Kymriah 1,2 x 10 alla sesta 6 x 10 alla ottava cellule dispersione per infusione uso endovenoso sacca (etilene vinil acetato) paziente specifico fino a 50 ml max 1-3 sacche

Kymriah deve essere somministrato in un centro clinico qualificato. La terapia deve essere iniziata sotto la direzione di e supervisionata da un operatore sanitario esperto nel trattamento di neoplasie ematologiche maligne e istruito a somministrare e gestire pazienti trattati con Kymriah. Prima dell’infusione devono essere disponibili almeno quattro dosi di tocilizumab da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine e le apparecchiature di emergenza. Kymriah è solo per uso autologo (vedere paragrafo 4.4). Di solito occorrono circa 3-4 settimane per la produzione e il rilascio di Kymriah. Posologia Dosaggio per pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B - Per pazienti fino a 50 kg: 0,2-5 x 10⁶ cellule T vitali CAR-positive/kg di peso corporeo. - Per pazienti sopra i 50 kg: 0,1-2,5 x 10⁸ cellule T vitali CAR-positive (non basato sul peso). Dosaggio per pazienti adulti con DLBCL - 0,6-6 x 10⁸ cellule T vitali CAR-positive (non basato sul peso). Condizionamento pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva) Si raccomanda di somministrare la chemioterapia linfodepletiva prima dell’infusione di Kymriah a meno che la conta dei globuli bianchi non sia ≤1.000 cellule/mcL entro una settimana prima dell’infusione. Si raccomanda di infondere Kymriah da 2 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva. La disponibilità di Kymriah deve essere confermata prima di iniziare il regime di linfodeplezione. Se si verifica un ritardo superiore a 4 settimane tra il completamento della chemioterapia linfodepletiva e l’infusione e la conta dei globuli bianchi è >1.000 cellule/mcL, il paziente deve essere nuovamente trattato con chemioterapia linfodepletiva prima di ricevere Kymriah. LLA a cellule B Il regime di chemioterapia linfodepletiva raccomandato è:- Fludarabina (30 mg/m² al giorno per via endovenosa per 4 giorni) e ciclofosfamide (500 mg/m² al giorno per via endovenosa per 2 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di fludarabina). Se in precedenza il paziente ha avuto una cistite emorragica di Grado 4 con ciclofosfamide, o ha mostrato uno stato chemiorefrattario a un regime contenente ciclofosfamide somministrato poco prima della chemioterapia linfodepletiva, si deve utilizzare quanto segue: - Citarabina (500 mg/m² al giorno per via endovenosa per 2 giorni) e etoposide (150 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di citarabina). DLBCL Il regime di chemioterapia linfodepletiva raccomandato è:- Fludarabina (25 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni) e ciclofosfamide (250 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di fludarabina). Se in precedenza il paziente ha avuto una cistite emorragica di Grado 4 con ciclofosfamide, o ha mostrato uno stato chemiorefrattario a un regime contenente ciclofosfamide somministrato poco prima della chemioterapia linfodepletiva, si deve utilizzare quanto segue: - Bendamustina (90 mg/m² al giorno per via endovenosa per 2 giorni). La chemioterapia linfodepletiva può essere omessa se la conta dei globuli bianchi di un paziente è ≤1.000 cellule/mcL entro 1 settimana prima dell’infusione di Kymriah. Premedicazione Per minimizzare le potenziali reazioni acute all’infusione, si raccomanda di premedicare i pazienti con paracetamolo e difenidramina o un altro antistaminico H1 entro circa 30-60 minuti prima dell’infusione di Kymriah. I corticosteroidi non devono essere mai utilizzati tranne che in caso di un’emergenza che metta a rischio la vita (vedere paragrafo 4.4). Valutazione clinica prima dell’infusione In alcuni gruppi di pazienti a rischio il trattamento con Kymriah deve essere rimandato (vedere paragrafo 4.4). Monitoraggio dopo infusione - I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per i primi 10 giorni successivi all’infusione per segni e sintomi di potenziale sindrome da rilascio di citochine, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono considerare l’ospedalizzazione per i primi 10 giorni dopo l’infusione o ai primi segni/sintomi di sindrome da rilascio di citochine e/o eventi neurologici. - Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. - I pazienti devono essere istruiti a rimanere nelle vicinanze di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica LLA a cellule B: Non sono stati effettuati studi formali in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni. DLBCL: La sicurezza e l’efficacia di Kymriah in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani LLA a cellule B: La sicurezza e l’efficacia di Kymriah non sono state stabilite in questa popolazione. DLBCL: Non è necessario alcun aggiustamento di dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Pazienti sieropositivi per il virus dell’epatite B (HBV), il virus dell’epatite C (HCV) o il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti con un test positivo per HBV, HCV o HIV attivi. Pertanto, il materiale di leucoaferesi raccolto da questi pazienti non sarà accettato per la produzione di Kymriah. Modo di somministrazione Kymriah è solo per uso endovenoso. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene cellule ematiche di origine umana geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano Kymriah devono pertanto adottare opportune precauzioni (indossando guanti e occhiali) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive. Preparazione per l’infusione Prima dell’infusione di Kymriah, si deve confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni univoche essenziali riportate sulla/e sacca/sacche per infusione. I tempi di scongelamento di Kymriah e di infusione devono essere coordinati. Fare riferimento al paragrafo 6.6 per i dettagli riguardanti l’ispezione e lo scongelamento della sacca per infusione. Il tempo di inizio dell’infusione deve essere confermato in anticipo e adeguato allo scongelamento, in modo tale che Kymriah sia disponibile per l’infusione quando il paziente è pronto. Una volta scongelato e a temperatura ambiente (20°C-25°C), Kymriah deve essere infuso entro 30 minuti per mantenere la massima vitalità del prodotto, ad inclusione di eventuali interruzioni durante l’infusione. Somministrazione Kymriah deve essere somministrato come infusione endovenosa utilizzando una linea di infusione endovenosa senza lattice e senza filtro per leucodeplezione, a una velocità di flusso di circa 10-20 mL/minuto per gravità. Deve essere infuso l’intero contenuto di ogni sacca per infusione. Deve essere utilizzata una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per preparare la linea di infusione prima dell’infusione e per lavare la stessa dopo l’infusione. Quando l’intero volume di Kymriah è stato infuso, la sacca per infusione deve essere lavata con 10-30 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) mediante retro-caricamento per assicurare che il maggior numero possibile di cellule sia infuso nel paziente. Per le precauzioni speciali di smaltimento vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Devono essere prese in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

Motivi per posticipare il trattamento A causa dei rischi associati al trattamento con Kymriah, l’infusione deve essere rimandata se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni: - Reazioni avverse gravi non risolte (in particolare reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione) da precedenti chemioterapie. - Infezione attiva non controllata. - Malattia del trapianto contro l’ospite (graft versus host disease, GVHD) attiva. - Significativo peggioramento clinico del burden di malattia nei pazienti con leucemia o linfoma dopo chemioterapia linfodepletiva. Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule I pazienti trattati con Kymriah non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per trapianto. Leucemia o linfoma con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) L’esperienza di utilizzo di Kymriah in pazienti con leucemia e linfoma con coinvolgimento attivo del SNC è limitata. Pertanto in queste popolazioni il rischio/beneficio di Kymriah non è stato stabilito. Sindrome da rilascio di citochine La sindrome da rilascio di citochine, inclusi eventi fatali o che mettono in pericolo la vita, è stata osservata frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8). In quasi tutti i casi, lo sviluppo della sindrome da rilascio di citochine si è verificato tra 1 e 10 giorni (insorgenza mediana 3 giorni) dopo l’infusione di Kymriah. Il tempo mediano alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine è stato di 7 giorni. I sintomi della sindrome da rilascio di citochine possono includere febbre alta, rigidità, mialgia, artralgia, nausea, vomito, diarrea, diaforesi, eruzione cutanea, anoressia, affaticamento, mal di testa, ipotensione, encefalopatia, dispnea, tachipnea e ipossia. Sono state osservate reazioni avverse aggiuntive a livello di sistemi e organi, tra cui insufficienza cardiaca transitoria e aritmia, insufficienza renale, aspartato aminotransferasi (AST) elevata, alanina aminotransferasi (ALT) elevata e bilirubina elevata. In alcuni casi, contestualmente alla sindrome da rilascio di citochine, sono state riportate coagulazione intravascolare disseminata (DIC), con bassi livelli di fibrinogeno, sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS), e linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (HLH/MAS). I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di questi eventi, inclusa la febbre. Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B i fattori di rischio per la sindrome da rilascio di citochine grave sono: elevato burden di malattia pre-infusione, burden di malattia non controllato o accellerato dopo chemioterapia linfodepletiva, infezione attiva e insorgenza precoce di febbre o sindrome da rilascio di citochine dopo infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con DLBCL i fattori di rischio per lo sviluppo di sindrome da rilascio di citochine grave non sono noti. Per tutte le indicazioni, deve essere fornito un appropriato trattamento profilattico e terapeutico per le infezioni e deve essere garantita la risoluzione completa di qualsiasi infezione esistente. Le infezioni possono verificarsi anche durante la sindrome da rilascio di citochine e possono aumentare il rischio di un evento fatale. Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah La sindrome da rilascio di citochine è gestita esclusivamente in base alla presentazione clinica e in accordo con l’algoritmo di gestione della sindrome da gestione di citochine fornito in Tabella 1. Per la gestione della sindrome da rilascio di citochine moderata o grave associata a Kymriah è stata somministata una terapia basata su anti IL-6 come tocilizumab e almeno quattro dosi di tocilizumab devono essere disponibili sul posto per la somministrazione prima dell’infusione di Kymriah. Corticosteroidi possono essere somministrati in caso di emergenze che mettano a rischio la vita. Tisagenlecleucel continua ad espandersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di terapia intensiva e devono essere prese in considerazione misure come l’ecocardiografia. Antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah. Tabella 1 Algoritmo di gestione della sindrome da rilscio di citochine

Gravità della sindrome da rilascio di citochine	Gestione
Sindrome prodromica : Febbre bassa, affaticamento, anoressia	Osservare di persona; escludere un’infezione; somministrare antibiotici secondo le linee guida locali in caso di neutropenia; fornire supporto alla sintomatologia.
Sindrome da rilascio di citochine che richiede un intervento lieve - uno o più dei seguenti :	Somministrare antipiretici, ossigeno, liquidi per via endovenosa e/o vasopressori a basse dosi secondo necessità.
- Febbre alta
- Ipossia
- Lieve ipotensione
Sindrome da rilascio di citochine che richiede un intervento da moderaro ad aggressivo - uno o più dei seguenti :	• Somministrare vasopressori a dosi elevate o multipli, ossigeno, ventilazione meccanica e/o altre cure di supporto secondo necessità.
- Instabilità emodinamica nonostante somministarazione di fluidi per via endovenosa e di vasopressori	• Somministrare tocilizumab.
	- Peso del paziente inferiore a 30 kg: 12 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora
	- Peso del paziente ≥30 kg: 8 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora (dose massima 800 mg)
Peggioramento della sofferenza respiratoria, ad inclusione di infiltrati polmonari, aumento del fabbisogno di ossigeno incluso ossigeno ad alto flusso e/o necessità di ventilazione meccanica	In assenza di miglioramento clinico, ripetere il trattamento con tocilizumab secondo necessità a un intervallo minimo di 8 ore. In assenza di risposta alla seconda dose di tocilizumab, considerare una terza dose di tocilizumab o adottare misure alternative per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine.
- Rapido deterioramento clinico	Limitare a un totale massimo di 4 dosi di tocilizumab.
	• In asssenza di miglioramento clinico entro 12-18 ore dalla prima dose di tocilizumab, o peggioramento in qualsiasi momento, somministrare 2 mg/kg di metilprednisolone come dose iniziale, poi 2 mg/kg al giorno fino a quando vasopressori e ossigeno ad alto flusso non sono più necessari, quindi ridurre gradualmente.

Reazioni avverse neurologiche Eventi neurologici, in particolare encefalopatia, stato confusionale o delirio, si verificano frequentemente con Kymriah e possono essere severi o mettere a rischio la vita (vedere paragrafo 4.8). Altre manifestazioni includono crisi epilettiche, afasia e disturbi del linguaggio. La maggior parte degli eventi neurologici si sono verificati entro 8 settimane dopo l’infusione di Kymriah e sono stati transitori. Il tempo mediano di insorgenza di eventi neurologici è stato di 7 giorni nella LLA a cellule B e nel DLBCL. Il tempo mediano di risoluzione è stato di 7 giorni nella LLA a cellule B e di 12 giorni nel DLBCL. Gli eventi neurologici possono essere concomitanti con la sindrome da rilascio di citochine, possono manifestarsi in seguito alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine o in assenza della sindrome da rilascio di citochine. I pazienti devono essere monitorati per eventi neurologici. In caso di eventi neurologici, i pazienti devono essere sottoposti a esami diagnostici e gestiti in base alla patofisiologia di base e in accordo con gli standard di cura locali. Infezioni e neutropenia febbrile I pazienti con infezioni attive non controllate non devono iniziare il trattamento con Kymriah fino a quando l’infezione non viene risolta. Prima dell’infusione di Kymriah, la profilassi dell’infezione deve seguire linee guida standard basate sul grado di immunosoppressione precedente. Infezioni gravi, incluse infezioni che mettono a rischio la vita o fatali, si sono verificate frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati in modo appropriato. Se opportuno, deve essere somministrata una profilassi antibiotica e devono essere impiegati test di controllo prima e durante il trattamento con Kymriah. Le infezioni sono note per complicare il corso e la gestione di una sindrome da rilascio di citochine concomitante. Neutropenia febbrile è stata osservata frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8) e può essere concomitante con la sindrome da rilascio da citochine. In caso di neutropenia febbrile, l’infezione deve essere valutata e gestita in modo appropriato con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre terapie di supporto, come da indicazione medica. Nei pazienti che raggiungono una completa remissione dopo Kymriah, i conseguenti bassi livelli di immunoglobuline possono aumentare il rischio di infezioni. Deve essere prestata attenzione ai segni e sintomi di infezione in base all’età e a linee guida standard specifiche. Citopenie prolungate Dopo l’infusione di Kymriah i pazienti possono continuare a manifestare citopenie per diverse settimane e devono essere gestiti secondo linee guida standard. La maggioranza dei pazienti che aveva citopenia al giorno 28 dopo il trattamento con Kymriah ha avuto riduzione al Grado 2 o inferiore entro tre mesi dopo il trattamento. Neutropenia prolungata è stata associata ad un aumentato rischio di infezione. Fattori di crescita mieloide, in particolare il fattore di stimolazione delle colonie di macrofagi granulociti (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), hanno il potenziale di peggiorare i sintomi della sindrome da rilascio di citochine e non sono raccomandati nelle prime 3 settimane dopo l’infusione di Kymriah o fino a quando la sindrome da rilascio di citochine non si è risolta. Tumori maligni secondari I pazienti trattati con Kymriah possono sviluppare tumori maligni secondari o recidiva del loro cancro. Devono essere monitorati per tutta la vita per tumori maligni secondari. Nel caso di tumore maligno secondario, l’azienda deve essere contattata per ottenere istruzioni in merito alla raccolta di campioni per i test. Ipogammaglobulinemia Ipogammaglobulinemia e agammaglobulinemia possono verificarsi in pazienti con una remissione completa dopo infusione di Kymriah. I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento con Kymriah. Nei pazienti con bassi livelli di immunoglobuline devono essere prese misure preventive come precauzioni per le infezioni, profilassi antibiotica e trasfusione di immunoglobuline in base all’età e a linee guida standard. Vaccini vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Kymriah non è stata studiata. Non è raccomandata la vaccinazione con vaccini virali vivi per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Kymriah e fino al recupero immunitario dopo il trattamento con Kymriah (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS) Occasionalmente è stata osservata TLS, che può essere severa. Per minimizzare il rischio di TLS, i pazienti con acido urico elevato e alto burden di malattia devono ricevere allopurinolo, o una profilassi alternativa, prima dell’infusione di Kymriah. Segni e sintomi di TLS devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida standard. Malattia concomitante I pazienti con storia di patologia del SNC in fase attiva o inadeguata funzionalità renale, epatica, polmonare o cardiaca sono stati esclusi dagli studi. Questi pazienti sono verosimilmente più vulnerabili alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e richiedono particolare attenzione. Precedente trapianto di midollo osseo Non è raccomandato che i pazienti ricevano Kymriah nei 4 mesi successivi al trapianto allogenico di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) a causa del potenziale rischio di Kymriah di peggiorare la GVHD. La leucoaferesi per la produzione di Kymriah deve essere eseguita almeno 12 settimane dopo SCT allogenico. Riattivazione dell’HBV La riattivazione dell’HBV, in alcuni casi con conseguente epatite fulminante, insufficienza epatica e morte, può verificarsi in pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B. Attualmente non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti risultati positivi al test per l’HBV, l’HCV e l’HIV. Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in accordo con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione. Precedente trattamento con terapia anti-CD19 L’esperienza con Kymriah in pazienti esposti a precedente terapia anti-CD19 è limitata. Kymriah non è raccomandato nel paziente con recidiva di leucemia CD19-negativa dopo precedente terapia anti-CD19. Interferenze con i test sierologici A causa di limitate brevi identità di informazioni genetiche tra il vettore lentivirale utilizzato per produrre Kymriah e l’HIV, alcuni test commerciali per l’HIV basati sull’amplificazione di acidi nucleici (nucleic acid tests,NAT) possono dare un risultato falso positivo. Contenuto di sodio e potassio Questo medicinale contiene da 24,3 a 121,5 mg di sodio per dose, equivalenti allo 1 - 6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè è essenzialmente ‘senza potassio’. Contenuto di destrano 40 e dimetilsolfossido (DMSO) Questo medicinale contiene 10 mg di destrano 40 e 82,5 mg di dimetilsolfossido (DMSO) per mL. È noto che ciascuno di questi eccipienti possa causare una reazione anafilattica dopo somministrazione parenterale. I pazienti non precedentemente esposti a destrano e DMSO devono essere osservati attentamente durante i primi minuti del periodo di infusione.

Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacocinetica o farmacodinamica con tisagenlecleucel. La somministrazione concomitante di agenti noti per inibire la funzione delle cellule T non è stata formalmente studiata. La somministrazione di steroidi a basse dosi secondo l’algoritmo di trattamento della sindrome da rilascio di citochine non influenza l’espansione e la persistenza delle cellule CAR-T. La somministrazione concomitante di agenti noti per stimolare la funzione delle cellule T non è stata studiata e gli effetti non sono noti. Vaccini vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Kymriah non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Kymriah e fino al recupero immunitario dopo il trattamento con Kymriah.

Riassunto del profilo di sicurezza LLA a cellule B Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (77%), infezioni (65%), ipogammaglobulinemia (47%), piressia (40%) e diminuzione dell’appetito (39%). Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell’88% dei pazienti. La reazione avversa non ematologica di Grado 3 e 4 più comune è stata la sindrome da rilascio di citochine (47%). Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni sono state diminuzione dei globuli bianchi (99%), diminuzione dei neutrofili (95%), diminuzione dei linfociti (95%), diminuzione delle piastrine (77%) e diminuzione dell’emoglobina (53%). Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post-infusione (83% dei pazienti) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (46% dei pazienti). DLBCL Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in 111 pazienti infusi con Kymriah in uno studio multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo in corso CCTL019C2201. Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (58%), infezioni (54%), piressia (35%), diarrea (32%), nausea (29%) ipotensione (26%) e affaticamento (26%). Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell’89% dei pazienti. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 e 4 più comuni sono state infezioni (32%) e sindrome da rilascio da citochine (22%). Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni (>25%) sono state diminuzione della conta dei linfociti (95%), diminuzione della conta dei neutrofili (81%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (77%), diminuzione dell’emoglobina (59%) e diminuzione della conta piastrinica (55%).Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post-infusione (85%) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (49%). Elenco riepilogativo delle reazioni avverse al medicinale Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in 75 e 111 pazienti negli studi clinici multicentrici registrativi in corso (CCTL019B2202 e CCTL019C2201). Le reazioni avverse al medicinale riscontrate in questi studi clinici (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna gruppo di frequenza, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2 Reazioni avverse al medicinale osservate negli studi clinici

Reazione avversa al medicinale (classificazione per sistemi eorgani MedDRA)	Studi B2202 (N=75) + C2201 (N=111)
	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)
Infezioni ed infestazionia)	Infezioni - agente patogeno non specificato, Infezioni virali, Infezioni batteriche, Infezioni fungine
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia febbrile, Leucopenia, Linfopenia, Anemia, Trombocitopenia	Coagulazione intravascolare disseminata, Coagulopatia, Istiocitosi ematofagica, Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Sindrome da rilascio di citochine, Ipogammaglobulinemiab)	Malattia del trapianto contro l’ospite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell’appetito, Ipokaliemia, Ipofosfatemia, Ipocalcemia, Ipomagnesiemia, Ipoalbuminemia, Iperuricemia, Iperglicemia	Sovraccarico di liquidi, Ipermagnesiemia, Iponatriemia, Iperfosfatemia, Sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici	Deliriumc), Ansia, Disturbo del sonnod)
Patologie del sistema nervoso	Mal di testae), Encefalopatiaf), Capogiro	Tremore, Neuropatia perifericag), Disturbi della parolah), Crisi convulsivei), Emorragia cerebrale**, Nevralgia, Infarto cerebrale ischemico
Patologie cardiache	Tachicardiaj)	Insufficienza cardiacak), Aritmial), Arresto cardiaco
Patologie vascolari	Ipotensione, Ipertensione	Sindrome da perdita capillare, Rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tossem), Ipossia, Dispnean), Edema polmonare, Versamento della pleura, Tachipnea	Epistassi, Infiltrazione polmonare
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Nausea, Vomito, Stipsi, Dolore addominaleo)	Bocca secca, Emorragia dalla bocca, Stomatite, Distensione dell’addome, Ascite, Sindrome del compartimento addominale
Patologie epatobiliari		Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutaneap)	Prurito, Eritema, Sudorazioni notturne, Petecchie, Iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore dorsale, Mialgia, Artralgia
Patologie renali e urinarie	Danno renale acutoq)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, Stanchezza, Edemar), Dolores), Brividi	Astenia, Malattia simil-influenzale, Sindrome da disfunzione multiorgano
Esami diagnostici	Emoglobina diminuita*, Conta dei linfociti diminuita*, Conta dei globuli bianchi diminuita*, Conta dei neutrofili diminuita*, Conta piastrinica diminuita*, Aspartato amino transferasi aumentata, Alanina amino transferasi aumentata, Bilirubina ematica aumentata, Rapporto normalizzato internazionale aumentato, Peso diminuito	Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, Fibrinogeno ematico diminuito, Ferritina sierica aumentata, Fosfatasi alcalina ematica aumentata, D-dimero della fibrina aumentato, Tempo di protrombina prolungato
a) Le infezioni e le infestazioni presentate riflettono termini di gruppo ad alto livello.
b) Ipogammaglobulinemia include immunoglobuline diminuite, immunoglobulina A ematica diminuita, immunoglobulina G ematica diminuita, immunoglobulina M ematica diminuita, immunodeficienza comune variabile e ipogammaglobulinemia.
c) Delirium include agitazione, delirium, allucinazione, allucinazione visiva, irritabilità e irrequietezza.
d) Disturbi del sonno include disturbi del sonno, insonnia e incubi.
e) Mal di testa include mal di testa ed emicrania.
f) Encefalopatia include riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, automatismo, disturbo cognitivo, stato confusionale, alterazione dell’attenzione, encefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, sonnolenza, letargia, compromissione della memoria, encefalopatia metabolica e pensiero anormale.
g) Neuropatia periferica include parestesia, neuropatia sensitiva periferica, neuropatia periferica, iperestesia e ipoestesia.
h) Disturbi della parola include disturbi della parola, disartria e afasia.
i) Crisi convulsive include crisi convulsive, crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate e stato epilettico.
j) Tachicardia include tachicardia sinusale e tachicardia.
k) Insufficienza cardiaca include insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione del ventricolo destro.
l) Aritmia include fibrillazione atriale e tachicardia sopraventricolare.
m) Tosse include tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.
n) Dispnea include dispnea, dispnea da sforzo, sofferenza respiratoria e insufficienza respiratoria.
o) Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore e fastidio addominale.
p) Eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e eruzione cutanea pruriginosa.
q) Danno renale acuto include danno renale acuto, anuria, azotemia, creatinina ematica aumentata, insufficienza renale, disfunzione tubulare renale e necrosi tubulare renale.
r) Edema include edema periferico, edema generalizzato, edema localizzato ed edema della faccia.
s) Dolore include dolore e dolore a un arto.
* La frequenza è basata su valori di laboratorio. I pazienti sono stati contati solo per il grado più grave osservato post-basale.
** Con riportate sequele di edema cerebrale secondario.

Descrizione di reazioni avverse al medicinale selezionate Sindrome da rilascio di citochine Negli studi clinici in corso in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B (N=75), sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 77% dei pazienti (il 47% con Grado 3 o 4). Due decessi si sono verificati entro 30 giorni dall’infusione di Kymriah: un paziente è morto con sindrome da rilascio di citochine e leucemia progressiva e il secondo paziente aveva sindrome da rilascio di citochine in risoluzione con sindrome del compartimento addominale, coagulopatia e insufficienza renale quando si è verificato il decesso a causa di una emorragia intracranica. Nello studio clinico in corso in pazienti con DLBCL (N=111), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 58% dei pazienti (il 22% con Grado 3 o 4). La sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base alla scala Penn come segue: Grado 1: reazioni lievi, ad esempio reazioni che richiedono cure di supporto; Grado 2: reazioni moderate, ad esempio reazioni che richiedono terapie per via endovenosa; Grado 3: reazioni severe, ad esempio reazioni che richiedono vasopressori a basse dosi o ossigeno supplementare; Grado 4: reazioni che mettono a rischio la vita, ad esempio quelle che richiedono vasopressori ad alte dosi o intubazione; Grado 5: decesso. Per la gestione clinica della sindrome da rilascio di citochine vedere il paragrafo 4.4 e la Tabella 1. Neutropenia febbrile e infezioni Neutropenia febbrile severa (Grado 3 o 4) è stata osservata nel 36% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B e nel 15% dei pazienti con DLBCL. Per la gestione della neutropenia febbrile prima e dopo l’infusione di Kymriah vedere il paragrafo 4.4. Nei pazienti con LLA a cellule B, infezioni severe (Grado 3 e superiore), che possono mettere a rischio la vita o fatali, si sono verificate nel 44% dei pazienti dopo l’infusione di Kymriah. L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 65% (49% non specificate, 32% virali, 24% batteriche e 15% fungine) (vedere paragrafo 4.4). Il 43% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah. Nei pazienti con DLBCL, infezioni severe (Grado 3 e superiore), che possono essere mettere a rischio la vita o fatali, si sono verificate nel 32% dei pazienti. L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 54% (44% non specificate, 10% batteriche, 10% fungine e 8% virali) (vedere paragrafo 4.4). Il 34% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane. Citopenie prolungate Le citopenie sono molto comuni in terapia con Kymriah. Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 sulla base di risultati di laboratorio e includevano leucopenia (55%), neutropenia (53%), linfopenia (43%), trombocitopenia (41%) e anemia (12%). Nei pazienti adulti con DLBCL, sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 sulla base di risultati di laboratorio e includevano trombocitopenia (41%), linfopenia (28%), neutropenia (24%), leucopenia (21%) e anemia (14%). Reazioni avverse neurologiche La maggior parte degli eventi neurologici si sono verificati nelle 8 settimane successive all’infusione e sono stati transitori. Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, manifestazioni di encefalopatia e/o delirium si sono verificate nel 40% dei pazienti (il 13% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah. Nei pazienti con DLBCL, manifestazioni di encefalopatia e/o delirium si sono verificate nel 21% dei pazienti (il 12% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah. Ipogammaglobulinemia Ipogammaglobulinemia è stata riportata nel 47% dei pazienti trattati con Kymriah per LLA r/r e nel 14% dei pazienti con DLBCL r/r. Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono avere ipogammaglobulinemia. I livelli di immunoglobuline devono essere valutati nei neonati di madri trattate con Kymriah. Immunogenicità Negli studi clinici, l’immunogenicità umorale di tisagenlecleucel è stata misurata mediante la determinazione degli anticorpi anti-CAR19 murino (anti-mCAR19) nel siero pre- e post-somministrazione. La maggior parte dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA (B2202 e B2205J, 84,6%) e adulti con DLBCL (C2201, 91,4%) è risultata positiva per gli anticorpi anti-mCAR19 pre-dose. Anticorpi anti-mCAR19 indotti dal trattamento sono stati rilevati nel 34,6% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA e nel 5% dei pazienti adulti con DLBCL. Anticorpi preesistenti e indotti dal trattamento non sono stati associati ad un impatto sulla risposta clinica né hanno avuto un impatto sull’espansione e la persistenza di tisagenlecleucel. Non c’è evidenza che la presenza di anticorpi anti-mCAR19 preesistenti e indotti dal trattamento influenzi la sicurezza o l’efficacia di Kymriah. Risposte di immunogenicità delle cellule T non sono state osservate nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B e nei pazienti adulti con DLBCL r/r. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-unasospetta-reazione-avversa.

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne Per le donne in età fertile lo stato di gravidanza deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Kymriah. Vedere le informazioni sulla prescrizione della chemioterapia linfodepletiva per informazioni sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per i pazienti che ricevono chemioterapia linfodepletiva. I dati di esposizione sono insufficienti per fornire una raccomandazione sulla durata della contraccezione dopo trattamento con Kymriah. Gravidanza I dati relativi all’uso di Kymriah in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi sugli animali con Kymriah per valutare se possa causare danno fetale quando somministrato a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se Kymriah possa essere trasferito al feto attraverso la placenta e possa causare tossicità fetale inclusa linfocitopenia delle cellule B. Kymriah non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in gravidanza devono essere avvisate dei potenziali rischi per il feto.Una gravidanza dopo la terapia con Kymriah deve essere discussa con il medico curante. Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono avere ipogammaglobulinemia. È necessario valutare i livelli di immunoglobuline nei neonati di madri trattate con Kymriah. Allattamento Non è noto se le cellule di Kymriah siano escrete nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le donne che allattano al seno devono essere informate del potenziale rischio per il lattante. Dopo la somministrazione di Kymriah, l’allattamento con latte materno deve essere discusso con il medico curante. Fertilità Non vi sono dati relativi all’effetto di Kymriah sulla fertilità. Gli effetti di Kymriah sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi sugli animali.

Conservare e trasportare al di sotto di -120°C, ad esempio in un contenitore per conservazione criogenica (Dewar) in vapori di azoto liquido. Conservare nella busta protettiva (Tyvek) originale contenente la cassetta che protegge la sacca per infusione. Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

2.1 Descrizione generale Kymriah è una terapia immunocellulare contenente tisagenlecleucel, cellule T autologhe geneticamente modificate ex vivo mediante un vettore lentivirale codificante un recettore chimerico per l’antigene (CAR) anti-CD19. 2.2 Composizione qualitativa e quantitativa Ogni sacca di etilene vinil acetato (EVA) per infusione di Kymriah contiene la dispersione cellulare di tisagenlecleucel ad una concentrazione lotto-dipendente di cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere un recettore chimerico per l’antigene anti-CD19 (cellule T vitali CAR-positive) (vedere paragrafo 4.2). La concentrazione di cellule T vitali CAR-positive dipende dall’indicazione e dal peso corporeo del paziente (per la leucemia linfoblastica acuta [LLA] a cellule B). La composizione cellulare e il numero finale di cellule variano tra i singoli lotti dei pazienti. Oltre a cellule T, potrebbero essere presenti cellule NK. Le informazioni quantitative riguardanti le cellule T vitali CAR-positive/mL e le cellule totali nel prodotto sono riportate nella documentazione lotto-specifica che accompagna Kymriah. 1-3 sacche per infusione contenenti un totale di 1,2 x 10⁶-6 x 10⁸ cellule T vitali CAR-positive. Eccipiente con effetti noti Questo medicinale contiene 2,43 mg di sodio per mL e da 24,3 a 121,5 mg di sodio per dose. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Glucosio Sodio cloruro Soluzione di albumina umana Destrano 40 per preparazioni iniettabili Dimetilsolfossido Sodio gluconato Sodio acetato Potassio cloruro Magnesio cloruro Sodio N-acetiltriptofanato Sodio caprilato Alluminio Acqua per preparazioni iniettabili

Non applicabile.