sedi di iniezione devono essere sempre ruotate all’interno della stessa area per ridurre il rischio di lipodistrofia. La durata d’azione varierà a seconda della dose, del sito d’iniezione, del flusso sanguigno, della temperatura e del livello di attività fisica. L’iniezione può essere effettuata in qualunque momento della giornata, ma ogni giorno alla stessa ora. Nei casi in cui sono necessarie due dosi giornaliere per ottimizzare il controllo della glicemia, la dose serale può essere somministrata la sera o prima di andare a letto. Per istruzioni dettagliate per l’uso, fare riferimento al foglio illustrativo. Levemir Penfill Somministrazione con un sistema di somministrazione per l’insulina Levemir Penfill è stato progettato per essere usato con i dispositivi Novo Nordisk per la somministrazione di insulina e gli aghi NovoFine o NovoTwist. Levemir Penfill è adatto solo per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa, deve essere utilizzato un flaconcino. Levemir FlexPen Somministazione con FlexPen Levemir FlexPen è una penna preriempita (identificata in base al colore) progettata per essere usata con gli aghi NovoFine o NovoTwist di lunghezza fino ad 8 mm. FlexPen somministra da 1 a 60 unità con incrementi di 1 unità. Levemir FlexPen è adatto solo per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa, deve essere utilizzato un flaconcino. Levemir InnoLet Somministazione con InnoLet Levemir InnoLet è una penna preriempita progettata per essere usata con gli aghi NovoFine o NovoTwist di lunghezza fino ad 8 mm. InnoLet somministra da 1 a 50 unità con incrementi di 1 unità. Levemir InnoLet è adatto solo per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa, deve essere utilizzato un flaconcino. Levemir FlexTouch Somministazione con FlexTouch Levemir FlexTouch è una penna preriempita (identificata in base al colore) progettata per essere usata con gli aghi NovoFine o NovoTwist di lunghezza fino ad 8 mm. FlexTouch somministra da 1 a 80 unità con incrementi di 1 unità. Levemir FlexTouch è adatto solo per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa, deve essere utilizzato un flaconcino.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

È necessario consultare il medico prima di effettuare viaggi in paesi con un diverso fuso orario poiché questo può significare che il paziente deve assumere insulina e pasti in orari diversi. Iperglicemia Una posologia inadeguata o l'interruzione del trattamento, specialmente nel diabete tipo 1, possono portare a iperglicemia e a chetoacidosi diabetica. I primi sintomi dell'iperglicemia in genere compaiono gradualmente nell'arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca ed arrossata, xerostomia, perdita di appetito ed alito acetonemico. Nei diabetici di tipo 1, le iperglicemie non trattate possono condurre a chetoacidosi diabetica, evento potenzialmente letale. Ipoglicemia La mancata assunzione di un pasto o un esercizio fisico faticoso e non programmato può indurre a ipoglicemia. Nei bambini, deve essere fatta particolare attenzione alla combinazione di dosi di insulina (in particolare nei regimi basale/bolus) con l’assunzione di cibo e attività fisica per minimizzare il rischio di ipoglicemia. L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno insulinico. In caso di ipoglicemia o sospetto di ipoglicemia, Levemir non deve essere iniettato. Dopo la stabilizzazione della glicemia del paziente, deve essere considerato un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). I pazienti che hanno avuto un sensibile miglioramento nel controllo della glicemia, ad esempio grazie ad una terapia insulinica intensificata, devono essere informati che possono andare incontro ad una modifica dei comuni sintomi iniziali della ipoglicemia. I comuni sintomi iniziali possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga data. L'insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni e stati febbrili, di solito aumenta il fabbisogno insulinico del paziente. Malattie concomitanti del rene, del fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l’ipofisi o la tiroide possono richiedere modifiche del dosaggio di insulina. Quando i pazienti vengono trasferiti da un differente tipo di insulina i sintomi iniziali della ipoglicemia possono cambiare o essere meno pronunciati rispetto a quelli accusati durante il trattamento precedente. Trasferimento da altri medicinali insulinici Il trasferimento di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Le modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo, origine (insulina animale, insulina umana o analogo dell'insulina umana) e/o metodo di produzione (da DNA ricombinante o insulina di origine animale) possono rendere necessario un aggiustamento posologico. I pazienti trasferiti a Levemir da un altro tipo di insulina possono aver bisogno di una modifica del dosaggio rispetto a quello adottato con i medicinali insulinici da loro precedentemente usati. Se è necessario un aggiustamento posologico questo si può effettuare sin dalla prima somministrazione o nel corso delle prime settimane o mesi. Reazioni nel sito di reazione Come in ogni terapia insulinica, si possono verificare reazioni intorno al sito di iniezione che comprendono dolore, arrossamenti, orticaria, infiammazione, livido, gonfiore e prurito. La rotazione continua del sito di iniezione entro la stessa area può aiutare a ridurre o prevenire queste reazioni. Le reazioni di solito si risolvono nell’arco di pochi giorni o poche settimane. In rare occasioni, le reazioni al sito di iniezione possono richiedere l’interruzione del trattamento con Levemir. Ipoalbuminemia Sono disponibili dati limitati riguardanti pazienti con grave ipoalbuminemia. Si raccomanda di sottoporre questi pazienti a un monitoraggio attento. Associazione di Levemir con pioglitazone Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l’uso di pioglitazone in associazione con insulina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e Levemir in associazione. Se il trattamento in associazione è utilizzato, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi un peggioramento dei sintomi. Misure per evitare scambi accidentali/errori terapeutici I pazienti devono essere istruiti nel controllare sempre l’etichetta dell’insulina prima di ogni iniezione per evitare scambi fortuiti tra Levemir e altri medicinali insulinici.

Numerosi medicinali interagiscono con il metabolismo del glucosio. Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno insulinico del paziente: Medicinali ipoglicemizzanti orali, agonisti del recettore del GLP-1, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), agenti beta-bloccanti non selettivi, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfonammidi. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno insulinico del paziente: Contraccettivi orali, tiazidi, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormone della crescita e danazolo. Gli agenti beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'ipoglicemia. Octreotide e lanreotide possono aumentare o ridurre il fabbisogno insulinico. L'alcool può intensificare o ridurre gli effetti ipoglicemici dell'insulina.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate nei pazienti che usano Levemir sono per lo più dovute all’effetto farmacologico dell’insulina. Si stima che la percentuale complessiva dei pazienti trattati che potrebbero manifestare reazioni avverse al farmaco sia intorno al 12%. L’ipoglicemia è la reazione avversa osservata più di frequente durante il trattamento, vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate. Le indagini cliniche hanno rivelato che un'ipoglicemia maggiore, definita come ipoglicemia che richieda l'intervento di altre persone, si verifica nel 6% circa dei pazienti trattati con Levemir. Reazioni intorno al sito di iniezione si osservano più frequentemente durante il trattamento con Levemir che con medicinali a base di insulina umana. Tali reazioni comprendono dolore, arrossamento, orticaria, infiammazione, livido, gonfiore e prurito intorno al sito di iniezione. La maggior parte delle reazioni intorno al sito di iniezione sono minori e di natura transitoria, infatti, normalmente scompaiono nell’arco di pochi giorni o poche settimane proseguendo il trattamento. All'inizio della terapia con insulina possono verificarsi anomalie di rifrazione e edema; queste reazioni sono di solito di natura transitoria. Una rapida riduzione della glicemia può essere associata a neuropatia acuta dolorosa, che di norma ha carattere transitorio. L’intensificarsi della terapia insulinica con una brusca riduzione della glicemia può essere associata ad un peggioramento della retinopatia diabetica, mentre un miglioramento graduale del controllo della glicemia diminuisce il rischio della progressione della retinopatia diabetica. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate di seguito sono basate su dati clinici e classificate in base alla frequenza MedDRA e alla Classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e < 1/100); raro (≥1/10.000 e < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario	Non comune - Reazioni allergiche, potenziali reazioni allergiche, orticaria, rash, eruzioni*
	Molto raro - Reazioni anafilattiche*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune - Ipoglicemia*
Patologie del sistema nervoso	Rara - Neuropatia periferica (neuropatia dolorosa)
Patologie dell’occhio	Non comune - Disturbi di rifrazione
	Non comune - Retinopatia diabetica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune - Lipodistrofia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune - Reazioni in sede di iniezione
	Non comune - Edema

* vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni allergiche, potenziali reazioni allergiche, orticaria, rash, eruzioni cutanee Reazioni allergiche, potenziali reazioni allergiche, orticaria, rash, eruzioni cutanee sono non comuni quando Levemir è usato in regime insulinico basale/bolo. Ad ogni modo, 3 studi clinici hanno mostrato una frequenza comune (è stato osservato il 2,2% di reazioni allergiche e potenziali reazioni allergiche) quando usato in associazione con medicinali antidiabetici orali. Reazioni anafilattiche Il verificarsi di reazioni di ipersensibilità generalizzata (includendo rash cutaneo generalizzato, prurito, sudorazione, disturbi gastrointestinali, edema angioneurotico, difficoltà nella respirazione, palpitazioni e ipotensione) è molto raro, ma può essere potenzialmente pericoloso per la vita. Ipoglicemia L’ipoglicemia è la reazione avversa osservata più di frequente. Essa può sopraggiungere se la dose di insulina è troppo alta in relazione alla richiesta insulinica. L'ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni e può portare a un danno cerebrale temporaneo o permanente o anche al decesso. I sintomi dell'ipoglicemia si manifestano all'improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza, confusione, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni. Lipodistrofia La lipodistrofia (incluso lipoipertrofia, lipoatrofia) può verificarsi nel sito di iniezione. Una continua rotazione del sito di iniezione all’interno della particolare area di iniezione riduce il rischio di sviluppo di queste reazioni. Popolazione pediatrica Nell’utilizzo nel mercato e nelle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nella popolazione pediatrica non indicano alcuna differenza rispetto alla più ampia esperienza nella popolazione diabetica generale. Altre popolazioni particolari Nell’utilizzo nel mercato e nelle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nei pazienti anziani e in pazienti con insufficienza renale o epatica non indicano alcuna differenza rispetto alla più ampia esperienza nella popolazione generale. Segnalazione della sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Il trattamento con Levemir può essere considerato in gravidanza, ma qualsiasi potenziale beneficio deve essere valutato rispetto ad un possibile aumento del rischio di un esito negativo della gravidanza. In generale, si raccomanda un controllo intensificato della glicemia ed il monitoraggio delle donne affette da diabete sia durante la pianificazione della gravidanza che durante la gravidanza stessa. Il fabbisogno di insulina solitamente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Dopo il parto, il fabbisogno insulinico torna rapidamente ai valori precedenti la gravidanza. In uno studio clinico randomizzato controllato in aperto, donne in gravidanza con diabete di tipo 1 (n=310) sono state trattate in regime basal-bolus con Levemir (n=152) o con insulina NPH (n=158) come insulina basale, entrambi in combinazione con NovoRapid. Obiettivo primario di questo studio era di valutare l’effetto di Levemir sulla regolazione della glicemia in donne in gravidanza affette da diabete (vedere paragrafo 5.1). La percentuale totale di eventi avversi materni è stata simile per i gruppi trattati con Levemir e insulina NPH; tuttavia, è stata osservata per Levemir una frequenza numericamente più alta di eventi avversi seri nelle madri (61 (40%) vs 49 (31%)) e nei neonati (36 (24%) vs 32 (20%)) rispetto a insulina NPH. Il numero di bambini nati vivi da donne entrate in gravidanza dopo la randomizzazione è stato di 50 (83%) per Levemir e 55 (89%) per NPH. La frequenza delle malformazioni congenite è stata di 4 (5%) per Levemir e di 11 (7%) per NPH di cui 3 (4%) malformazioni gravi per Levemir e 3 (2%) per NPH.Dati post-marketing provenienti da ulteriori 250 esiti di donne in gravidanza in trattamento con Levemir evidenziano nessun effetto indesiderato dell’insulina detemir sulla gravidanza e nessuna malformazione o tossicità feto/neonatale dell’insulina detemir. Dati sugli animali non indicano tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se l’insulina detemir venga escreta nel latte umano. Nessun effetto metabolico dell’insulina detemir ingerita è previsto su neonati/bambini allattati al seno poiché l’insulina detemir, come un peptide, è digerita in aminoacidi nel tratto gastrointestinale umano. Durante l'allattamento, può essere necessario apportare aggiustamenti nella dose di insulina e nella dieta della paziente. Fertilità Studi sugli animali non indicano effetti dannosi per quanto riguarda la fertilità.

Per le condizioni di conservazione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3. Prima dell’apertura: conservare in frigorifero (2°C-8°C). Tenere lontano da elementi refrigeranti. Non congelare. Levemir Penfill Durante l’uso o nel trasporto come scorta: conservare sotto 30 °C. Non conservare in frigorifero. Non congelare. Tenere la cartuccia nella confezione esterna per proteggerla dalla luce. Levemir FlexPen/Levemir FlexTouch Durante l’uso o nel trasporto come scorta: conservare sotto 30 °C. Può essere conservata in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna per proteggerla dalla luce. Levemir InnoLet Durante l’uso o nel trasporto come scorta: conservare sotto 30 °C. Non conservare in frigorifero. Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna per proteggerla dalla luce.

Levemir Penfill 1 ml della soluzione contiene 100 unità di insulina detemir* (equivalente a 14,2 mg). 1 cartuccia contiene 3 ml equivalenti a 300 unità. Levemir FlexPen/Levemir InnoLet/Levemir FlexTouch 1 ml della soluzione contiene 100 unità di insulina detemir* (equivalente a 14,2 mg). 1 penna preriempita contiene 3 ml equivalenti a 300 unità. *L’insulina detemir è prodotta da Saccharomyces cerevisiae con la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Glicerolo Fenolo Metacresolo Zinco acetato Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio cloruro Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Non è possibile definire uno specifico livello di sovradosaggio dell'insulina, tuttavia l'ipoglicemia si può sviluppare in fasi sequenziali se vengono somministrate dosi troppo elevate relativamente al fabbisogno insulinico del paziente: • Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati con la somministrazione orale di glucosio o di prodotti contenenti zucchero. Pertanto si raccomanda ai pazienti diabetici di portare sempre con sé prodotti contenenti zucchero. • Gli episodi ipoglicemici gravi, quando il paziente ha perso conoscenza, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona che ha ricevuto una istruzione appropriata oppure con glucosio endovena somministrato da personale sanitario. Il glucosio deve essere somministrato anche endovena nel caso in cui il paziente non abbia risposto entro 10-15 minuti alla somministrazione di glucagone. Una volta recuperato lo stato di coscienza si consiglia la somministrazione di carboidrati per bocca al fine di prevenire una ricaduta.