Lamzede 2 mg/ml polvere per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 10 mg 1 flaconcino

La terapia deve essere supervisionata da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da alfa-mannosidosi o nella somministrazione di altre terapie enzimatiche sostitutive (enzyme replacement therapies, ERT) nelle malattie da accumulo lisosomiale. Lamzede deve essere somministrato da un operatore sanitario capace di gestire la ERT e le emergenze mediche. Posologia Il regime posologico raccomandato è 1 mg/kg di peso corporeo, somministrato una volta alla settimana tramite infusione endovenosa a velocità controllata. Per la velocità d’infusione vedere paragrafo “Modo di somministrazione”. Popolazioni speciali Insufficienza renale o epatica Nei pazienti con insufficienza renale o epatica, non è necessario alcun adattamento della dose. Anziani Non ci sono dati disponibili e non è descritto un uso specifico nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica Nella popolazione pediatrica, non è necessario alcun adattamento della dose. Modo di somministrazione Solo per uso endovenoso per infusione. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. La soluzione ricostituita di Lamzede deve essere somministrata tramite un set per infusione dotato di una pompa e di un filtro in linea a basso legame proteico da 0,22 mcm. La durata dell’infusione deve essere calcolata su base individuale, considerando una velocità massima d’infusione di 25 mL/h per il controllo del carico proteico. La durata minima dell’infusione deve essere di 50 minuti. Una velocità d’infusione più bassa può essere prescritta quando clinicamente appropriato secondo il giudizio del medico, ad es., all’inizio del trattamento o in caso di precedenti reazioni correlate a infusione (infusion-related reactions, IRR).Per il calcolo della velocità d’infusione e del tempo d’infusione, sulla base del peso corporeo, vedere la tabella nel paragrafo 6.6. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per le IRR per almeno un’ora dopo l’infusione, a seconda delle condizioni cliniche e del giudizio del medico. Per ulteriori istruzioni, vedere paragrafo 4.4.

Grave reazione allergica al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gli effetti del trattamento con velmanase alfa vanno periodicamente valutati e va considerata l’interruzione del trattamento nei casi in cui non si osservino benefici evidenti. Poiché l’accumulo e i danni d’organo progrediscono con il tempo, è più difficile riparare i danni con il trattamento o evidenziare miglioramenti. Come con altre terapie enzimatiche sostitutive, velmanase alfa non attraversa la barriera ematoencefalica. Il medico curante deve tenere presente che la somministrazione di velmanase alfa non ha effetti sulle complicanze irreversibili (cioè deformità scheletriche, disostosi multipla, manifestazioni neurologiche e danneggiamento della funzione cognitiva). Ipersensibilità Nei pazienti arruolati negli studi clinici sono state osservate reazioni di ipersensibilità. Durante la somministrazione di velmanase alfa deve essere prontamente disponibile un adeguato supporto medico. Qualora si manifestino gravi reazioni allergiche o di tipo anafilattico, si raccomanda l’interruzione immediata della somministrazione di velmanase alfa; devono essere inoltre adottate le usuali misure mediche standard per il trattamento d’emergenza. Reazione correlata a infusione La somministrazione di velmanase alfa può indurre una IRR, compresa una reazione anafilattoide (vedere paragrafo 4.8). Le IRR osservate negli studi clinici con velmanase alfa erano caratterizzate da un rapido esordio dei sintomi ed erano di gravità da lieve a moderata. Il trattamento delle IRR deve basarsi sulla gravità della reazione e comprende la riduzione della velocità d’infusione, il trattamento con medicinali quali antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi e/o l’interruzione e la ripresa del trattamento aumentando il tempo d’infusione. Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire ulteriori reazioni nei casi in cui si renda necessario un trattamento sintomatico. Durante gli studi clinici, prima dell’infusione di velmanase alfa, i pazienti non hanno ricevuto alcuna premedicazione di routine. Qualora si manifestino sintomi quali angioedema (tumefazione di lingua o gola), ostruzione delle vie respiratorie superiori o ipotensione durante o immediatamente dopo l’infusione, deve essere sospettata anafilassi o reazione anafilattoide. In tal caso deve essere considerato appropriato un trattamento con un antistaminico e corticosteroidi. Nei casi più gravi vanno adottate le usuali misure mediche standard per il trattamento d’emergenza. I pazienti vanno tenuti sotto osservazione per le IRR per un’ora o più, dopo l’infusione, secondo il giudizio del medico curante. Immunogenicità Gli anticorpi possono svolgere un ruolo nelle reazioni correlate al trattamento osservate con l’uso di velmanase alfa. In caso di comparsa di IRR gravi o mancanza o perdita dell’effetto terapeutico, per una ulteriore valutazione della correlazione, i pazienti devono essere sottoposti a test per la presenza di anticorpi anti-velmanase alfa. Se le condizioni del paziente peggiorano durante la ERT, deve essere considerata l’interruzione definitiva del trattamento. Esiste un rischio di immunogenicità. Negli studi clinici, in qualsiasi momento del trattamento, 8 pazienti su 33 (24%) hanno sviluppato anticorpi della classe IgG diretti contro velmanase alfa. Non è stata riscontrata alcuna chiara correlazione tra i titoli anticorpali (livello di anticorpi IgG anti-velmanase alfa) e la riduzione dell’efficacia o la comparsa di anafilassi o di altre reazioni di ipersensibilità. Lo sviluppo di anticorpi non ha mostrato di modificare l’efficacia o la sicurezza clinica. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente osservate sono state aumento ponderale (18%), IRR (9%), diarrea (12%), cefalea (9%), artralgia (9%), appetito aumentato (6%) e dolore agli arti (6%). Tutte queste reazioni avverse sono state non gravi. Le IRR includono ipersensibilità in 3 pazienti e reazione anafilattoide in 1 paziente. Queste reazioni sono state non gravi e di intensità da lieve a moderata. È stato osservato un totale di 2 reazioni avverse gravi (perdita di coscienza in 1 paziente e insufficienza renale acuta in 1 paziente). In entrambi i casi i pazienti si sono ripresi senza conseguenze. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse relative all’esposizione, negli studi clinici, di 33 pazienti trattati con velmanase alfa, sono elencate in basso nella tabella 1. Le reazioni avverse sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi e al termine preferito secondo la convenzione MedDRA relativa alla frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici in pazienti con alfa-mannosidosi trattati con velmanase alfa

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità(1)	Comune
	Reazione anafilattoide(1)	Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito aumentato	Comune
Disturbi psichiatrici	Comportamento psicotico	Comune
	Insonnia iniziale	Comune
Patologie del sistema nervoso	Stato confusionale	Comune
	Perdita di coscienza(2)	Comune
	Sincope	Comune
	Tremore	Comune
	Capogiro	Comune
	Cefalea	Comune
Patologie dell’occhio	Irritazione oculare	Comune
	Edema delle palpebre	Comune
	Iperemia oculare	Comune
Patologie cardiache	Bradicardia	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi	Comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune
	Dolore addominale	Comune
	Dolore addominale superiore	Comune
	Nausea(1)	Comune
	Vomito(1)	Comune
	Gastrite da reflusso	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Orticaria(1)	Comune
	Iperidrosi(1)	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Comune
	Dolore dorsale	Comune
	Rigidità articolare	Comune
	Mialgia	Comune
	Dolore agli arti	Comune
Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale acuta(2)	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia(1)	Molto comune
	Dolore in sede di catetere	Comune
	Brividi(1)	Comune
	Sensazione di caldo(1)	Comune
	Stanchezza	Comune
	Malessere(1)	Comune
Esami diagnostici	Aumento ponderale	Molto comune
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura	Cefalea procedurale	Comune

⁽¹⁾ Termini preferiti considerate IRR, come descritto nel paragrafo in basso ⁽²⁾ Reazione avversa selezionata, come descritto nel paragrafo in basso Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazione correlata a infusione Negli studi clinici, IRR (comprendenti ipersensibilità, nausea, vomito, piressia, brividi, sensazione di calore, malessere, orticaria, reazione anafilattoide e iperidrosi), sono state osservate nel 9% dei pazienti (3 pazienti su 33). Tutte erano di gravità lieve o moderata e nessuna è stata segnalata come evento avverso grave. Tutti i pazienti che hanno manifestato IRR non hanno presentato conseguenze. Insufficienza renale acuta Negli studi clinici, un paziente ha manifestato un’insufficienza renale acuta probabilmente correlata al trattamento dello studio. L’insufficienza renale acuta era di gravità moderata, ha reso necessaria un’interruzione temporanea del trattamento in studio e si è risolta completamente entro 3 mesi. È stato ipotizzato che il trattamento concomitante a lungo termine con dosi elevate di ibuprofene possa aver contribuito alla comparsa dell’evento. Perdita di coscienza In un paziente è stata osservata perdita di coscienza, considerata correlata al trattamento in studio, che si è risolta dopo pochi secondi. Al paziente è stata somministrata un’infusione di soluzione salina in ambiente ospedaliero ed è stato dimesso dopo un periodo di osservazione di 6 ore. Successivamente, il paziente ha manifestato crisi convulsive epilettiche che non sono state considerate correlate al trattamento. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di velmanase alfa negli studi clinici che hanno coinvolto bambini e adolescenti è stato simile a quello osservato nei pazienti adulti. Complessivamente, negli studi clinici, il 58% dei pazienti (19 su 33) con alfa-mannosidosi che hanno ricevuto velmanase alfa, aveva, all’inizio dello studio, un’età compresa tra 6 e 17 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza Non sono disponibili dati relativi all’uso di velmanase alfa in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Poiché velmanase alfa ha lo scopo di normalizzare l’alfa-mannosidasi nei pazienti affetti da alfa-mannosidosi, Lamzede deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Allattamento Non è noto se velmanase alfa o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Tuttavia, è considerato minimo l’assorbimento di velmanase alfa eventualmente ingerita con il latte dal bambino allattato al seno e, pertanto, non si prevedono effetti negativi. Lamzede può essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di velmanase alfa sulla fertilità. Gli studi sugli animali non mostrano evidenze di compromissione della fertilità.

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C - 8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Un flaconcino contiene 10 mg di velmanase alfa*. Dopo la ricostituzione, un mL di soluzione contiene 2 mg di velmanase alfa (10 mg/5 mL). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. *Velmanase alfa è prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese, Chinese Hamster Ovary, CHO), con la tecnologia del DNA ricombinante.

Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio fosfato monobasico diidrato Mannitolo Glicina

Non esiste alcuna esperienza relativa al sovradosaggio di velmanase alfa. Negli studi clinici, la dose massima di velmanase alfa è stata di una somministrazione singola di 100 unità/kg (corrispondente a circa 3,2 mg/kg). Durante l’infusione di questa dose più elevata, in un paziente è stata osservata febbre di intensità lieve e di breve durata (5 ore). Non è stato effettuato alcun trattamento. Per il trattamento delle reazioni avverse, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.