Leflunomide Sa 20 mg compresse rivestite con film 30 compresse 1 flacone

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da specialisti esperti nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica L’alanina aminotransferasi (ALT) o transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT) e la conta delle cellule ematiche, tra cui una conta differenziale dei globuli bianchi e una conta piastrinica, devono essere effettuate simultaneamente e con la stessa frequenza: • prima dell’inizio di leflunomide • ogni due settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e • successivamente ogni 8 settimane (vedere il paragrafo 4.4). Posologia Nell’artrite reumatoide la terapia con leflunomide viene in genere iniziata con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. • L’omissione della dose di carico può diminuire il rischio di eventi avversi (vedere il paragrafo 5.1). La dose di mantenimento raccomandata è leflunomide da 10 a 20 mg una volta al giorno, in funzione della gravità (attività) della malattia. • Nell’artrite psoriasica: la terapia con leflunomide va iniziata con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. La dose di mantenimento raccomandata è leflunomide 20 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo 5.1). L’effetto terapeutico si manifesta in genere dopo 4-6 settimane e può migliorare ulteriormente fino a 4-6 mesi. Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza renale. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti sopra i 65 anni di età. Popolazione pediatrica L’uso di Leflunomide Sandoz non è raccomandato nei pazienti sotto i 18 anni, poiché la sua efficacia e sicurezza nell’artrite reumatoide giovanile (ARG) non sono state stabilite (vedere i paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione Le compresse di Leflunomide Sandoz devono essere assunte intere, con una sufficiente quantità di liquido. Il grado di assorbimento di leflunomide non è influenzato dall’assunzione concomitante di cibo.

• Ipersensibilità (specialmente in caso di precedente sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) al principio attivo, al principale metabolita attivo teriflunomide, alle arachidi, alla soia o a uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. • Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. • Pazienti con immunodeficienza grave (per esempio AIDS). • Pazienti con funzionalità midollare significativamente compromessa o anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, dovute a cause diverse dall’artrite reumatoide o psoriasica. • Pazienti con infezioni gravi (vedere il paragrafo 4.4). • Pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, poiché in tale gruppo di pazienti non è disponibile una sufficiente esperienza clinica. • Pazienti con ipoproteinemia grave, per esempio nella sindrome nefrotica. • Donne in gravidanza o in età fertile che non usano metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide e in seguito, fino a quando i livelli plasmatici del metabolita attivo sono superiori a 0,02 mg/l (vedere il paragrafo 4.6). Prima di iniziare il trattamento con leflunomide è necessario escludere la gravidanza. • Donne che allattano al seno (vedere il paragrafo 4.6).

Interferenza nella determinazione dei livelli di calcio ionizzato La misurazione dei livelli di calcio ionizzato può indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide) a seconda del tipo di strumento di analisi impiegato (ad es. emogasanalizzatore). Di conseguenza deve essere messa in questione la plausibilità della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata nei pazienti sottoposti al trattamento con leflunomide o teriflunomide. In caso di misurazioni dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia totale corretta in base all'albumina. La somministrazione concomitante di DMARD epatotossici o ematotossici (per esempio metotrexato) non è consigliabile. Il metabolita attivo di leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, di solito tra 1 e 4 settimane. Possono verificarsi gravi effetti indesiderati (per esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche - vedere di seguito) anche se il trattamento con leflunomide è stato interrotto. Pertanto, quando si manifestano tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione è necessario eliminare rapidamente A771726 dall’organismo, deve essere effettuata la procedura di washout. La procedura può essere ripetuta per tutte le volte ritenute clinicamente necessarie. Per le procedure di washout e per altre azioni raccomandate in caso di gravidanze desiderate o involontarie, vedere il paragrafo 4.6. Nei pazienti trattati con leflunomide è stata riportata colite, compresa colite microscopica. I pazienti in trattamento con leflunomide che presentano diarrea cronica inspiegabile dovrebbbero essere sottoposti ad adeguate procedure diagnostiche. Reazioni epatiche In corso di trattamento con leflunomide sono stati riportati rari casi di grave danno epatico, inclusi casi con esito fatale. La maggior parte dei casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. Si ritiene essenziale rispettare scrupolosamente le raccomandazioni di monitoraggio. L’ALT (SGPT) deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore della norma può essere considerata la riduzione del dosaggio da 20 a 10 mg e il monitoraggio deve essere effettuato settimanalmente. Se gli aumenti di ALT (SGPT) oltre 2 volte il limite superiore del normale persistono, o se insorgono aumenti di ALT oltre a 3 volte il limite superiore della norma, leflunomide deve essere sospesa e devono essere iniziate le procedure di washout. Si raccomanda di continuare il monitoraggio degli enzimi epatici dopo l’interruzione del trattamento con leflunomide, fino a quando i livelli di tali enzimi non si siano normalizzati. A causa di potenziali effetti epatotossici additivi, durante il trattamento con leflunomide si raccomanda di evitare il consumo di alcolici. Poiché il metabolita attivo di leflunomide, A771726, si lega fortemente alle proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, si prevede che i livelli plasmatici di A771726 aumentino nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomide Sandoz è controindicato nei pazienti con grave ipoproteinemia o grave compromissione della funzionalità epatica (vedere il paragrafo 4.3). Reazioni ematologiche Insieme all’ALT deve essere effettuata una conta ematica completa, compresa la conta differenziale dei globuli bianchi e delle piastrine, prima dell’inizio del trattamento, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, come pure nei pazienti con compromissione della funzionalità del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione del midollo osseo, il rischio di disturbi ematologici aumenta. Se si verificano tali effetti, si deve considerare la procedura di washout (vedere di seguito) per ridurre i livelli plasmatici di A771726. In caso di reazioni ematologiche gravi, inclusa pancitopenia, Leflunomide Sandoz e qualsiasi trattamento mielosoppressivo concomitante devono essere sospesi e deve essere avviata la procedura di washout per leflunomide. Combinazioni con altri trattamenti Finora l’uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l'oro somministrato per via intramuscolare o orale, D-penicillamina, azatioprina e altri immunosoppressori (inclusi gli inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa) non è stato studiato adeguatamente negli studi randomizzati (a eccezione di metotrexato, vedere il paragrafo 4.5). Il rischio associato alla terapia di combinazione, in particolare nel trattamento a lungo termine, è sconosciuto. Poiché tale terapia può provocare tossicità additiva o perfino sinergica (per esempio epatotossicità o ematotossicità), la combinazione con un altro DMARD (per esempio metotrexato) non è consigliabile. La co-somministrazione di teriflunomide con leflunomide non è raccomandata, poichè leflunomide è il composto di origine della teriflunomide. Passaggio ad altre terapie Poiché leflunomide rimane a lungo nell’organismo, il passaggio a un altro DMARD (per esempio metotrexato) senza praticare la procedura di washout (vedere oltre) può aumentare la possibilità di rischi additivi anche per un lungo periodo di tempo dopo il passaggio stesso (come interazioni cinetiche, tossicità d’organo). Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (per esempio metotrexato) può provocare un aumento degli effetti indesiderati; pertanto l’inizio del trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti relativi al rapporto rischi/benefici e si raccomanda un più stretto monitoraggio nella fase iniziale dopo il passaggio. Reazioni cutanee In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa. Nei pazienti trattati con leflunomide sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Non appena si osservano reazioni cutanee e/o mucosali che inducono a sospettare l’insorgenza di tali reazioni gravi, Leflunomide Sandoz e ogni altro eventuale trattamento deve essere interrotto e deve essere avviata immediatamente una procedura di washout per leflunomide. In questi casi è essenziale un washout completo. In questi casi la riesposizione a leflunomide è controindicata (vedere il paragrafo 4.3). Dopo l'uso di leflunomide sono stati segnalati psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi. Si può considerare la sospensione del trattamento tenendo conto della malattia e dell’anamnesi del paziente. Infezioni È noto che i medicinali con proprietà immunosoppressive (come leflunomide) possono rendere i pazienti più sensibili alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche. Le infezioni possono essere più gravi e richiedere pertanto un trattamento tempestivo e aggressivo. Nel caso in cui si manifestino infezioni gravi e incontrollate, può essere necessario interrompere il trattamento con leflunomide e avviare una procedura di washout come descritto di seguito. Nei pazienti che ricevono leflunomide insieme ad altri immunosoppressori sono stati riportati rari casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP). Prima di iniziare il trattamento, tutti i pazienti dovrebbero essere esaminati per valutare la tubercolosi attiva e non attiva ("latente"), secondo le raccomandazioni locali. Questo può includere l’anamnesi, il possibile contatto precedente con la tubercolosi, e/o lo screening appropriato, ad esempio raggi x ai polmoni, test tubercolinico e/o il saggio di rilascio dell’interferone-gamma, a seconda dei casi. Si ricorda ai medici il rischio di falsi negativi del test della tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. I pazienti con una storia di tubercolosi dovrebbero essere attentamente monitorati a causa della possibilità di riattivazione dell'infezione. Reazioni respiratorie Malattia interstiziale polmonare nonchè rari casi di ipertensione polmonare sono stati riferiti durante il trattamento con leflunomide (vedere il paragrafo 4.8). Il rischio che queste reazioni si verifichino può aumentare in soggetti con anamnesi di malattia interstiziale polmonare. La malattia polmonare interstiziale è una patologia potenzialmente fatale, che può manifestarsi in maniera acuta durante la terapia. La presenza di sintomi polmonari, come tosse e dispnea, può giustificare, se del caso, l’interruzione della terapia e l’avvio di ulteriori indagini. Neuropatia periferica Casi di neuropatia periferica sono stati riportati in pazienti trattati con leflunomide. La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l’interruzione della terapia con leflunomide. Tuttavia c'è stata un'ampia variabilità nel decorso clinico, cioè in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta e alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Età superiore ai 60 anni, farmaci neurotossici concomitanti e diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che sta prendendo Leflunomide sviluppa neuropatia periferica, considerare l'interruzione della terapia con leflunomide ed effettuare la procedura di eliminazione del farmaco (vedere paragrafo 4.4). Pressione sanguigna La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell’inizio del trattamento con leflunomide e in seguito periodicamente. Procreazione (raccomandazioni per gli uomini) I pazienti di sesso maschile devono essere consapevoli della possibile tossicità fetale maschio-mediata. In corso di trattamento con leflunomide deve anche essere garantita una contraccezione affidabile. Non ci sono dati specifici relativi al rischio di tossicità fetale maschio-mediata. Tuttavia non sono stati condotti studi sugli animali per valutare questo rischio specifico. Per ridurre al minimo ogni possibile rischio, gli uomini che desiderano un figlio devono considerare la sospensione di leflunomide e l’assunzione di colestiramina 8 g 3 volte al giorno per 11 giorni oppure di 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni. In entrambi i casi viene in seguito misurata per la prima volta la concentrazione plasmatica di A771726. Successivamente la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l, e dopo un periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso. Procedura di washout Colestiramina 8 g somministrata 3 volte al giorno. In alternativa, 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo è in genere di 11 giorni. La durata può essere modificata a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio. Leflunomide Sandoz contiene lattosio, lecitina (derivato della soia) e sodio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene lecitina (derivato della soia). I pazienti allergici alle arachidi o alla soia non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. In caso di uso recente o concomitante di medicinali epatotossici o ematotossici, o quando al trattamento con leflunomide fa seguito il trattamento con questi farmaci senza un periodo di washout (vedere anche le linee guida relative alla combinazione con altri trattamenti, al paragrafo 4.4), gli effetti indesiderati possono aumentare. Pertanto nella fase iniziale dopo il passaggio a un altro trattamento si raccomanda un monitoraggio più attento degli enzimi epatici e dei parametri ematologici. Metotrexato In un piccolo studio (n=30) durante il quale è stata somministrata leflunomide (da 10 a 20 mg/die) in concomitanza con metotrexato (da 10 a 25 mg/settimana), è stato osservato un aumento degli enzimi epatici da 2 a 3 volte in 5 dei 30 pazienti. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti, 2 continuando l’assunzione di entrambi i medicinali e 3 dopo la sospensione di leflunomide. In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di oltre 3 volte. Tale aumento si è risolto, in 2 casi continuando l’assunzione di entrambi i farmaci, in 3 casi dopo la sospensione di leflunomide. Nei pazienti con artrite reumatoide non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica fra leflunomide (da 10 a 20 mg/die) e metotrexato (da 10 a 25 mg/settimana). Vaccinazioni Non sono disponibili dati clinici sulla efficacia e sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento con leflunomide. Tuttavia non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi attenuati. Bisogna considerare la lunga emivita di leflunomide, quando si vuole somministrare un vaccino vivo attenuato, dopo l’interruzione del trattamento con Leflunomide Sandoz. Warfarin ed altri anticoagulanti cumarinici Ci sono stati casi clinici di aumento del tempo di protrombina quando leflunomide e warfarin sono stati somministrati contemporaneamente. In uno studio di farmacologia clinica (vedere sotto) con A771726 è stata osservata un’interazione farmacodinamica con warfarin. Quindi, in caso di somministrazione concomitante con warfarin e altri anticoagulanti cumarinici si consiglia uno stretto follow-up e monitoraggio dell’International Normalised Ratio (INR). FANS/Corticosteroidi Se il paziente sta già ricevendo farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o corticosteroidi, questi possono essere continuati dopo l’inizio del trattamento con leflunomide. Effetto di altri medicinali su leflunomide: Colestiramina o carbone attivo Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide; vedere anche paragrafo 5). Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell’interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726. Inibitori e induttori del CYP450 Studi di inibizione in vitro su microsomi epatici umani suggeriscono che i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide.Uno studio in vivo di interazione con leflunomide e cimetidina (inibitore debole non specifico del citocromo P450 (CYP)) ha dimostrato la mancanza di un impatto significativo all’esposizione di A771726. In seguito alla somministrazione concomitante di una singola dose di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) le concentrazioni di picco di A771726 sono aumentate del 40% circa, mentre l’AUC non è cambiata in modo significativo. Il meccanismo di questo effetto non è chiaro. Effetto di leflunomide su altri medicinali: Contraccettivi orali In uno studio in cui a volontarie sane è stata somministrata leflunomide insieme a un contraccettivo orale trifasico contenente 30 mcg di etinilestradiolo, non è stata osservata alcuna riduzione dell’attività contraccettiva della pillola e i parametri farmacocinetici di A771726 sono rimasti nell’ambito dei valori previsti. È stata osservata con A771726 un’interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali (vedere sotto). Con A771726 (principale metabolita attivo di leflunomide) sono stati condotti i seguenti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Poiché non è possibile escludere interazioni farmaco-farmaco similari per leflunomide, alle dosi consigliate, nei pazienti trattati con leflunomide bisogna considerare i seguenti risultati degli studi e raccomandazioni: Effetto sulla repaglinide (substrato del CYP2C8) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore del CYP2C8 in vivo. Quindi, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che usano in concomitanza medicinali metabolizzati dal CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosaglitazone, poiché possono avere un’esposizione maggiore. Effetto sulla caffeina (substrato del CYP1A2) Dosi ripetute di A771726 hanno diminuito le C_max e AUC medie di caffeina (substrato del CYP1A2) del 18% e 55% rispettivamente, suggerendo che A771726 possa essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Quindi i medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (come duloxetina, alosetron, teofillina e tianizide) devono essere utilizzati con attenzione durante il trattamento, poiché questo può determinare una riduzione dell’efficacia di questi prodotti. Effetto sui substrati di OAT3 (Organic Anion Transporter 3) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di cefaclor (rispettivamente 1,43 e 1,54 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore dell’OAT3 in vivo. Quindi, si raccomanda attenzione in caso di somministrazione concomitante con substrati di OAT3, come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina. Effetto sui substrati BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) e/o OATP1B1/B3 (Organic Anion Transporting Polypeptide B1 and B3) È stato ossevato un aumento nelle C_max e AUC medie di rosuvastatina (rispettivamente 2,65 e 2,51 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726. Tuttavia non c’è stato nessun apparente impatto di questo aumento nell’esposizione plasmatica della rosuvastatina sull’attività dell’HMG-CoA reduttasi. Se utilizzate insieme, la dose di rosuvastatina non deve superare i 10 mg una volta al giorno. Per altri substrati dei BCRP (per esempio metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e degli OATP, specialmente gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (per esempio simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotressato, nateglinide, repaglinide, rifampicina) la somministrazione concomitante deve essere effettuata con cautela. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di un’eccessiva esposizione ai medicinali e si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di questi medicinali. Effetto sui contraccettivi orali (etinilestradiolo 0,03 mg e levonorgestrel 0,15 mg) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC0-24 medie di etinilestradiolo (rispettivamente 1,58 e 1,54 volte) e nelle C_max e AUC0-24 di levonorgestrel (rispettivamente 1,33 e 1,41 volte) in seguito a dosi ripetute di A771726. Sebbene per questa interazione non sia previsto un impatto negativo sull’efficacia dei contraccettivi orali, si deve valutare il tipo di trattamento contraccettivo orale. Effetto sul warfarin (substrato del CYP2C9) Dosi ripetute di A771726 non hanno nessun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, indicando che A771726 non è né un inibitore né un induttore del CYP2C9. Tuttavia è stata osservata una diminuzione del 25% del picco dell’INR (International Normalised Ratio) quando A771726 è stato somministrato contemporaneamente a warfarin, rispetto a warfarin da solo. Quindi nel caso in cui warfarin sia somministrato in concomitanza si raccomanda un attento follow-up e monitoraggio dell’INR.

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza con leflunomide sono: lieve aumento della pressione sanguigna, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (per esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolori addominali, aumento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, secchezza della pelle, tenosinovite, aumento dei valori di CPK, anoressia, perdita di peso (in genere insignificante), astenia, lievi reazioni allergiche e aumento dei parametri epatici (transaminasi (in particolare le ALT), meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina). Classificazione delle frequenze previste: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni Raro: infezioni gravi, inclusa la sepsi, che può rivelarsi fatale Come altri agenti dotati di potenziale immunosoppressivo, leflunomide può aumentare la sensibilità alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche (vedere anche il paragrafo 4.4). Pertanto può aumentare l’incidenza complessiva di infezioni (in particolare rinite, bronchite e polmonite).Neoplasmi benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) Il rischio di malignità, in particolare di disturbi linfoproliferativi, aumenta con l’uso di alcuni agenti immunosoppressivi. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: leucopenia (leucociti >2 G/l) Non comune: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine <100 G/l) Raro: pancitopenia (probabilmente dovuta a un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti <2 G/l), eosinofilia Molto raro: agranulocitosi L’uso recente, concomitante o consecutivo di agenti potenzialmente mielotossici può essere associato a un rischio maggiore di effetti ematologici. Disturbi del sistema immunitario Comune: lievi reazioni allergiche Molto raro: gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: aumento della CPK Non comune: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia Raro: aumento dell’LDH Non nota: ipouricemia Disturbi psichiatrici Non comune: ansia Patologie del sistema nervoso Comune: parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica Patologie cardiache Comune: lieve aumento della pressione sanguigna Raro: marcato aumento della pressione sanguigna Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: malattia polmonare interstiziale (inclusa polmonite interstiziale), che può rivelarsi fatale Frequenza “non nota”: ipertensione polmonare Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (per esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, colite compresa la colite microscopica come la colite linfocitica, colite collagenosa. Non comune: alterazioni del gusto Molto raro: pancreatite Patologie epatobiliari Comune: aumento degli enzimi epatici (transaminasi (specialmente ALT), meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina) Raro: epatite, ittero/colestasi Molto raro: gravi danni epatici, quali insufficienza epatica e necrosi epatica acuta, che può rivelarsi fatale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: aumento della caduta dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, secchezza della pelle Non comune: orticaria Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme Non nota: lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento di psoriasi, reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: tenosinovite Non comune: rottura del tendine Patologie renali e urinarie Non nota: insufficienza renale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota: calo marginale (reversibile) della concentrazione degli spermatozoi, della conta totale degli spermatozoi e della motilità progressiva rapida Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: anoressia, perdita di peso (in genere non significativa), astenia Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Si ritiene che il metabolita attivo di leflunomide, A771726, causi gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Leflunomide Sandoz è controindicata durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3). Fertilità I risultati di studi sulla fertilità animale non hanno mostrato nessun effetto sulla fertilità maschile e femminile, ma sono stati osservati effetti indesiderati a carico degli organi riproduttivi maschili in studi di tossicità a dosi ripetute (vedere paragrafo 5.3) Le donne in età fertile devono utilizzare un contraccettivo efficace durante e fino a 2 anni dopo il trattamento (vedi “Periodo di attesa”, di seguito) o fino a 11 giorni dopo il trattamento (vedere “Periodo di washout” abbreviato, di seguito). La paziente deve essere avvertita affinché, se si verifica qualche ritardo nella comparsa delle mestruazioni o se insorga una qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza, consulti immediatamente il suo medico per un test di gravidanza e, in caso positivo, il medico e la paziente devono discutere il rischio per la gravidanza. È possibile che il rapido abbassamento dei livelli ematici del metabolita attivo, ottenuto attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta di seguito, al primo ritardo delle mestruazioni diminuisca i rischi per il feto imputabili a leflunomide. In un piccolo studio prospettico condotto su donne (n=64) rimaste involontariamente incinta durante il trattamento con leflunomide, assunto per non più di tre settimane dopo il concepimento e che attuarono la procedura di eliminazione del farmaco, non sono state osservate differenze significative (p=0,13) nel tasso globale di difetti strutturali maggiori (5,4%) rispetto a entrambi i gruppi di confronto (4,2% nel gruppo con la malattia [n=108] e 4,2% nelle donne sane in gravidanza [n=78]). Alle donne in trattamento con leflunomide che desiderano intraprendere una gravidanza si consiglia una delle seguenti procedure, al fine di accertare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione target inferiore a 0,02 mg/l). Periodo di attesa È lecito prevedere che i livelli plasmatici di A771726 rimangano superiori a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. Ci si può aspettare che la concentrazione diminuisca sotto gli 0,02 mg/l 2 anni circa dopo l’interruzione del trattamento con leflunomide. Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata per la prima volta. Successivamente la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l si può prevedere l’assenza di rischi teratogeni. Per ulteriori informazioni sui test, contattare il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio o il suo rappresentante locale (vedere il paragrafo 7). Procedura di washout Dopo l’interruzione del trattamento con leflunomide: • 8 g di colestiramina somministrati 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni • in alternativa, 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni. Tuttavia in seguito a entrambe le procedure di washout sono necessari una verifica costituita da 2 prove separate effettuate a distanza di almeno 14 giorni e un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima comparsa di una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione. Le donne in età fertile devono essere informate che è necessario un periodo di attesa di 2 anni dopo la sospensione del trattamento prima di iniziare una gravidanza. Se un periodo di attesa di circa 2 anni con l’uso di una contraccezione affidabile è considerato poco pratico, può essere consigliabile l’istituzione profilattica di una procedura di washout. Sia colestiramina sia il carbone attivo in polvere possono influenzare l’assorbimento di estrogeni e progestinici al punto che durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere potrebbe non essere garantita una contraccezione affidabile con i contraccettivi orali. Si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi alternativi. Allattamento Gli studi sugli animali indicano che leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Le donne che allattano al seno non devono pertanto ricevere leflunomide.

Tenere il flacone ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità.

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di leflunomide.Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di leflunomide.Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 76 mg di lattosio (come lattosio monoidrato) e 0,06 mg di lecitina di lecitina (derivato della soia). Ogni compressa rivestita con film contiene 152 mg di lattosio (come lattosio monoidrato) e 0,12 mg di lecitina (derivato della soia). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa lattosio monoidrato idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione acido tartarico sodio laurilsolfato magnesio stearato Rivestimento lecitina (derivato dalla soia) alcol polivinilico talco titanio diossido (E171) gomma xantan

Sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio cronico in pazienti che prendevano leflunomide a dosi quotidiane fino a cinque volte la dose quotidiana raccomandata e casi di sovradosaggio acuto negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio segnalati non sono stati riportati eventi avversi. Gli eventi avversi coerenti con il profilo di sicurezza di leflunomide sono stati: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito e rash. Trattamento In caso di sovradosaggio o di tossicità si raccomanda l’uso di colestiramina o di carbone attivo per accelerare l’eliminazione del medicinale. Colestiramina somministrata a tre volontari sani alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore ha diminuito i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% in 24 ore e dal 49 al 65% in 48 ore. La somministrazione di carbone attivo (polvere in sospensione) per via orale o tramite sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore per 24 ore) ha dimostrato di ridurre le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo A771726 del 37% in 24 ore e del 48% in 48 ore. Se clinicamente indicato, queste procedure di washout possono essere ripetute. Alcuni studi condotti sia con l’emodialisi sia con la CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale cronica) indicano che A771726, il metabolita primario di leflunomide, non è dializzabile.