Kovaltry 250 ui polvere e solvente per soluzione iniettabile uso endovenoso polvere: flaconcino (vetro) solvente: siringa preriempita (vetro) polvere: 250 ui solvente 2,5 ml (100 ui/ml) 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore per flaconcino + 1 set per l'infusione in vena

Il trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Monitoraggio del trattamento. Durante il trattamento si consiglia di determinare in maniera appropriata i livelli del fattore VIII in modo da poter indirizzare la dose che deve essere somministrata e la frequenza delle iniezioni ripetute. La risposta al fattore VIII dei singoli individui può infatti essere diversa, dimostrando emivite e recuperi differenti tra loro. Il calcolo della dose basata sul peso corporeo può richiedere degli aggiustamenti nei pazienti sottopeso o in sovrappeso. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore, è necessario eseguire il monitoraggio preciso della terapia sostitutiva mediante l’analisi della coagulazione (attività del fattore VIII plasmatico). Posologia. La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla severità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall’entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono riferite allo standard attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma si esprime o come percentuale (riferita al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (riferita ad uno standard internazionale per il fattore VIII nel plasma). Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in un mL di plasma umano normale. Trattamento al bisogno. Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sull’osservazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per Kg di peso corporeo innalza l’attività plasmatica del fattore VIII dall’1,5% al 2,5% dell’attività normale. La dose necessaria è determinata utilizzando le seguenti formule: Unità necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dL) x il reciproco del recupero osservato (cioè 0,5 per un recupero del 2,0%). La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolate in base all’efficacia clinica necessaria nel singolo caso. Nel caso degli eventi emorragici sottoelencati, l'attività del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato (in% della norma) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere utilizzata come guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici: Tabella 1: Guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici

Grado dell’emorragia/Tipo di procedura chirurgica	Livello di fattore VIII necessario (%) (UI/dL)	Frequenza delle dosi (ore)/ Durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartri o emorragie muscolari iniziali, o emorragie della cavità orale	20 - 40	Ripetere ogni 12-24 ore, per almeno 1 giorno, fino a quando si è risolto l’episodio emorragico sulla base della valutazione del dolore o se si è raggiunta la risoluzione dell’emorragia stessa.
Emartri o emorragie muscolari più estesi, o ematomi	30 - 60	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino a scomparsa del dolore e dell’invalidità acuta
Emorragie pericolose per la vita	60 - 100	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino alla risoluzione dell’evento
Intervento chirurgico
Intervento chirurgico minore inclusa l’estrazione dentaria	30 - 60	Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno fino a raggiungimento della guarigione
Intervento chirurgico maggiore	80 - 100 (pre- e post-operatorio)	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino a quando non si ha un’adeguata cicatrizzazione della ferita; continuare poi la terapia per almeno altri 7 giorni allo scopo di mantenere un’attività di fattore VIII del 30-60% (UI/dL).

Profilassi. Per la profilassi a lungo termine dei sanguinamenti in pazienti affetti da severa emofilia A, le dosi abituali per gli adolescenti (età ≥ 12 anni) e i pazienti adulti sono da 20 a 40 UI di Kovaltry per kg di peso corporeo da due a tre volte alla settimana. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli tra le dosi più brevi o dosi più elevate. Popolazione pediatrica. Uno studio di sicurezza ed efficacia è stato condotto in bambini di 0-12 anni (vedere paragrafo 5.1); per i bambini sotto 1 anno d’età sono disponibili dei dati limitati. Le dosi raccomandate per la profilassi sono di 20-50 UI/kg due volte alla settimana, tre volte alla settimana o a giorni alterni in base alle necessità individuali. Per i pazienti pediatrici di età superiore ai 12 anni valgono le stesse raccomandazioni sulla dose previste per gli adulti. Modo di somministrazione: Uso endovenoso. Kovaltry va infuso per via endovenosa per 2-5 minuti, in base al volume totale. La velocità di somministrazione dev’essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massima di infusione: 2 mL/min). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e il foglio illustrativo.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipersensibilità nota alle proteine di topo o di criceto.

Tracciabilità. Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipersensibilità. Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con Kovaltry. Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico. I pazienti devono essere informati sui segni precoci delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono eruzione cutanea, nausea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock deve essere effettuato il trattamento medico standard per lo shock. Inibitori. La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 50 giorni dall’esposizione, ma possono farlo nel corso dell’intera vita anche se il rischio non è frequente. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: quelli a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio (vedere il paragrafo 4.2). Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Eventi cardiovascolari. I pazienti emofilici con fattori di rischio o malattie cardiovascolari, una volta che la coagulazione sia stata normalizzata grazie al trattamento con il fattore VIII, possono presentare lo stesso rischio di sviluppare eventi cardiovascolari dei pazienti non emofilici. L’aumento dei livelli di fattore VIII dopo una somministrazione, specialmente in presenza di fattori di rischio cardiovascolare, può esporre il paziente allo stesso rischio di occlusione dei vasi o di infarto del miocardio di un paziente non emofilico. Perciò i pazienti devono essere attentamente valutati in relazione ai fattori di rischio cardiaci. Complicanze da catetere. Se è necessario posizionare un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), dev’essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, fra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere. Queste complicanze non sono state associate al prodotto. Popolazione pediatrica: Le avvertenze e precauzioni riportate riguardano sia gli adulti, sia i bambini. Contenuto di sodio. Per le dosi da 250/500/1.000 UI: Dopo la ricostituzione, questo medicinale contiene 0,081 mmol di sodio per flaconcino di soluzione ricostituita (corrispondenti a 1,86 mg per flaconcino). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”. Per le dosi da 2.000/3.000 UI: Dopo la ricostituzione, questo medicinale contiene 0,156 mmol di sodio per flaconcino di soluzione ricostituita (corrispondenti a 3,59 mg per flaconcino). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

Non sono state segnalate interazioni di prodotti a base di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) con altri medicinali.

Riassunto del profilo di sicurezza. Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate e, in alcuni casi, possono progredire fino all’anafilassi severa (shock incluso). È possibile lo sviluppo di anticorpi diretti contro le proteine murine e di criceto, con conseguenti reazioni di ipersensibilità. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII (FVIII), incluso Kovaltry, vedere paragrafo 5.1. L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali, casi si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare. La tabella riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse al farmaco negli studi clinici.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfadenopatia	comune
	Inibizione del fattore VIII	molto comune (PUP)*
		non comune (PTP)*
Patologie cardiache	Palpitazioni, tachicardia sinusale	comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, sensazione di fastidio addominale, dispepsia	comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, sensazione di fastidio al torace, reazioni nella sede d’iniezione**	comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiro	comune
	Disgeusia	Non comune
Disturbi psichiatrici	Insonnia	comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, eruzione cutanea***, dermatite allergica	comune
	Orticaria	Non comune
Patologie vascolari	Vampate	Non comune

* La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza. **comprende stravaso nella sede d’iniezione, ematoma, dolore nella sede d’infusione, prurito, gonfiore ***eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa Popolazione pediatrica: Negli studi clinici portati a termine con 71 pazienti pediatrici trattati in precedenza, la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quanto osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco sito web https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con il fattore VIII. A causa della scarsa incidenza dell'emofilia A nelle donne, non sono disponibili informazioni sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza. Quindi, durante la gravidanza il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato. Allattamento: Non è noto se Kovaltry sia escreto nel latte materno. L’escrezione negli animali non è stata studiata. Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante l’allattamento solo se chiaramente indicato. Fertilità: Con Kovaltry non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali e i suoi effetti sulla fertilità umana non sono stati stabiliti in studi clinici controllati. Poiché Kovaltry è una proteina sostitutiva del fattore VIII endogeno, non ci si attendono effetti avversi sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino e la siringa preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Durante il periodo di validità complessivo di 30 mesi, il medicinale confezionato può essere mantenuto a una temperatura fino a 25 °C per un periodo limitato di 12 mesi. In questo caso la validità del medicinale termina alla fine del periodo di 12 mesi o alla data di scadenza riportata sul flaconcino, a seconda di quale data sia anteriore. La nuova data di scadenza dev’essere, quindi, annotata sulla confezione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Kovaltry 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: Un mL di Kovaltry 250 UI contiene circa 100 UI (250 UI / 2,5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili. Kovaltry 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: Un mL di Kovaltry 500 UI contiene circa 200 UI (500 UI / 2,5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili. Kovaltry 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: Un mL di Kovaltry 1000 UI contiene circa 400 UI (1.000 UI / 2,5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili. Kovaltry 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: Un mL di Kovaltry 2000 UI contiene circa 400 UI (2.000 UI / 5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili. Kovaltry 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: Un mL di Kovaltry 3000 UI contiene circa 600 UI (3.000 UI / 5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili. La potenza (UI) viene determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica di Kovaltry è approssimativamente di 4.000 UI/mg di proteina. Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante “full-length” (rDNA)) è una proteina purificata composta da 2.332 aminoacidi. È ottenuto mediante la tecnologia del DNA ricombinante da cellule renali di criceto neonato (Baby Hamster Kidney - BHK) nelle quali è stato introdotto il gene umano del fattore VIII. Kovaltry è preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina umana o animale sia durante la fase di coltura cellulare, sia durante le procedure di purificazione o di formulazione finale. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Polvere: Saccarosio, Istidina, Glicina, Sodio cloruro, Calcio cloruro diidrato, Polisorbato 80, Acido acetico glaciale (per correzione di pH). Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili.

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione umano ricombinante.