Leflunomide My 20 mg compresse rivestite con film 30 compresse

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di uno specialista esperto nel trattamento dell’artrite reumatoide. L’alanino-aminotransferasi (ALT) o la transferasi siero-glutammicopiruvica (SGPT) ed una conta completa delle cellule ematiche, inclusa la conta differenziale dei globuli bianchi e delle piastrine, devono essere controllate contemporaneamente e con la stessa frequenza: • prima di iniziare il trattamento • ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia, e • successivamente ogni 8 settimane (vedere paragrafo 4.4). Posologia Artrite reumatoide: la terapia con leflunomide inizia di solito con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. L’omissione della dose di carico può diminuire il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 5.1). La dose di mantenimento raccomandata è di 10 - 20 mg di leflunomide una volta al giorno a seconda della gravità (attività) della malattia. Di solito l’effetto terapeutico inizia dopo 4 - 6 settimane e può ulteriormente migliorare fino a 4 - 6 mesi. Popolazione speciale Pazienti con compromissione renale Non è raccomandato un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale lieve. Anziani Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con età maggiore di 65 anni. Popolazione pediatrica Leflunomide Mylan non è consigliata per l’uso in pazienti con età minore di 18 anni, poiché l’efficacia e la sicurezza nell’artrite reumatoide giovanile non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione Leflunomide Mylan deve essere deglutita intera oralmente con una sufficiente quantità di liquido. L’entità dell’assorbimento della leflunomide non è influenzata dal cibo.

• Ipersensibilità (specialmente in caso di anamnesi della sindrome di Stevens-Johnson, di necrolisi epidermica tossica o di eritema multiforme) al principio attivo, al metabolita attivo principale teriflunomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. • Pazienti con stati di grave immunodeficienza (ad es. AIDS). • Pazienti con significativa compromissione della funzionalità del midollo osseo o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia significative, dovute a cause diverse dall’artrite reumatoide. • Pazienti con gravi infezioni (vedere paragrafo 4.4). • Pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perché in questo gruppo di pazienti non è disponibile una sufficiente esperienza clinica. • Pazienti con grave ipoproteinemia, ad es. nella sindrome nefrotica. • Donne in stato di gravidanza o potenzialmente fertili che non fanno uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con leflunomide e successivamente fino a quando il metabolita attivo non scende al di sotto di 0,02 mg/l (vedere paragrafo 4.6). La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento con leflunomide. • Donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.6).

La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici (ad es., metotrexato) non è consigliabile. Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane. Si potrebbero avere effetti collaterali seri (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche, vedere sotto), anche se il trattamento con leflunomide è stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o quando, per qualsiasi altra ragione, l’A771726 dovesse essere eliminato rapidamente dall’organismo, dovrebbe essere applicata la procedura di washout. La procedura può essere ripetuta se clinicamente necessario. Per le procedure di washout e per altre azioni raccomandate in caso di gravidanza desiderata o non intenzionale, vedere paragrafo 4.6. Reazioni epatiche Durante il trattamento con leflunomide sono stati riportati rari casi di gravi lesioni epatiche, inclusi casi con esito fatale. La maggior parte dei casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Frequentemente era presente un trattamento concomitante con altri medicinali epatotossici. Si ritiene essenziale che si seguano strettamente le raccomandazioni di monitoraggio. L’ALT (SGPT) deve essere controllata prima dell’inizio della leflunomide e con la stessa frequenza deve essere eseguita una conta completa delle cellule ematiche (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti dell’ALT (SGPT) tra 2 e 3 volte il limite superiore della norma, può essere considerata la riduzione del dosaggio da 20 mg a 10 mg ed il monitoraggio deve essere eseguito settimanalmente. Se persistono aumenti dell’ALT (SGPT) maggiori di 2 volte il limite superiore della norma o se è presente un aumento maggiore di 3 volte il limite superiore della norma, la leflunomide deve essere sospesa e si deve iniziare una procedura di washout. Si raccomanda di mantenere il monitoraggio degli enzimi epatici dopo la sospensione del trattamento con leflunomide fino a quando i livelli degli enzimi si sono normalizzati. A causa di potenziali effetti epatotossici additivi, si raccomanda di evitare il consumo di alcol durante il trattamento con leflunomide. Poiché il metabolita attivo della leflunomide, A771726 presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomide Mylan è controindicata in pazienti con ipoproteinemia o compromissione epatica gravi (vedere paragrafo 4.3). Reazioni ematologiche Assieme alla ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere fatto prima dell'inizio del trattamento, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia, come pure nei pazienti con ridotta funzionalità del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell'attività del midollo osseo, il rischio di alterazioni ematologiche è aumentato. Se dovessero manifestarsi tali effetti, si dovrebbe prendere in considerazione un washout (vedi sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726. In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi Leflunomide Mylan e qualunque altro trattamento mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout della leflunomide. Associazione con altri trattamenti L’uso di leflunomide con antimalarici usati nelle malattie reumatiche (ad es. clorochina ed idrossi-clorochina), oro per via i.m. o orale, d-penicillamina, azatioprina ed altri agenti immunosoppressivi inclusi gli inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa non è stato finora adeguatamente studiato in studi randomizzati (ad eccezione del metotrexato, vedere paragrafo 4.5). Il rischio associato con la terapia di associazione, in particolare nel trattamento a lungo termine, non è noto. Poiché tale terapia può portare ad una tossicità additiva o anche sinergica (ad es. epato- o ematotossicità), l’associazione con altri DMARD (ad es. metotrexato) non è consigliabile. La somministrazione concomitante di teriflunomide con leflunomide non è raccomandata, poiché leflunomide è il composto precursore di teriflunomide. Passaggio ad altri trattamenti Poiché la leflunomide ha una lunga persistenza nell’organismo, un passaggio ad altri DMARD (ad es. metotrexate) senza effettuare la procedura di washout (vedi oltre), può dare luogo alla possibilità di rischio additivi, anche per un lungo periodo dopo il passaggio (cioè interazioni cinetiche, organotossicità). Analogamente il trattamento recente con medicinali epatotossico o ematotossici (ad es. metotrexate) può causare un aumento di effetti indesiderati, pertanto l’inizio del trattamento con leflunomide deve essere attentamente considerato per quanto riguarda questi aspetti di beneficio/rischio e si raccomanda un assiduo monitoraggio nella fase iniziale dopo il cambio di terapia. Reazioni cutanee In caso di stomatite ulcerativa la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e Reazione da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici [DRESS] nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni così gravi, devono essere sospesi Leflunomide Mylan ed altri farmaci potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall'organismo. Un washout completo è essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomide è controindicata in tali casi (vedere paragrafo 4.3). Sono state riportate psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi in seguito all'uso di leflunomide. Può essere considerata una sospensione del trattamento tenendo conto della malattia del paziente e la sua storia passata. Infezioni È noto che i medicinali immunosoppressivi, come la leflunomide, possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche e che queste possono presentarsi con maggiore gravità. Per tale motivo le infezioni possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga un’infezione grave e incontrollata, può rendersi necessaria la sospensione della terapia con leflunomide e l'attuazione di una procedura di washout, come descritto sotto. Rari casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva sono stati riportati in pazienti trattati con leflunomide ed altri immunosoppressori. Prima di iniziare il trattamento, in accordo alle raccomandazioni locali, bisogna valutare la tubercolosi attiva o inattiva (“latente”) in tutti i pazienti. Ciò può includere l’anamnesi, un possibile precedente contatto con la tubercolosi e/o screening appropriato come radiografia polmonare, test alla tubercolina e/o il saggio del rilascio di interferone-gamma, se opportuno. Bisogna ricordare ai prescrittori il rischio di risultati falsi negativi del test cutaneo della tubercolina, specialmente nei pazienti che sono gravemente malati o immunocompromessi. I pazienti con precedenti di tubercolosi devono essere attentamente monitorati per la possibile riattivazione dell’infezione. Colite, inclusa colite microscopica, è stata segnalata in pazienti trattati con leflunomide. Nei pazienti trattati con leflunomide che presentano diarrea cronica inspiegabile devono essere eseguite le procedure diagnostiche appropriate. Reazioni respiratorie Polmonite interstiziale, così come casi rari di ipertensione polmonare, sono stati riportati durante il trattamento con leflunomide (vedere paragrafo 4.8). Il rischio della loro comparsa può essere aumentato nei pazienti con precedenti di malattia polmonare interstiziale. La polmonite interstiziale è potenzialmente una malattia fatale che può comparire in forma acuta durante la terapia. I sintomi polmonari, come tosse e dispnea, possono essere motivo per la sospensione della terapia e per ulteriori esami, come appropriato. Neuropatia periferica Casi di neuropatia periferica sono stati riportati in pazienti trattati con leflunomide. La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo la sospensione della terapia con leflunomide. Tuttavia c'era una grande variabilità nel risultato finale, vale a dire in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta e alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Un’età superiore ai 60 anni, la contemporanea assunzione di farmaci neurotossici e il diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che sta prendendo Leflunomide sviluppa una neuropatia periferica, si prenda in considerazione la sospensione della terapia e di eseguire la procedura di eliminazione del farmaco (vedere paragrafo 4.4). Pressione arteriosa La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio della terapia con leflunomide e quindi periodicamente. Procreazione (raccomandazioni per gli uomini) I pazienti maschi devono essere consapevoli della possibile tossicità fetale maschio-mediata. Deve essere garantita una contraccezione affidabile durante il trattamento con la leflunomide. Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicità fetale maschio-mediata. Comunque, non sono state effettuate sperimentazioni animali finalizzate alla valutazione di questo specifico rischio. Per ridurre al minimo qualsiasi possibilità di rischio, il paziente che intende generare deve sospendere l'assunzione di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni. Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso. Procedura di washout Si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno. In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo è solitamente di 11 giorni. La durata può subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio. Lattosio Leflunomide Mylan contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi di Lapp o malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono prendere questo medicinale. Interferenza con la determinazione dei livelli di calcio ionizzato La misurazione dei livelli di calcio ionizzato può indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide) a seconda del tipo di strumento di analisi impiegato (ad es. emogasanalizzatore). Di conseguenza deve essere messa in questione la plausibilità della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata nei pazienti sottoposti al trattamento con leflunomide o teriflunomide. In caso di misurazioni dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia totale corretta in base all'albumina.

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. In caso di recente o contemporaneo uso di farmaci epatotossici o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide è seguito dal trattamento con tali farmaci senza un periodo di washout (vedere anche la condotta da seguire per l'associazione con altri trattamenti, paragrafo 4.4), può aumentare la frequenza di effetti indesiderati. Pertanto si raccomanda un più attento monitoraggio degli enzimi epatici e dei parametri ematologici, nella fase iniziale dopo un cambiamento di terapia. Metotrexate In un piccolo studio (n=30), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10-20 mg/giorno) è stata associata a quella di metotrexate (10-25 mg/settimana), la concentrazione degli enzimi epatici è risultata aumentata di 2-3 volte in 5 pazienti su 30. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l'assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di più di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l'assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). Nei pazienti con artrite reumatoide non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10-20 mg/die) ed il metotrexate (10-25 mg/settimana). Vaccinazioni Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e sulla sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento con leflunomide. Tuttavia, non sono consigliate vaccinazioni con vaccini vivi attenuati. Bisogna considerare la lunga emivita di leflunomide quando si vogliono somministrare vaccini vivi attenuati, dopo avere interrotto Leflunomide Mylan. Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici Ci sono stati casi clinici di aumento del tempo di protrombina quando leflunomide e warfarin sono stati somministrati contemporaneamente. In uno studio di farmacologia clinica (vedere oltre) con il metabolita attivo A771726 è stata osservata un’interazione farmacodinamica con warfarin. Quindi, in caso di somministrazione concomitante con warfarin e altri anticoagulanti cumarinici si consiglia uno stretto follow-up e monitoraggio dell’International Normalised Ratio (INR). FANS/Corticosteroidi La precedente somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di corticosteroidi può essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide. Effetto di altri prodotti medicinali su leflunomide: Colestiramina o carbone attivo Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide; vedere anche al paragrafo 5). Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell'interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726. Inibitori e induttori del CYP450 Studi di inibizione in vitro su microsomi epatici umani suggeriscono che i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide. Uno studio in vivo sull'eventuale interazione con leflunomide e cimetidina (sostanza che inibisce debolmente e in modo non specifico il citocromo P450 (CYP)) ha dimostrato assenza di impatto significativo all’esposizione di A771726. Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell'area sotto la curva (AUC). Non è ancora noto il meccanismo che determina un tale effetto. Effetto di leflunomide su altri prodotti medicinali: Contraccettivi orali In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 mg di etinilestradiolo, non è stata osservata riduzione di sorta della attività contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti. È stata osservata con A771726 un’interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali (vedere sotto). Con A771726 (principale metabolita attivo di leflunomide) sono stati condotti i seguenti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Poiché non è possibile escludere interazioni farmaco-farmaco similari per leflunomide, alle dosi consigliate, nei pazienti trattati con leflunomide bisogna considerare i seguenti risultati degli studi e raccomandazioni: Effetto sulla repaglinide (substrato del CYP2C8) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore del CYP2C8 in vivo. Quindi, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che usano in concomitanza prodotti medicinali metabolizzati dal CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosaglitazone, poiché possono avere un’esposizione maggiore. Effetto sulla caffeina (substrato del CYP1A2) Dosi ripetute di A771726 hanno diminuito le C_max e AUC medie di caffeina (substrato del CYP1A2) del 18% e 55% rispettivamente, suggerendo che A771726 possa essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Quindi i prodotti medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (come duloxetina, alosetron, teofillina e tianizide) devono essere utilizzati con attenzione durante il trattamento, poiché questo può determinare una riduzione dell’efficacia di questi prodotti. Effetto sui substrati di OAT3 (Organic Anion Transporter 3) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di cefaclor (rispettivamente 1,43 e 1,54 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore dell’OAT3 in vivo. Quindi, si raccomanda attenzione in caso di somministrazione concomitante con substrati di OAT3, come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina. Effetto sui substrati BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) e/o OATP1B1/B3 (Organic Anion Transporting Polypeptide B1 and B3) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC medie di rosuvastatina (rispettivamente 2,65 e 2,51 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726. Tuttavia non c’è stato nessun apparente impatto di questo aumento nell’esposizione plasmatica della rosuvastatina sull’attività dell’HMG-CoA reduttasi. Se utilizzate insieme, la dose di rosuvastatina non deve superare i 10 mg una volta al giorno. Per altri substrati dei BCRP (per esempio metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e degli OATP, specialmente gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (per esempio simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotressato, nateglinide, repaglinide, rifampicina) la somministrazione concomitante deve essere effettuata con cautela. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di un’eccessiva esposizione ai prodotti medicinali e si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di questi prodotti medicinali.Effetto sui contraccettivi orali (etinilestradiolo 0,03 mg e levonorgestrel 0,15 mg) È stato osservato un aumento nelle C_max e AUC_0-24 medie di etinilestradiolo (rispettivamente 1,58 e 1,54 volte) e nelle C_max e AUC_0-24 di levonorgestrel (rispettivamente 1,33 e 1,41 volte) in seguito a dosi ripetute di A771726. Sebbene per questa interazione non sia previsto un impatto negativo sull’efficacia dei contraccettivi orali, si deve valutare il tipo di trattamento contraccettivo orale. Effetto sul warfarin (substrato del CYP2C9) Dosi ripetute di A771726 non hanno nessun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, indicando che A771726 non è né un inibitore né un induttore del CYP2C9. Tuttavia è stata osservata una diminuzione del 25% del picco dell’INR (International Normalised Ratio) quando A771726 è stato somministrato contemporaneamente a warfarin, rispetto a warfarin da solo. Quindi nel caso in cui warfarin sia somministrato in concomitanza si raccomanda un attento follow-up e monitoraggio dell’INR.

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati riportati con maggior frequenza con leflunomide sono: lieve aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiro, diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (ad es. stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, aumento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculo-papulare), prurito, secchezza della cute, tenosinovite, aumento della CPK, anoressia, perdita di peso (di solito insignificante), astenia, lievi reazioni allergiche ed aumento degli enzimi epatici (transaminasi, specialmente l’ALT, meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina). Classificazione delle frequenze attese: Molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 e <1/10), non comuni (≥1/1000 e <1/100), rari (≥1/10.000 e<1/1000) molto rari (<1/10.000), frequenza sconosciuta (non può essere determinata dai dati disponibili). Entro ogni classe di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Infezioni ed infestazioni Rari: infezioni gravi, inclusa la sepsi che può essere fatale. Come altri agenti con potenziale immunosoppressivo, la leflunomide può aumentare la predisposizione alle infezioni, incluse le infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). Pertanto l’incidenza globale delle infezioni può aumentare (in particolare quella di rinite, bronchite e polmonite). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Il rischio di neoplasie maligne, in particolare il rischio di malattie linfoproliferative, aumenta con l'impiego di alcuni farmaci immunosoppressori. Patologie del sistema emolinfopoietico Comuni leucopenia (leucociti > 2 g/l) Non comuni: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 g/l) Rari: pancitopenia (probabilmente per un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti < 2 g/l), eosinofilia Molto rari: agranulocitosi. L’uso recente, concomitante o successivo di agenti potenzialmente mielotossici, può essere associato con un più elevato rischio di effetti ematologici. Disturbi del sistema immunitario Comuni: moderate reazioni allergiche Molto rari: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi, vasculite, inclusa la vasculite cutanea necrotizzante. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comuni: aumento della CPK Non comuni: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia Rari: aumento della LDH Frequenza non nota: ipouricemia. Disturbi psichiatrici Non comune: ansia Patologie del sistema nervoso Comuni. parestesia, cefalea, capogiro, neuropatia periferica. Patologie cardiache Comuni: moderato aumento della pressione arteriosa Rari: grave aumento della pressione arteriosa. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rare: malattia interstiziale dei polmoni (inclusa la polmonite interstiziale), che può essere fatale. Non nota: ipertensione polmonare Patologie gastrointestinali Comuni: diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (ad es. stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, colite, inclusa colite microscopica, come colite linfocitica, colite collagenosica Non comuni: disturbi del gusto Molto rari: pancreatite. Patologie epatobiliari Comuni: aumento degli enzimi epatici (transaminasi, specialmente l’ALT, meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina). Rari: epatite, ittero/colestasi Molto rari: gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta, che può essere fatale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca Non comuni: orticaria Molto rari: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme. Non nota: lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, Reazione da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici [DRESS]. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: tenosinovite Non comuni: rottura di tendini. Patologie renali ed urinarie Frequenza non nota: insufficienza renale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Frequenza non nota: diminuzioni minime e reversibili della concentrazione spermatica, della quantità totale di sperma e della motilità rapida degli spermatozoi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: anoressia, perdita di peso (di solito insignificante), astenia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, è sospettato di causare gravi difetti alla nascita quando somministrato durante la gravidanza. Leflunomide Mylan è pertanto controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età feconda devono fare uso di un contraccettivo affidabile durante il trattamento con leflunomide e fino a 2 anni dopo il trattamento (vedere “periodo di attesa”, di seguito) o fino a 11 giorni dopo il trattamento (vedere “periodo di washout abbreviato”, di seguito) La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il proprio medico che provvederà a prescriverle un test di gravidanza. Se questo risulta positivo, il medico e la paziente dovranno discutere i rischi eventualmente connessi con la gravidanza. È possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta più oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire i rischi per il feto derivanti dalla leflunomide. In un piccolo studio prospettico in donne (n=64) che erano rimaste involontariamente gravide durante l’assunzione di leflunomide per non più di 3 settimane dopo il concepimento seguita dalla procedura di eliminazione del farmaco, non si sono osservate differenze significative (p=0,13) nel tasso globale di difetti strutturali maggiori (5,4%) rispetto ad entrambi i gruppi di controllo (4,2% nel gruppo con malattia (n=108) e 4,2% nelle donne gravide sane (n=78)). In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/l). Periodo di attesa I livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. La concentrazione può diminuire al di sotto di 0,02 mg/l dopo circa 2 anni dall'interruzione del trattamento con leflunomide. Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Nessun rischio teratogeno è prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l. Per ulteriori informazioni sui prelievi da analizzare, per favore contattare il titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7). Procedura di washout Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide: • devono essere somministrati 8 g di colestiramina, 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni, • in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere, 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, è richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione. Le donne potenzialmente fertili devono essere informate che è richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l'interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza. Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si potrà raccomandare l'adozione della procedura di washout. Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere, possono influenzare l'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potrebbe non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l'uso di metodi alternativi di contraccezione. Allattamento al seno Studi condotti nell'animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Le donne che allattano al seno non devono pertanto assumere leflunomide. Fertilità I risultati degli studi sulla fertilità degli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile, ma in studi di tossicità a dose ripetuta sono stati osservati effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Leflunomide Mylan 10 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa contiene 10 mg di leflunomide. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 18,81 mg di lattosio. Leflunomide Mylan 20 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa contiene 20 mg di leflunomide. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 36,48 mg di lattosio. Leflunomide Mylan 100 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa contiene 100 mg di leflunomide. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 185,25 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1201), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b), lattosio monoidrato. Rivestimento: Leflunomide Mylan 10 mg Titanio diossido (E171), lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), macrogol 4000. Leflunomide Mylan 20 mg Titanio diossido (E171), talco, ipromellosa (E464), macrogol 6000, ossido di ferro giallo (E172). Leflunomide Mylan 100 mg Titanio diossido (E171), lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), macrogol 4000.

Sintomi Vi sono stati rapporti di sovradosaggio cronico in pazienti che assumevano leflunomide compresse a dosi fino a 5 volte la dose giornaliera raccomandata e rapporti di sovradosaggio acuto in adulti e bambini. Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio non sono stati riportati effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati, coerenti con il profilo di sicurezza della leflunomide erano: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito e rash. Trattamento In caso di sovradosaggio o di tossicità, si raccomanda la somministrazione di colestiramina o di carbone attivo per accelerare l’eliminazione. La colestiramina somministrata per via orale alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore a tre volontari sani ha diminuito i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% in 24 ore e dal 49% al 65% in 48 ore. La somministrazione di carbone attivo (polvere in sospensione) per via orale o mediante sondino naso gastrico (50 mg ogni 6 ore per 24 ore) ha mostrato di ridurre le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo A771726 del 37% in 24 ore e del 48% in 48 ore. Questa procedura di washout può essere ripetuta se clinicamente necessario. Studi sia con emodialisi che con CAPD (dialisi peritoneale continua ambulatoriale) indicano che l’A771726, il metabolita primario della leflunomide, non è dializzabile.