Lamivudina Acc 300mg compresse rivestite con film, 30 compresse in blister al/pvc/al/opa

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Lamivudina Accord può essere somministrata con o senza cibo. Per assicurare la somministrazione dell’intera dose, la(le) compressa(e) devono teoricamente essere deglutite senza frantumarle. Lamivudina è anche disponibile come soluzione orale per bambini di età superiore a tre mesi e che pesano meno di 14 kg o per pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che passano da lamivudina soluzione orale a lamivudina compresse devono seguire le raccomandazioni sul dosaggio che sono specifiche per la formulazione (vedere paragrafo 5.2) In alternativa, per pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, la(le) compressa(e) possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o liquido, il tutto deve essere consumato immediatamente (vedere paragrafo 5.2). Adulti, adolescenti e bambini (che pesano almeno 25 kg) : La dose raccomandata di Lamivudina Accord è di 300 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come150 mg due volte al giorno che come 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). La compressa da 300 mg è idonea solo per la somministrazione una volta al giorno. Bambini (che pesano meno di 25 kg): Bambini da tre mesi di età: poiché un dosaggio accurato non può essere ottenuto con la formulazione in compresse non divisibili da 300 mg, in questa popolazione si raccomanda l’impiego della formulazione in compresse divisibili da 150 mg e che siano seguite le istruzioni relative. Bambini di età inferiore a tre mesi: i dati limitati disponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 5.2). I pazienti che intendono passare dal regime di dosaggio di due volte al giorno al regime di dosaggio di una volta al giorno devono prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa 12 ore dopo l’ultima dose due volte al giorno, e poi continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa ogni 24 ore. Se si intende ritornare al regime di due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno circa 24 ore dopo l’ultima dose una volta al giorno. Popolazioni speciali Anziani: non sono disponibili dati specifici; tuttavia si consiglia particolare cautela in tale gruppo di età a causa dei cambiamenti associati all’età stessa come la diminuzione della funzionalità renale e l’alterazione dei parametri ematologici. Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da moderato a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate a causa della ridotta clearance. Pertanto la dose deve essere modificata, usando la formulazione di lamivudina in soluzione orale, nei pazienti con clearance della creatinina che diminuisca al di sotto di 30 mL/min (vedere tabelle). Posologia raccomandata. Adulti, adolescenti e bambini (che pesano almeno 25 kg):

Clearance della creatinina (mL/min)	Prima dose	Dose di mantenimento
≥ 50	300 mg	300 mg una volta al giorno
	o	o
	150 mg	150 mg due volte al giorno
da 30 a ≤ 50	150 mg	150 mg una volta al giorno
< 30 È raccomandato l'impiego della soluzione orale quando sono necessarie dosi inferiori a 150 mg
da 15 a <30	150 mg	100 mg una volta al giorno
da 5 a <15	150 mg	50 mg una volta al giorno
<5	50 mg	25 mg una volta al giorno

Non vi sono dati sull’uso di lamivudina nei bambini con compromissione renale. Presumendo che la clearance di creatinina e quella di lamivudina siano correlate in maniera simile nei bambini e negli adulti, si raccomanda di ridurre la posologia nei bambini con compromissione renale in base alla loro clearance della creatinina, in maniera proporzionale a come effettuato negli adulti. Lamivudina soluzione orale può risultare la formulazione più appropriata per ottenere la dose raccomandata nei bambini di almeno 3 mesi di età e con peso inferiore a 25 kg con compromissione renale. Posologia raccomandata. Bambini di almeno 3 mesi di età e che pesano meno di 25 kg:

Clearance della creatinina (mL/min)	Prima dose	Dose di mantenimento
≥ 50	10 mg/kg	10 mg/kg una volta al giorno
	o	o
	5 mg/kg	5 mg/kg due volte al giorno
da 30 a <50	5 mg/kg	5 mg/kg una volta al giorno
da 15 a <30	5 mg/kg	3,3 mg/kg una volta al giorno
da 5 a <15	5 mg/kg	1,6 mg/kg una volta al giorno
<5	1,6 mg/kg	0,9 mg/kg una volta al giorno

Compromissione epatica: i dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave mostrano che la cinetica di lamivudina non è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave se non è accompagnata da compromissione renale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Lamivudina Accord non è raccomandato per l'impiego in monoterapia. Danno renale: nei pazienti con danno renale da moderato a grave, l'emivita plasmatica terminale di lamivudina è aumentata a causa della riduzione della clearance, pertanto la dose deve essere opportunamente modificata (vedere paragrafo 4.2). Terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un’elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando lamivudina veniva associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, somministrati una volta al giorno. Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con Lamivudina Accord, o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente essere soggetti ad infezioni opportunistiche o ad altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con patologie HIV-correlate.Pancreatite: sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non è chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali ovvero alla patologia di base da HIV. Il trattamento con Lamivudina Accord deve essere sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie nei dati di laboratorio che possano essere indicativi di pancreatite. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Peso e parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii pneumonia (spesso indicata come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Malattia epatica: Se lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Lamivudina Accord 100 mg sono disponibili ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. Se Lamivudina Accord viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione di lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite (vedere RCP di Lamivudina Accord 100 mg). I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica: In uno studio condotto in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1 studio ARROW), sono stati segnalati tassi più bassi di soppressione virologica e resistenza virale più frequente nei bambini trattati con la soluzione orale di Lamivudina Accord rispetto a quelli trattati con la formulazione in compresse. Quando possibile nei bambini, deve essere preferibilmente usato Lamivudina Accord in formulazione compresse. Osteonecrosi: Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Interazioni farmacologiche: Lamivudina Accord non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoché completa. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione a lamivudina dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica di lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di trimetoprim o di sulfametossazolo. Quando è giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve essere monitorato clinicamente. Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) e della toxoplasmosi. Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza particolarmente quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio con trimetoprim. Altri medicinali (per es. ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con lamivudina. Gli analoghi dei nucleosidi (per es. didanosina), come la zidovudina, non sono eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che interagiscano con lamivudina. E' stato osservato un lieve aumento della C_max (28%) di zidovudina quando somministrata in associazione a lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. Zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere paragrafo 5.2). A causa di somiglianze, lamivudina non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina come emtricitabina. Inoltre, lamivudina non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4). In vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, l’uso concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Il metabolismo di lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per es. i PI). La somministrazione concomitante di una soluzione di sorbitolo (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una singola dose di 300 mg di lamivudina soluzione orale, ha determinato diminuzioni dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell'esposizione a lamivudina (AUC_∞) e del 28%, 52% e 55% nella C_max di lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Lamivudina Accord con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio, xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell’HIV 1.

Durante la terapia per la malattia da HIV con lamivudina sono state riportate le seguenti reazioni avverse. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia Molto raro: aplasia eritrocitaria pura Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro: acidosi lattica Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea, insonnia Molto raro: neuropatia periferica (o parestesie) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: tosse, sintomatologia nasale Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea Raro: pancreatite, aumenti dell'amilasi sierica Patologie epatobiliari Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT) Raro: epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eruzione cutanea, alopecia Raro: angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia, disturbi muscolari Raro: rabdomiolisi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento, malessere, febbre. Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica 1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV, di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677), 669 dei quali sono stati trattati con abacavir e lamivudina una volta o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Nessun problema di sicurezza aggiuntivo rispetto agli adulti è stato identificato nei soggetti pediatrici sia che ricevessero il dosaggio di una volta al giorno che di due volte al giorno. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Gli studi nell’animale con lamivudina hanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo è stato dimostrato il verificarsi del passaggio di lamivudina attraverso la placenta. Risultati di più di 1.000 casi dopo esposizione dal primo trimestre e più di 1.000 casi dal secondo e terzo trimestre nelle donne in gravidanza non indicano alcun effetto in termini di malformazione e a livello feto/neonatale. Lamivudina può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni nell’uomo è improbabile sulla base di questi dati. Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilità di una ricomparsa dell’epatite a seguito della sospensione di lamivudina. Disfunzione mitocondriale: Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Dopo somministrazione orale lamivudina era escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti raggiungono le 24 settimane di età. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina somministrata a bambini di età inferiore a tre mesi. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Fertilità Studi negli animali hanno dimostrato che lamivudina non ha alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3)

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di lamivudina.Eccipiente con effetto noto: Isomalto (Farm. Eur.). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Isomalto (E953) Crospovidone A Magnesio stearato (E572) Rivestimento della compressa: Ipromellosa (E464) Titano diossido (E171) Macrogol 400 Polisorbato 80 (E433)

La somministrazione di lamivudina a dosaggi particolarmente elevati negli studi di tossicità acuta nell'animale non ha dato origine ad alcuna tossicità d'organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono limitati. Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. Poichè lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.