Lartruvo 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino vetro 50 ml (500 mg/50 ml), 1 flaconcino

La terapia con olaratumab deve essere iniziata e condotta sotto la supervisione di medici esperti in oncologia. Durante l’infusione, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione (IRRs -Infusion-Related Reactions) in un ambiente nel quale sia disponibile l’attrezzatura per la rianimazione (vedere paragrafo 4.4). Posologia La dose raccomandata di olaratumab è 15 mg/kg somministrato per infusione endovenosa nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a progressione di malattia o a tossicità inaccettabile. Lartruvo è somministrato in associazione a doxorubicina fino a un massimo di 8 cicli di trattamento, seguito da Lartruvo in monoterapia nei pazienti nei quali la malattia non è progredita. La doxorubicina è somministrata nel giorno 1 di ogni ciclo successivamente all’infusione di Lartruvo. Premedicazione In tutti i pazienti, deve essere somministrata una premedicazione con un antagonista H1 (ad es. difenidramina) e desametasone (o medicinali equivalenti), per via endovenosa, da 30 a 60 minuti prima della somministrazione di olaratumab nei giorni 1 e 8 del primo ciclo. Per i cicli successivi, deve essere somministrata una premedicazione con un antagonista H1 (ad es. difenidramina) per via endovenosa, da 30 a 60 minuti prima di ogni somministrazione di olaratumab. Nei pazienti nei quali si verificano IRR di Grado 1 o 2, l’infusione deve essere interrotta e devono essere somministrati paracetamolo, antagonisti H1 e desametasone (o medicinali equivalenti) secondo necessità. Per tutte le infusioni successive, deve essere effettuata una premedicazione con i seguenti medicinali (o medicinali equivalenti): difenidramina cloridrato (per via endovenosa), paracetamolo e desametasone. Nell’eventualità in cui la somministrazione per via endovenosa di un antagonista H1 non sia possibile, deve essere effettuata una premedicazione equivalente alternativa (ad es. difenidramina cloridrato per via orale almeno 90 minuti prima dell’infusione). Modifiche della posologia di olaratumab Per le raccomandazioni relative a modifiche della posologia di doxorubicina, fare riferimento all’RCP aggiornato di doxorubicina. Reazioni correlate all’infusione (IRRs) Raccomandazioni per la gestione delle IRRs correlate a olaratumab sono contenute nella tabella 1. Tabella 1 - Raccomandazioni per la gestione delle reazioni correlate all’infusione (IRRs)

Grado di tossicitàa	Raccomandazioni per la gestione (ad ogni episodio)
Grado 1-2	• Interrompere l’infusione.
	• Paracetamolo, antagonisti H1 e desametasone devono essere somministrati secondo necessità (vedere informazioni sulla premedicazione).
	• Dopo che la reazione si è risolta, riprendere l’infusione ad una velocità di infusione ridotta del 50%.b
	• Monitorare il paziente per il peggioramento delle condizioni.
	• Per le infusioni successive, vedere informazioni sulla premedicazione.
Grado 3-4	• Interrompere immediatamente e definitivamente il trattamento con olaratumab (vedere paragrafo 4.4).
a Grado definito secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), Versione 4.03
b Una volta che la velocità di infusione è stata ridotta a seguito di una reazione di Grado 1 o 2, si raccomanda l’utilizzo di una velocità di infusione ridotta per tutte le infusioni successive. La durata dell’infusione non deve superare le 2 ore.

Altre tossicità di tipo non-ematologico In caso di tossicità gravi di tipo non ematologico di Grado ≥ 3 ritenute correlate ad olaratumab, la somministrazione di olaratumab deve essere sospesa fino a che la tossicità sia ≤ al Grado 1 o sia ritornata alla condizione basale pre-trattamento. Per le infusioni successive, il dosaggio deve essere ridotto a 12 mg/kg in caso di tossicità gravi di Grado 3 e a 10 mg/kg in caso di tossicità di Grado 4. Se una tossicità di Grado 3 si verifica nuovamente nonostante la riduzione del dosaggio, il dosaggio deve essere ulteriormente ridotto a 10 mg/kg. In caso di recidiva di tossicità di Grado 4, il trattamento con olaratumab deve essere interrotto definitivamente. Neutropenia Se si manifestano neutropenia febbrile/infezione o neutropenia di Grado 4 che perduri per più di una settimana, la somministrazione di olaratumab deve essere temporaneamente sospesa fino al raggiungimento di una conta assoluta di neutrofili pari o superiore a 1.000 / mcl e successivamente la somministrazione di olaratumab deve essere ripresa alla dose ridotta di 12 mg/kg. Se neutropenia febbrile/infezione o neutropenia di Grado 4 che perduri per più di una settimana si verificano nuovamente nonostante la riduzione di dosaggio, il dosaggio deve essere ulteriormente ridotto a 10 mg/kg. Popolazioni speciali Pazienti anziani (> 65 anni) I dati nei pazienti molto anziani (> 75 anni) sono molto limitati (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Non sono necessarie riduzioni del dosaggio diverse da quelle raccomandate per la popolazione generale dei pazienti. Compromissione renale Non sono stati condotti studi formali con olaratumab in pazienti con compromissione renale. I dati PopPK (farmacocinetica di popolazione) suggeriscono che nessuna modifica del dosaggio è necessaria nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non ci sono dati riguardanti la somministrazione di olaratumab nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina calcolata <30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali con olaratumab in pazienti con compromissione epatica. I dati PopPK suggeriscono che nessuna modifica del dosaggio è necessaria nei pazienti con compromissione epatica lieve. Esistono dati molto limitati riguardo alla somministrazione di olaratumab nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non ci sono dati nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di olaratumab nei bambini di età compresa fra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Dopo diluizione in una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, olaratumab viene somministrato mediante infusione endovenosa della durata di circa 60 minuti. Al fine di rendere possibile l’infusione di volumi più grandi che possono essere necessari per pazienti che richiedono dosi più elevate, la durata di infusione deve essere aumentata senza che venga superata la velocità massima di infusione di 25 mg/minuto. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Reazioni correlate all’infusione Negli studi clinici condotti con olaratumab sono state riportate reazioni correlate all’infusione (IRRs), comprese le reazioni anafilattiche. La maggior parte di queste reazioni si è verificata durante o dopo la prima infusione di olaratumab. I sintomi relativi a IRRs hanno incluso vampate, dispnea, broncospasmo, o febbre/brividi, e in alcuni casi si sono manifestati come ipotensione grave, shock anafilattico o arresto cardiaco fatale. Gravi IRRs come reazioni anafilattiche possono verificarsi nonostante l’uso della premedicazione. Durante l’infusione, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di IRRs in un ambiente nel quale è disponibile l’attrezzatura per la rianimazione. Per la gestione e l’aggiustamento del dosaggio in pazienti che manifestano IRR di Grado 1 o 2 durante l’infusione, vedere paragrafo 4.2. Una premedicazione con difenidramina cloridrato (per via endovenosa), paracetamolo e desametasone è raccomandata nei pazienti che hanno manifestato una precedente IRR di Grado 1 o 2. Olaratumab deve essere immediatamente e definitivamente interrotto nei pazienti che presentino una IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Neutropenia I pazienti che ricevono olaratumab e doxorubicina sono a rischio di neutropenia (vedere paragrafo 4.8). La conta dei neutrofili deve essere controllata prima della somministrazione di olaratumab nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo. La conta dei neutrofili deve essere monitorata durante il trattamento con olaratumab e doxorubicina e deve essere somministrata una eventuale terapia di supporto, come antibiotici o G-CSF, secondo le linee guida locali. Per gli aggiustamenti di dosaggio correlati alla neutropenia, fare riferimento al paragrafo 4.2. Eventi emorragici I pazienti che assumono olaratumab e doxorubicina sono a rischio di eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8). La conta piastrinica deve essere controllata prima della somministrazione di olaratumab nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo. I parametri della coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con condizioni predisponenti al sanguinamento, come l’uso di anticoagulanti. In uno studio su olaratumab in associazione a doxorubicina liposomiale, si è verificato un caso di emorragia intracranica fatale in un paziente che aveva avuto una caduta durante il trattamento. Pazienti pre-trattati con antracicline Il rischio di tossicità cardiaca aumenta con l’aumentare delle dosi cumulative di antracicline, compresa la doxorubicina. Non sono disponibli dati sull’associazione di olaratumab e doxorubicina nei pazienti pre-trattati con antracicline, compreso il pretrattamento con doxorubicina (vedere paragrafo 4.1) Dieta povera di sodio Questo medicinale contiene 22 md di sodio in ogni flaconcino da 19 ml e 57 mg di sodio in ogni flaconcino da 50 ml. Da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta povera di sodio. Tossicità cardiaca La doxorubicina può causare cadiotossicità. Il rischio di tossicità aumenta con l’aumentare delle dosi cumulative ed è più elevato nei soggetti con una storia di cardiomiopatia, irradiazione mediastinica o patologia cardiaca preesistente. Per minimizzare la cardiotossicità correlata alla doxorubicina, prima dell’inizio e durante tutto il trattamento, deve essere preso in considerazione e pianificato in tutti i pazienti l’utilizzo di misure cardio-protettive appropriate (misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra - LVEF con ecocardiogramma o scansione MUGA (Multigated Acquisition Scan), monitoraggio ECG e/o l’uso di medicinali cardioprotettivi). Fare riferimento all’RCP della doxorubicina per le raccomandazioni sul monitoraggio cardiaco. Nello studio clinico di fase 2, i pazienti in entrambi i gruppi di trattamento che avevano ricevuto 5 o più cicli di doxorubicina hanno ricevuto dexrazoxano prima di ogni somministrazione di doxorubicina dal ciclo 5 in poi per ridurre al minimo il rischio di cardiotossicità correlata a doxorubicina (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Compromissione epatica Poiché la doxorubicina viene metabolizzata rapidamente ed eliminata prevalentemente per via biliare, la tossicità della doxorubicina è aumentata nei pazienti con compromissione epatica. Fare riferimento all’RCP della doxorubicina per l’appropriato monitoraggio della funzionalità epatica e per gli aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Olaratumab è un anticorpo monoclonale umano. In uno studio specifico di interazione farmacologica (DDI -Drug-Drug Interaction), nei pazienti non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra olaratumab e doxorubicina. Non sono stati condotti altri studi formali di interazione tra olaratumab e medicinali comunemente usati nei pazienti affetti da tumore, compresi quelli con STM (Sarcoma dei Tessuti Molli) (ad es. antiemetici, analgesici, medicinali antidiarroici, contraccettivi orali, ecc.). Poiché gli anticorpi monoclonali non sono metabolizzati dal citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, non si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi da parte di medicinali co-somministrati possa influenzare la farmacocinetica di olaratumab. Viceversa, non si prevede che olaratumab possa influenzare la farmacocinetica di medicinali co-somministrati. La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati nei pazienti con compromissione del sistema immunitario dovuta a medicinali chemioterapici, compresa la doxorubicina, può dare origine a infezioni gravi o fatali. Nei pazienti che assumono olaratumab in associazione a doxorubicina deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi.

Riassunto del profilo di sicurezza Pazienti trattati con olaratumab nello studio di Fase 2 . Nel braccio olaratumab più doxorubicina, le reazioni avverse (ADRs - Adverse Drug Reactions) più gravi (di Grado ≥3) osservate sono state neutropenia (54,7%) e dolore muscoloscheletrico (7,8%). Le ADRs più frequenti sono state nausea, dolore muscoloscheletrico, neutropenia e mucosite. Le ADRs più frequentemente associate all’interruzione permanente del trattamento si sono manifestate in 3 pazienti (4,7%), di queste le più frequenti sono state le reazioni correlate all’infusione (3,1%) e la mucosite (1,6%). Tossicità note riportate per la doxorubicina, osservate nel trattamento di associazione tra olaratumab e doxorubicina, comprendono affaticamento, anemia, trombocitopenia e alopecia. Fare riferimento all’RCP di doxorubicina per la descrizione completa di tutti gli eventi avversi associati al trattamento con doxorubicina. Tabella delle reazioni avverse Le ADRs che sono state riportate nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli trattati con olaratumab in associazione a doxorubicina nello studio di Fase 2 sono elencate di seguito nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, frequenza e grado di severità. La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza:Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) All’interno di ogni gruppo di frequenza, le ADRs sono riportate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2: Reazioni avverse nei pazienti trattati con olaratumab più doxorubicina nel sarcoma dei tessuti molli durante la porzione di Fase 2 dello studio di Fase 1b/2

Classificazione per sistemi e organi	Reazione Avversaa	Frequenza complessiva	Frequenza Grado 3/4
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia	Molto comune	Molto comune
	Linfopenia	Molto comune	Comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune	Nessun caso riportato
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune	Comune
	Mucosite	Molto comune	Comune
	Nausea	Molto comune	Comune
	Vomito	Molto comune	Nessun caso riportato
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore muscoloscheletricob	Molto comune	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazioni correlate all’infusionec	Molto comune	Comune
a Fare riferimento ai criteri NCI CTCAE (Versione 4.03) per ogni Grado di tossicità
b Dolore muscoloscheletrico include artralgia, dolore alla schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore inguinale, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, mialgia, spasmi muscolari, dolore al collo e dolore alle estremità.
c Reazioni correlate all’infusione includono reazioni anafilattiche/shock anafilattico.

Descrizione di ADRs selezionate Reazioni correlate all’infusione (IRRs) IRRs sono state riportate nel 12,5% dei pazienti e si sono manifestate per lo più come brividi, febbre o dispnea. IRRs gravi, compreso un caso fatale (vedere paragrafo 4.4) sono state riportate nel 3,1% dei pazienti e si sono manifestate per lo più come dispnea, perdita di conoscenza ed ipotensione. Tutte le IRRs gravi sono avvenute durante o immediatamente dopo la prima somministrazione di olaratumab. Neutropenia Nello studio di fase 2, l’incidenza di neutropenia è stata del 59,4% (tutti i Gradi) e del 54,7% (Grado 3) nel braccio olaratumab più doxorubicina e del 38,5% (tutti i Gradi) e 33,8% (Grado 3) nel braccio doxorubicina in monoterapia. Il tasso di neutropenia febbrile è stato del 12,5 % nel braccio olaratumab più doxorubicina e del 13,8% nel braccio doxorubicina. Per aggiustamenti di dosaggio, vedere paragrafo 4.2. Dolore muscoloscheletrico Nello studio di fase 2, l’incidenza di dolore muscoloscheletrico è stata del 64,1% (tutti i Gradi) e del 7,8% (Grado 3) nel braccio olaratumab più doxorubicina e del 24,6% (tutti i Gradi) e 1,5% (Grado 3) nel braccio doxorubicina. Nella maggioranza dei pazienti il dolore era correlato alla patologia tumorale sottostante o a metastasi o a condizioni preesistenti o concomitanti. La maggioranza di questi eventi si è manifestata nei primi 4 cicli. Il dolore può durare da pochi giorni fino a un massimo di 200 giorni. In alcuni pazienti c’è stata una recidiva del dolore. Il dolore non peggiorava nel tempo o durante la recidiva. Tossicità cardiaca Non è stata osservata una differenza clinicamente significativa in termini di cardiotossicità correlata alla doxorubicina fra i due bracci di trattamento dello studio. Il tasso di aritmia cardiaca è stato simile in entrambi i bracci (15,6% nel braccio sperimentale e 15,4% nel braccio di controllo). Il tasso di alterata funzionalità cardiaca insorgente durante il trattamento è stato paragonabile tra i due bracci di trattamento (7,8% nel braccio sperimentale e del 6,2% nel braccio di controllo). Eventi emorragici Nello studio di fase 2, la frequenza di eventi emorragici considerati correlati ad ogni medicinale in studio è stata del 3,1% in entrambi i bracci. Tutti questi eventi sono stati di Grado 1/2 ed erano presenti diversi fattori confondenti. Tre eventi di Grado≥3, compreso uno fatale, sono stati riportati durante il programma di sviluppo clinico di olaratumab (vedere paragrafo 4.4). Tossicità nei pazienti anziani È stata osservata una maggiore incidenza di eventi avversi di Grado≥3, di eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento e un tasso più alto di tossicità ematologica nella popolazione anziana rispetto all’intera popolazione dello studio (vedere paragrafo 4.2). I tassi di interruzione sono stati sovrapponibili tra i bracci di trattamento all’interno di tutti i gruppi di età. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con olaratumab e devono essere informate del potenziale pericolo per la gravidanza e per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di olaratumab. Gravidanza I dati sull’uso di olaratumab nelle donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Uno studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo condotto con un anticorpo anti PDGFR-α murino nei topi ha mostrato malformazioni fetali e alterazioni scheletriche (vedere paragrafo 5.3). Sulla base del suo meccanismo d’azione (vedere paragrafo 5.1), olaratumab può potenzialmente causare danni fetali. Olaratumab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non stiano utilizzando misure contraccettive, a meno che il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se olaratumab sia escreto nel latte materno. L’IgG umana è escreta nel latte umano, pertanto l’allattamento con latte materno non è raccomandato durante il trattamento con olaratumab e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose. Fertilità Non ci sono dati sugli effetti di olaratumab sulla fertilità degli esseri umani.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di olaratumab. Ogni flaconcino da 19 ml contiene 190 mg di olaratumab. Ogni flaconcino da 50 ml contiene 500 mg di olaratumab. Olaratumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umano prodotto in cellule murine (NS0) attraverso la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetto noto Ogni flaconcino da 19 ml contiene approssimativamente 22 mg (1 mmol) di sodio Ogni flaconcino da 50 ml contiene approssimativamente 57 mg (2,5 mmol) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo (E421) Glicina (E640) Cloruro di sodio L-Istidina monocloridrato monoidrato L-Istidina Polisorbato 20 (E432) Acqua per preparazioni iniettabili

Non esiste esperienza di sovradosaggio con Lartruvo negli studi clinici condotti su esseri umani. Lartruvo è stato somministrato in uno studio di Fase 1 fino ad un dosaggio di 20 mg/kg nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni senza che sia stata individuata una dose massima tollerata. In caso di sovradosaggio, deve essere utilizzata una terapia di supporto. Non esiste un antidoto conosciuto per il sovradosaggio di Lartruvo.