Si raccomanda di fare riferimento alle avvertenze speciali e alle precauzioni riportate per il dexketoprofene e per il tramadolo come agenti singoli.
Dexketoprofene Somministrare con cautela in pazienti con una storia di condizioni allergiche. L’uso del dexketoprofene in concomitanza con altri FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). È possibile ridurre al minimo gli effetti indesiderati utilizzando la dose minima efficace per la più breve durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e "Rischi gastrointestinali e cardiovascolari" più avanti).
Sicurezza gastrointestinale Emorragie, ulcerazioni o perforazioni gastrointestinali, anche fatali, sono state riportate in seguito all’utilizzo dei FANS in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi di avvertimento o una precedente storia di gravi episodi gastrointestinali. Quando si manifesta sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale in pazienti sotto trattamento con dexketoprofene, la terapia deve essere interrotta. Il rischio di sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale è maggiore con l’aumentare delle dosi di FANS, nei pazienti con una storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), e negli anziani. Come con tutti i FANS, occorre ricercare una eventuale storia di esofagite, gastrite e/o ulcera peptica per assicurarsi che siano totalmente guarite prima di iniziare una terapia con dexketoprofene. I pazienti che presentano sintomi gastrointestinali o che hanno una storia di patologia gastrointestinale devono essere monitorati per tenere sotto controllo eventuali disturbi digestivi, soprattutto il sanguinamento gastrointestinale. I FANS devono essere usati con cautela in pazienti con una storia di patologia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn), perché la loro condizione può peggiorare (vedere paragrafo 4.8). In questi pazienti si deve prendere in considerazione una terapia combinata con agenti protettivi (ad es. misoprostolo o inibitori della pompa protonica), ma anche nei pazienti che necessitano di trattamento concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico o di altri medicinali passibili di aumentare il rischio gastrointestinale (vedere più avanti e paragrafo 4.5). I pazienti che hanno una storia di tossicità gastrointestinale, soprattutto se anziani, devono segnalare eventuali sintomi addominali insoliti (in particolare il sanguinamento gastrointestinale), soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo una terapia concomitante che può aumentare il rischio di ulcerazioni o sanguinamento, come i corticosteroidi orali, gli anticoagulanti come il warfarin, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o i farmaci antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5).
Sicurezza renale Si consiglia cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. In questi pazienti, l’uso di FANS può provocare un deterioramento della funzione renale, la ritenzione dei liquidi e la comparsa di edemi. Si consiglia cautela anche nei pazienti che assumono diuretici e in coloro che possono sviluppare ipovolemia, perché vi è un maggior rischio di nefrotossicità. Durante la terapia va assicurato un adeguato apporto di liquidi per evitare la disidratazione e l’aumento della tossicità renale eventualmente associato. Come tutti i FANS, questo medicinale può causare un aumento dell’azotemia e della creatinina. Come accade con altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, anche questo medicinale può essere associato alla comparsa di effetti avversi a carico del rene che possono condurre a nefrite glomerulare, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta.
Sicurezza epatica Si consiglia cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Come con gli altri FANS, la compromissione della funzione epatica può causare piccoli incrementi transitori di alcuni parametri epatici e anche aumenti significativi delle aspartato transaminasi (AST), conosciuta anche come transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT), nota anche come transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT). In caso di un aumento significativo di tali parametri, interrompere la terapia.
Sicurezza cardiovascolare e cerebrovascolare Nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata si raccomanda un attento monitoraggio e opportune istruzioni perché in associazione con le terapie a base di FANS sono stati osservati ritenzione dei liquidi e edema. Si consiglia particolare cautela nei pazienti con pregresse cardiopatie, in particolare in chi ha avuto precedenti episodi di insufficienza cardiaca, perché vi è un maggior rischio di scatenare un’insufficienza cardiaca. Gli studi clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’uso di certi FANS (soprattutto ad alte dosi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (come, ad esempio, infarto miocardico o ictus). I dati a disposizione non sono sufficienti per escludere tale rischio per il dexketoprofene. I pazienti affetti da ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, patologia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con dexketoprofene solo dopo attenta valutazione. Considerazioni simili devono essere fatte prima di iniziare una terapia a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (come ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Tutti i FANS non selettivi possono inibire l’aggregazione piastrinica e prolungare il tempo di sanguinamento tramite l’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Pertanto, l’uso del dexketoprofene in pazienti che stanno assumendo altri farmaci che interferiscono con l’emostasi, come il warfarin o altri cumarinici o eparine, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni cutanee Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali letali, incluse dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso di FANS (vedere paragrafo 4.8). Sembra che i pazienti corrano un rischio maggiore di avere tali reazioni nelle prime fasi della terapia, con esordio della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Il dexketoprofene deve essere sospeso alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.
Anziani Nei pazienti anziani si osserva una maggiore frequenza di reazioni avverse ai FANS, soprattutto di sanguinamento e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Questi pazienti devono iniziare il trattamento con il dosaggio più basso possibile. Nell’anziano è anche più probabile che si verifichi una compromissione della funzione epatica, renale o cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2).
Altre informazioni Si consiglia particolare cautela nei pazienti con: - disturbi congeniti del metabolismo delle porfirine (come la porfiria intermittente acuta); - disidratazione; - subito dopo interventi di chirurgia maggiore. Molto raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità acuta grave (come, per esempio, shock anafilattico). La terapia deve essere sospesa ai primi segni di reazioni da ipersensibilità gravi comparse in seguito ad assunzione di dexketoprofene. A seconda dei sintomi, tutte le procedure mediche necessarie devono essere avviate da operatori sanitari specializzati. I pazienti affetti da asma combinata con rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale presentano un maggior rischio di allergia all’acido acetilsalicilico e/o ai FANS rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmi, soprattutto in soggetti allergici all’acido acetilsalicilico o ai FANS (vedasi sezione 4.3). In casi eccezionali, la varicella può essere all’origine di complicanze infettive serie a livello cutaneo e dei tessuti molli. Ad oggi non è possibile escludere un ruolo dei FANS nel peggioramento di queste infezioni. Pertanto, si consiglia di evitare l’uso di dexketoprofene in caso di varicella. Il dexketoprofene deve essere somministrato con cautela nei pazienti che soffrono di disturbi ematopoietici, lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo. Come altri FANS, il dexketoprofene può mascherare i sintomi delle malattie infettive. Questo medicinale contiene 2.7 g di saccarosio per dose, da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Lenizak nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Pertanto, Lenizak non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti.
Tramadolo Il tramadolo deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con tossicodipendenze, traumi cranici, shock, con ridotti livelli di coscienza di origine incerta, disturbi del centro o della funzione respiratoria e con incremento della pressione intracranica. Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei. Inoltre, si deve prestare particolare attenzione nel trattamento di pazienti affetti da depressione respiratoria o ai quali viene somministrata una terapia concomitante con medicinali che inducono depressione del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5) o se la dose raccomandata è stata superata in modo significativo (vedere paragrafo 4.9), perché in queste situazioni non è possibile escludere l’insorgenza di depressione respiratoria. Nei pazienti che assumevano tramadolo ai dosaggi raccomandati è stata riportata la comparsa di convulsioni. Il rischio può essere incrementato quando le dosi di tramadolo superano il limite superiore giornaliero raccomandato (400 mg). Inoltre, il tramadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti che assumono altri medicinali che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5.). I pazienti che soffrono di epilessia o che sono suscettibili a crisi epilettiche devono essere trattati con tramadolo solo in caso di assoluta necessità. Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine. Nei pazienti con tendenza ad abusare dei medicinali o alla dipendenza, il trattamento a base di tramadolo deve essere somministrato solo per brevi periodi di tempo e sotto stretta sorveglianza medica. Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza.
Rischio derivante dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa, come benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlati L’uso concomitante di Lenizak e farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere limitata ai pazienti per i quali non sono possibili trattamenti alternativi. Se Lenizak viene prescritto insieme a farmaci ad azione sedativa, deve essere utilizzata la più bassa dose efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per riconoscere segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal proposito è fortemente raccomandato di mettere al corrente i pazienti e chi si prende cura di loro di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:
| Popolazione | Prevalenza% |
| Africana/Etiope | 29% |
| Afroamericana | da 3,4% a 6,5% |
| Asiatica | da 1,2% a 2% |
| Caucasica | da 3,6% a 6,5% |
| Greca | 6,0% |
| Ungherese | 1,9% |
| Nordeuropea | da 1% a 2% |
Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria.
Bambini con funzione respiratoria compromessa L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi.