Keytruda 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcinio (vetro), 1 flaconcino

La terapia deve essere iniziata e seguita da medici specialisti con esperienza nel trattamento del cancro. Test PD-L1 per i pazienti con NSCLC, carcinoma uroteliale o HNSCC Per il trattamento con KEYTRUDA in monoterapia, è raccomandato il test per l’espressione tumorale di PD-L1 mediante un test validato per selezionare i pazienti con NSCLC o carcinoma uroteliale non precedentemente trattato (vedere paragrafi 4.1, 4.4, 4.8 e 5.1). I pazienti con HNSCC devono essere selezionati per il trattamento con KEYTRUDA in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU) sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1, confermata mediante un test validato (vedere paragrafi 4.1, 4.4, 4.8 e 5.1). Posologia La dose raccomandata di KEYTRUDA, in monoterapia, è di 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. La dose raccomandata di KEYTRUDA, come parte della terapia di associazione, è di 200 mg ogni 3 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. I pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Sono state osservate risposte atipiche (ad es., un aumento iniziale, transitorio, delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale). Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione. Per il trattamento adiuvante del melanoma, KEYTRUDA deve essere somministrato fino alla comparsa di recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o fino ad un anno. Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4) Non sono raccomandate riduzioni della dose di KEYTRUDA. Il trattamento con KEYTRUDA deve essere sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1. Tabella 1: Modifiche raccomandate per il trattamento con KEYTRUDA

Reazioni avverse immuno-correlate	Severità	Modifica del trattamento
Polmonite	Grado 2	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
	Grado 3 o 4 o ricorrente di Grado 2	Interrompere definitivamente
Colite	Grado 2 o 3	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
	Grado 4 o ricorrente di Grado 3	Interrompere definitivamente
Nefrite	Grado 2 con creatinina da > 1,5 a ≤ 3 volte il limite superiore della norma (LSN)	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
	Grado ≥ 3 con creatinina > 3 volte il LSN	Interrompere definitivamente
Endocrinopatie	Insufficienza surrenalica di Grado 2 e ipofisite	Sospendere il trattamento fino a quando non siano controllate dalla terapia ormonale sostitutiva
	Insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 o ipofisite sintomatica	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
	Diabete di Tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 (glucosio > 250 mg/dL o > 13,9 mmol/L) o associato a chetoacidosi	Per i pazienti con endocrinopatie di Grado 3 o di Grado 4 che sono migliorate fino al raggiungimento del Grado 2 o più basso e sono controllate con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con pembrolizumab dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario. Diversamente, il trattamento deve essere interrotto.
	Ipertiroidismo di Grado ≥ 3
	Ipotiroidismo	L’ipotiroidismo può essere gestito con terapia sostitutiva senza interruzione del trattamento.
Epatite	Grado 2 con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) da > 3 a 5 volte il LSN o bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte il LSN	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
NOTA: per i pazienti con RCC trattati con pembrolizumab inassociazione ad axitinib con incremento degli enzimi epatici, fare riferimento alle linee guida sul dosaggio riportate a seguito di questa tabella.
	Grado ≥ 3 con AST o ALT > 5 volte il LSN o bilirubina totale > 3 volte il LSN	Interrompere definitivamente
	In caso di metastasi epatiche con aumento di Grado 2 al basale, dei valori di AST o ALT, epatite con aumento dei valori di AST o ALT ≥ 50% e che dura ≥ 1 settimana	Interrompere definitivamente
Reazioni cutanee	Grado 3 o sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN)	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
	Grado 4 o SJS o TEN confermata	Interrompere definitivamente
Altre reazioni avverse immuno-correlate	In base alla severità e al tipo di reazione (Grado 2 o Grado 3)	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
	Miocardite di Grado 3 o 4, Encefalite di Grado 3 o 4, Sindrome di Guillain-Barré di Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente
	Grado 4 o ricorrente di Grado 3	Interrompere definitivamente
Reazioni correlate all’infusione	Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente

Nota: i gradi di tossicità sono conformi con i criteri stabiliti dal National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4). ^* Se la tossicità correlata al trattamento non migliora al Grado 0-1 entro 12 settimane dall’ultima somministrazione di KEYTRUDA, o se entro 12 settimane il trattamento con corticosteroidi non può essere ridotto ad una dose giornaliera equivalente a ≤ 10 mg di prednisone, il trattamento con KEYTRUDA deve essere interrotto definitivamente. Non sono noti dati di sicurezza sulla ripresa della terapia con pembrolizumab in pazienti che hanno manifestato miocardite immuno-correlata. Il trattamento con KEYTRUDA, in monoterapia o come terapia di associazione, deve essere interrotto definitivamente per reazioni avverse immuno-correlate di Grado 4 o ricorrenti di Grado 3, salvo diversa indicazione riportata nella Tabella 1. Per la tossicità ematologica di Grado 4, solo per i pazienti affetti da cHL, KEYTRUDA deve essere sospeso fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1. KEYTRUDA in associazione ad axitinib nel RCC Per i pazienti con RCC trattati con KEYTRUDA in associazione ad axitinib, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) sul dosaggio di axitinib. Se utilizzato in associazione a pembrolizumab, l’aumento della dose di axitinib al di sopra della dose iniziale di 5 mg può essere preso in considerazione a intervalli di sei settimane o più (vedere paragrafo 5.1). In caso di incremento dei valori degli enzimi epatici nei pazienti con RCC in trattamento con KEYTRUDA in associazione ad axitinib: • Se ALT o AST ≥ 3 volte il LSN ma < 10 volte il LSN senza concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN, sia KEYTRUDA che axitinib devono essere sospesi fino a recupero di queste reazioni avverse al Grado 0-1. La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione. Dopo il recupero può essere preso in considerazione un rechallenge con un singolo medicinale o un rechallenge sequenziale con entrambi i medicinali. In caso di rechallenge con axitinib, può essere presa in considerazione una riduzione della dose come indicato dall’RCP di axitinib. • Se ALT o AST ≥ 10 volte il LSN o > 3 volte il LSN con concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN, sia KEYTRUDA che axitinib devono essere interrotti definitivamente e può essere presa in considerazione la terapia con corticosteroidi. Ai pazienti trattati con KEYTRUDA deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente e devono essere date informazioni sui rischi di KEYTRUDA (vedere anche il foglio illustrativo). Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.1). I dati nei pazienti di età ≥ 65 anni sono troppo limitati per trarre delle conclusioni nella popolazione affetta da cHL (vedere paragrafo 5.1). I dati nei pazienti di età ≥ 75 anni con melanoma resecato allo Stadio III in monoterapia con pembrolizumab, con RCC avanzato in terapia con pembrolizumab in associazione ad axitinib, con NSCLC metastatico in associazione a chemioterapia e con HNSCC metastatico o ricorrente non resecabile in trattamento di prima linea con pembrolizumab (con o senza chemioterapia) sono limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non è necessario alcun aggiustamento della dose. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Nei bambini di età inferiore ai 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di KEYTRUDA non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Modo di somministrazione KEYTRUDA è per uso endovenoso. Deve essere somministrato per infusione nell’arco di 30 minuti. KEYTRUDA non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Per l’utilizzo in associazione, vedere il RCP delle terapie concomitanti. Quando KEYTRUDA viene somministrato in associazione a chemioterapia per via endovenosa, KEYTRUDA deve essere somministrato per primo. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Valutazione dello stato di PD-L1 Quando si valuta lo stato di PD-L1 del tumore, è importante che sia scelta una metodologia adeguatamente validata e affidabile per minimizzare determinazioni falsamente negative o falsamente positive. Reazioni avverse immuno -correlate Nei pazienti in terapia con pembrolizumab si sono manifestate reazioni avverse immuno-correlate, compresi casi severi e ad esito fatale. La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate che si sono manifestate durante il trattamento con pembrolizumab è stata di tipo reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse immuno-correlate si sono manifestate anche dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Le reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un distretto corporeo possono verificarsi contemporaneamente. In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. Sulla base della gravità della reazione avversa, deve essere sospeso pembrolizumab e devono essere somministrati corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤ 1, deve essere iniziata la graduale riduzione dei corticosteroidi e continuata per almeno 1 mese. Sulla base dei dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-correlate non potevano essere controllate con l’uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici. La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall’ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa ritorna al Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno. Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno-correlata, eccetto le endocrinopatie che sono controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Polmonite immuno -correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere paragrafo 4.2). Colite immuno -correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 o ricorrente di Grado 3 (vedere paragrafo 4.2). Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale. Epatite immuno-correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1-2 mg/kg/die per eventi di Grado ≥ 3, seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2). Nefrite immuno -correlata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione) e, in base alla gravità dell’aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2). Endocrinopatie immuno-correlate Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate gravi endocrinopatie, inclusi insufficienza surrenalica, ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo. In casi di endocrinopatie immuno-correlate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine. Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata insufficienza surrenalica (primaria e secondaria). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata anche ipofisite. (Vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza surrenalica e ipofisite (compreso ipopituitarismo) e devono essere escluse altre cause. Una terapia corticosteroidea per trattare l’insufficienza surrenalica e un’altra terapia ormonale sostitutiva devono essere somministrate in base alle indicazioni cliniche. In caso di insufficienza surrenalica di Grado 2 o ipofisite sintomatica, pembrolizumab deve essere sospeso fino al controllo dell’evento con la terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in caso di insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 o ipofisite. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab, se necessario, può essere presa in considerazione, dopo un periodo di graduale riduzione dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e, in casi di diabete di tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 o chetoacidosi, pembrolizumab deve essere sospeso fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. L’ipotiroidismo è più frequentemente riportato in pazienti con HNSCC precedentemente trattati con radioterapia. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e, se indicato, in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L’ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi. L’ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipertiroidismo di Grado ≥ 3 fino al recupero al Grado ≤ 1. La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Per i pazienti con endocrinopatie di Grado 3 o di Grado 4 che migliorano fino al Grado 2 o inferiore e controllate con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, è possibile prendere in considerazione, se necessario, la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi. In caso contrario, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe immuno-correlate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di reazioni cutanee di Grado 3 fino al recupero al Grado ≤ 1 o interrotto in maniera definitiva in caso di reazioni cutanee di Grado 4, e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). In caso di SJS o TEN sospetta, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2). Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’uso di pembrolizumab in un paziente in cui si sia manifestata in precedenza una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita o durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti. Altre reazioni avverse immuno -correlate Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative sono state riportate negli studi clinici o nell’esperienza successiva all’immissione in commercio: uveite, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica, sarcoidosi, encefalite e mielite (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Sulla base della severità e del tipo della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa per gli eventi di Grado 2 o Grado 3 e devono essere somministrati corticosteroidi. La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall’ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa ritorna al Grado ≤ 1 e il dosaggio di corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno. Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi reazione avversa di Grado 4 immuno-correlata. In caso di miocardite di Grado 3 o 4, encefalite o sindrome di Guillain-Barré, pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Reazioni avverse correlate al trapianto Rigetto del trapianto di organo solido Nella fase successiva all’immissione in commercio, nei pazienti trattati con inibitori di PD-1, è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido. Il trattamento con pembrolizumab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo. Complicazioni del Trapianto allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche (HSCT) HSCT allogenico dopo il trattamento con pembrolizumab In pazienti con cHL sottoposti ad HSCT allogenico, sono stati osservati casi di malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo una precedente esposizione a pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell’HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8). HSCT allogenico prima del trattamento con pembrolizumab In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, dopo il trattamento con pembrolizumab, è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale. I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto, dopo il trattamento con pembrolizumab, potrebbero avere un rischio aumentato di GVHD. In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, va considerato il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di possibile GVHD. Reazioni correlate all’infusione Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all’infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni correlate all’infusione di Grado 3 o 4, questa deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con reazione correlata all’infusione di Grado 1 o 2 possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; può essere presa in considerazione una premedicazione con antipiretico e antistaminico. Precauzioni specifiche per la malattia Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino In pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli e/o con malattia aggressiva, prima dell’inizio del trattamento i medici devono tenere presente la tardiva insorgenza dell’effetto di pembrolizumab. Nel carcinoma uroteliale, in caso di terapia con pembrolizumab, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2 mesi rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). I fattori associati ai decessi prematuri sono stati progressione veloce della malattia durante la precedente terapia con platino e la presenza di metastasi epatiche.Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale, il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥ 10, che sono considerati ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione dello studio KEYNOTE-052 hanno incluso una percentuale di pazienti eleggibili per una combinazione a base di carboplatino, per i quali il beneficio è in corso di valutazione in uno studio comparativo, e pazienti eleggibili alla monochemioterapia, per i quali non sono disponibili dati randomizzati. Inoltre, non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in pazienti più fragili (ad es., con Performance Status ECOG pari a 3), considerati non eleggibili alla chemioterapia. In assenza di tali dati, pembrolizumab deve essere usato con cautela in questa popolazione e dopo un’attenta valutazione, su base individuale, del potenziale beneficio/rischio. Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il contributo di ognuno di questi componenti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non è disponibile un confronto diretto di pembrolizumab quando utilizzato in associazione a chemioterapia rispetto alla monoterapia con pembrolizumab. Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con NSCLC il cui tumore esprime PD-L1, precedentemente non trattati, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia). Nello studio KEYNOTE-042, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 4 mesi dall’inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i dati di efficacia e sicurezza sono limitati. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, la terapia di associazione con pembrolizumab deve essere utilizzata con cautela e dopo un’attenta valutazione, su base individuale, del potenziale rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 5.1). Uso di pembrolizumab nel trattamento di prima linea di pazienti con HNSCC In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il profilo di sicurezza dei singoli medicinali (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con HNSCC il cui tumore esprime PD-L1, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia) (vedere paragrafo 5.1). Uso di pembrolizumab nel trattamento adiuvante di pazienti con melanoma Nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata osservata la tendenza ad una maggiore frequenza di reazioni avverse severe e gravi. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i dati di sicurezza di pembrolizumab, nel contesto del trattamento adiuvante del melanoma, sono limitati. Uso di pembrolizumab in associazione ad axitinib nel trattamento di prima linea di pazienti con RCC Un aumento dei valori di ALT e AST di Grado 3 e 4 superiore alle frequenze attese è stato riportato quando pembrolizumab è stato somministrato con axitinib in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8). Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento. Può essere preso in considerazione un monitoraggio più frequente dei valori degli enzimi epatici rispetto a quando i medicinali vengono utilizzati in monoterapia. Devono essere seguite le linee guida di gestione medica di entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento al RCP di axitinib). Pazienti esclusi dagli studi clinici I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive al SNC, Performance Status ECOG ≥ 2 (ad eccezione del carcinoma uroteliale e RCC); infezione da HIV, epatite B o epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia polmonare interstiziale; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno-correlate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane. I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l’infezione fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab. I pazienti le cui infezioni attive insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un’adeguata terapia medica. I pazienti con anomalie clinicamente significative, al basale, a livello renale (creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN, in assenza di metastasi epatiche), sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e con compromissione epatica, da moderata a severa, sono limitate. Nei pazienti con melanoma oculare, sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di KEYTRUDA (vedere paragrafo 5.1). Per i soggetti affetti da cHL, recidivato o refrattario, i dati clinici sull’uso di pembrolizumab in pazienti non eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio, sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Dopo un’attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un’appropriata gestione medica. Scheda di allerta per il paziente Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la scheda di allerta per il paziente.

Non sono stati eseguiti studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco-farmaco. L’uso di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica, dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab, per trattare reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4). È possibile anche utilizzare corticosteroidi come premedicazione, quando pembrolizumab viene utilizzato in associazione a chemioterapia, come profilassi antiemetica e/o per alleviare reazioni avverse correlate alla chemioterapia.

Riassunto del profilo di sicurezza Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab (vedere di seguito “Descrizione di reazioni avverse selezionate”). La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata in studi clinici su 5.884 pazienti con melanoma avanzato, melanoma resecato allo Stadio III (terapia adiuvante), NSCLC, cHL, carcinoma uroteliale o HNSCC trattati con quattro regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane). Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità, da parte dello sperimentatore. In questa popolazione di pazienti, la mediana del tempo di osservazione è stata di 7,3 mesi (range: da 1 giorno a 31 mesi) e le reazioni avverse più frequenti, in seguito alla somministrazione di pembrolizumab, sono state stanchezza (32%), nausea (20%) e diarrea (20%). La maggior parte delle reazioni avverse, riferite nella monoterapia, era di Grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate e reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza di pembrolizumab in associazione a chemioterapia è stata valutata in studi clinici su 1.067 pazienti con NSCLC o HNSCC che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg o 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane. Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state anemia (50%), nausea (50%), stanchezza (37%), stipsi (35%), diarrea (30%), neutropenia (30%), diminuzione dell’appetito (28%) e vomito (25%). Le incidenze di reazioni avverse di Grado 3-5 nei pazienti con NSCLC sono state del 67% per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 66% per la chemioterapia da sola; nei pazienti con HNSCC sono state dell’85% per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell’84% per la chemioterapia più cetuximab. La sicurezza di pembrolizumab in associazione ad axitinib è stata valutata in uno studio clinico su 429 pazienti con RCC avanzato che avevano ricevuto 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane e 5 mg di axitinib due volte al giorno. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state diarrea (54%), ipertensione (45%), stanchezza (38%), ipotiroidismo (35%), diminuzione dell’appetito (30%), eritrodisestesia palmo-plantare (28%), nausea (28%), ALT aumentata (27%), AST aumentata (26%), disfonia (25%), tosse (21%) e stipsi (21%). L’incidenza di reazioni avverse di Grado 3-5 è stata del 76% per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 71% per sunitinib da solo. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o ad altri medicinali antitumorali o riportate nell’uso successivo all’immissione in commercio di pembrolizumab, sono elencate nella Tabella 2. Le reazioni avverse note che si verificano con pembrolizumab o con la chemioterapia somministrati singolarmente possono manifestarsi durante il trattamento in associazione con questi medicinali, anche se tali reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di associazione. Tali reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con pembrolizumab*

	Monoterapia	Associazione con la chemioterapia	Associazione con axitinib
Infezioni ed infestazioni
Comune	infezione polmonare	infezione polmonare	infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	anemia	anemia, neutropenia, trombocitopenia
Comune	trombocitopenia, linfopenia	neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia	anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia
Non comune	neutropenia, leucopenia, eosinofilia		linfopenia, eosinofilia
Raro	porpora trombocitopenica immune, anemia emolitica, aplasia specifica della serie rossa, linfoistiocitosi emofagocitica	eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusionea	reazione correlata a infusionea	reazione correlata a infusionea
Non comune	sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismob		ipertiroidismo, ipotiroidismob
Comune	ipertiroidismo	ipotiroidismo, ipertiroidismo	ipofisited, tiroiditee, insufficienza surrenalicac
Non comune	insufficienza surrenalicac, ipofisited, tiroiditee	ipofisited, tiroiditee, insufficienza surrenalicac
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	diminuzione dell’appetito	ipokaliemia, diminuzione dell’appetito	diminuzione dell’appetito
Comune	iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia	iponatriemia, ipocalcemia	ipokaliemia, iponatriemia, ipocalcemia
Non comune	diabete mellito di tipo 1f	diabete mellito di tipo 1	diabete mellito di tipo 1f
Disturbi psichiatrici
Comune	insonnia	insonnia	insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea	capogiro, cefalea, neuropatia periferica, disgeusia	cefalea, disgeusia
Comune	capogiro, neuropatia periferica, letargia, disgeusia	letargia	capogiro, letargia, neuropatia periferica
Non comune	epilessia	epilessia	sindrome miastenicai
Raro	encefalite, sindrome di Guillain-Barrég, mieliteh, sindrome miastenicai, meningite (asettica)j
Patologie dell’occhio
Comune	occhio secco	occhio secco	occhio secco
Non comune	uveitek		uveitek
Raro	sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada
Patologie cardiache
Comune	aritmia cardiaca† (compresa fibrillazione atriale)	aritmia cardiaca† (compresa fibrillazione atriale)	aritmia cardiaca† (compresa fibrillazione atriale)
Non comune	versamento pericardico, pericardite	versamento pericardico	miocarditel
Raro	miocarditel	miocarditel, pericardite
Patologie vascolari
Molto comune			ipertensione
Comune	ipertensione	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea, tosse	dispnea, tosse	dispnea, tosse, disfonia
Comune	polmonitem	polmonitem	polmonitem
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, dolore addominalen, nausea, vomito, stipsi	diarrea, nausea, vomito, stipsi, dolore addominalen	diarrea, dolore addominalen, nausea, vomito, stipsi
Comune	coliteo, bocca secca	coliteo, bocca secca	coliteo, bocca secca
Non comune	pancreatitep, ulcerazione gastrointestinaleq	pancreatitep, ulcerazione gastrointestinaleq	pancreatitep, ulcerazione gastrointestinaleq
Raro	perforazione dell’intestino tenue
Patologie epatobiliari
Comune			epatiter
Non comune	epatiter	epatiter
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutaneas, pruritot	eruzione cutaneas, alopecia, pruritot	eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutaneas, pruritot
Comune	reazioni cutanee severeu, eritema, cute secca, vitiliginev, eczema, alopecia, dermatite acneiforme	reazioni cutanee severeu, eritema, cute secca	reazioni cutanee severeu, dermatite acneiforme, dermatite, cute secca, alopecia, eczema, eritema
Non comune	cheratosi lichenoidew, psoriasi, dermatite, papula, cambiamento del colore dei capelli	psoriasi, dermatite acneiforme, dermatite, vitiliginev, eczema	cambiamento del colore dei capelli, cheratosi lichenoide, papula, psoriasi, vitiliginev
Raro	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema nodoso	cambiamento del colore dei capelli, cheratosi lichenoide, papula
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletricox, artralgia	dolore muscoloscheletricox, artralgia	dolore muscoloscheletricox, artralgia, dolore a un arto
	Monoterapia	Associazione con la chemioterapia	Associazione con axitinib
Comune	dolore a un arto, miositey, artritez	miositey, dolore a un arto, artritez	miositey, artritez, tenosinoviteaa
Non comune	tenosinoviteaa	tenosinoviteaa
Patologie renali e urinarie
Comune		nefritebb, danno renale acuto	danno renale acuto, nefritebb
Non comune	nefritebb
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, astenia, edemacc, piressia	stanchezza, astenia, piressia, edemacc	stanchezza, astenia, piressia
Comune	malattia simil-influenzale, brividi	brividi, malattia simil-influenzale	edemacc, malattia simil-influenzale, brividi
Esami diagnostici
Molto comune		creatinina ematica aumentata	alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, creatinina ematica aumentata
Comune	aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, ipercalcemia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata	ipercalcemia, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata	fosfatasi alcalina ematica aumentata, ipercalcemia, bilirubina ematica aumentata
Non comune	amilasi aumentata	bilirubina ematica aumentata, amilasi aumentata	amilasi aumentata

*Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a pembrolizumab da solo, ma possono includere il contributo della malattia di base o di altri medicinali usati in associazione. ^†In base ad una ricerca standard che comprende bradiaritmie e tachiaritmie. I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento: ^a. reazione correlata a infusione (ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, ipersensibilità e sindrome da rilascio di citochine) ^b. ipotiroidismo (mixedema) ^c. insufficienza surrenalica (malattia di Addison, insufficienza corticosurrenalica acuta, insufficienza corticosurrenalica secondaria) ^d. ipofisite (ipopituitarismo) ^e. tiroidite (tiroidite autoimmune e disturbo della tiroide) ^f. diabete mellito di tipo 1 (chetoacidosi diabetica)^g. sindrome di Guillain-Barré (neuropatia assonale e polineuropatia demielinizzante) ^h. mielite (compresa mielite trasversa) ^i. sindrome miastenica (miastenia grave, inclusa esacerbazione) ^j. meningite asettica (meningite, meningite non infettiva) ^k. uveite (irite e iridociclite) ^l. miocardite (miocardite autoimmune) ^m. polmonite (malattia polmonare interstiziale e polmonite organizzata) ^n. dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore) ^o. colite (colite microscopica, enterocolite, enterocolite emorragica e colite autoimmune) ^p. pancreatite (pancreatite autoimmune e pancreatite acuta) ^q. ulcerazione gastrointestinale (ulcera gastrica e ulcera duodenale) ^r. epatite (epatite autoimmune, epatite immuno-mediata, danno epatico da farmaci e epatite acuta) ^s. eruzione cutanea (esantema eritematoso, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea genitale) ^t. prurito (orticaria, orticaria papulosa, prurito generalizzato e prurito genitale) ^u. reazioni cutanee severe (dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizzata, eritema multiforme, eruzione esfoliativa, pemfigo, necrosi cutanea, eruzione cutanea tossica e manifestazioni di Grado ≥ 3 delle condizioni seguenti: dermatosi neutrofila febbrile acuta, contusione, ulcera da decubito, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci, itterizia, pemfigoide, prurito, prurito generalizzato, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso e lesione cutanea) ^v. vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra) ^w. cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus) ^x. dolore muscoloscheletrico (fastidio muscoloscheletrico, dolore dorsale, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo) ^y. miosite (mialgia, miopatia, polimialgia reumatica e rabdomiolisi) ^z. artrite (tumefazione articolare, poliartrite e versamento articolare) ^aa. tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo) ^bb. nefrite (nefrite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale e insufficienza renale, insufficienza renale acuta o danno renale acuto con evidenza di nefrite, sindrome nefrosica e glomerulonefrite membranosa) ^cc. edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema delle palpebre ed edema delle labbra, edema della faccia, edema localizzato ed edema periorbitale) Descrizione di reazioni avverse selezionate I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono basati su pazienti che, negli studi clinici, hanno ricevuto pembrolizumab secondo quattro diversi regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane) (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Reazioni avverse immuno -correlate (vedere paragrafo 4.4) Polmonite immuno-correlata La polmonite si è manifestata in 253 pazienti (4,3%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 106 (1,8%), 69 (1,2%), 13 (0,2%) e 9 (0,2%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,3 mesi (range da 2 giorni a 26,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,9 mesi (range da 1 giorno a 25,3+ mesi). La polmonite si è manifestata più frequentemente in pazienti con un’anamnesi di precedente radioterapia sul torace (8,1%), rispetto a pazienti che non hanno ricevuto precedente radioterapia sul torace (3,4%). La polmonite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 98 pazienti (1,7%). In 138 pazienti la polmonite si è risolta, in 2 casi con sequele. La polmonite si è manifestata in 160 pazienti (5,7%) con NSCLC, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) e 10 (0,4%). La polmonite si è manifestata nell’8,9% dei pazienti con NSCLC con un’anamnesi di precedente radioterapia sul torace. Colite immuno-correlata La colite si è manifestata in 107 pazienti (1,8%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 31 (0,5%), 62 (1,1%) e 3 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 4,3 mesi (range da 7 giorni a 24,3 mesi). La durata mediana è stata di 0,9 mesi (range da 1 giorno a 8,7+ mesi). La colite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 29 pazienti (0,5%). In 84 pazienti la colite si è risolta, in 2 casi con sequele. Epatite immuno-correlata L’epatite si è manifestata in 50 pazienti (0,8%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 8 (0,1%), 31 (0,5%) e 8 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’epatite è stato di 3,6 mesi (range da 8 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 1,1 mesi (range da 1 giorno a 20,9+ mesi). L’epatite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 19 pazienti (0,3%). In 36 pazienti l’epatite si è risolta. Nefrite immuno-correlata La nefrite si è manifestata in 22 pazienti (0,4%) in terapia con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 5 (0,1%), 14 (0,2%) e 1 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 5,0 mesi (range da 12 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 2,6 mesi (range da 6 giorni a 12,0 mesi). La nefrite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 10 pazienti (0,2%). La nefrite si è risolta in 13 pazienti, in 3 casi con sequele. In pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino (n = 488), l’incidenza di nefrite è stata del 1,4% (tutti i Gradi), 0,8% di Grado 3 e 0,4% di Grado 4. Endocrinopatie immuno-correlate L’insufficienza surrenalica si è manifestata in 46 (0,8%) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 19 (0,3%), 20 (0,3%) e 3 (0,1%). Il tempo mediano di insorgenza dell’insufficienza surrenalica è stato di 5,4 mesi (range da 1 giorno a 17,7 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 3 giorni a 26,2+ mesi). L’insufficienza surrenalica ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 4 pazienti (0,1%). In 16 pazienti l’insufficienza surrenalica si è risolta, in 4 casi con sequele. L’ipofisite si è manifestata in 36 pazienti (0,6%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 13 (0,2%), 19 (0,3%) e 1 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipofisite è stato di 5,9 mesi (range da 1 giorno a 17,7 mesi). La durata mediana è stata di 3,3 mesi (range da 3 giorni a 18,1+ mesi). L’ipofisite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 8 pazienti (0,1%). In 17 pazienti l’ipofisite si è risolta, in 8 casi con sequele. L’ipertiroidismo si è manifestato in 244 pazienti (4,1%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 64 (1,1%) e 7 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (range da 1 giorno a 22,5 mesi), e la durata mediana è stata di 1,8 mesi (range da 4 giorni a 29,2+ mesi). L’ipertiroidismo ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 3 pazienti (0,1%). In 191 pazienti (78,3%) l’ipertiroidismo si è risolto, in 5 casi con sequele. L’ipotiroidismo si è manifestato in 645 pazienti (11,0%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 475 (8,1%) e 8 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipotiroidismo è stato di 3,5 mesi (range da 1 giorno a 19,6 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 2 giorni a 32,6+ mesi). Due pazienti (< 0,1%) hanno interrotto l’assunzione di pembrolizumab a causa dell’ipotiroidismo. In 153 pazienti (23,7%) l’ipotiroidismo si è risolto, in 10 casi con sequele. In pazienti affetti da cHL (n=241) l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 14,1% (tutti i Gradi), 0,4% di Grado 3. In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in monoterapia (n = 909), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 16,1% (tutti i Gradi) con 0,3% di Grado 3. In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-FU (n = 276), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 15,2%, tutti di Grado 1 o 2. Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Reazioni cutanee severe immuno-correlate si sono manifestate in 89 pazienti (1,5%) in terapia con pembrolizumab, inclusi casi di Grado 2, 3 o 5 rispettivamente in 10 (0,2%), 65 (1,1%) e 1 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 3,3 mesi (range da 3 giorni a 19,4 mesi). La durata mediana è stata di 1,6 mesi (range da 1 giorno a 27,3+ mesi). Le reazioni cutanee severe hanno portato all’interruzione di pembrolizumab in 9 pazienti (0,2%). In 64 pazienti le reazioni cutanee severe si sono risolte. Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Complicazioni di HSCT allogenico nel cHL Dei 23 pazienti affetti da cHL sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 6 pazienti (26%) hanno sviluppato GVHD, che è risultata fatale in 1 caso, e 2 pazienti (9%) in seguito a terapia di condizionamento ad intensità ridotta hanno sviluppato una VOD epatica severa che è risultata fatale in 1 caso. I 23 pazienti sottoposti a HSCT allogenico hanno avuto un follow-up mediano post-trapianto di 5,1 mesi (range: 0-26,2 mesi). Incremento dei valori degli enzimi epatici quando pembrolizumab viene associato ad axitinib nel RCC In uno studio clinico in pazienti con RCC, precedentemente non trattati, in terapia con pembrolizumab in associazione ad axitinib, è stata osservata un’incidenza di ALT aumentata (20%) e AST aumentata (13%) di Grado 3 e 4 superiore rispetto a quella attesa. Il tempo mediano di insorgenza di ALT aumentata è stato di 2,3 mesi (range da 7 giorni a 19,8 mesi). Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (Grado 2-4, n = 116), l’ALT si è ridotta al Grado 0-1 nel 94% dei pazienti. Il 59% dei pazienti con ALT aumentata ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Dei pazienti ristabiliti, 92 (84%) sono stati sottoposti a rechallenge con pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) in monoterapia o in associazione (50%). Di questi pazienti il 55% non ha avuto recidive di ALT > 3 volte il LSN e quei pazienti con recidiva di ALT > 3 volte il LSN, si sono tutti ristabiliti. Non ci sono stati eventi epatici di Grado 5. Alterazioni dei valori di laboratorio Nei pazienti trattati con pembrolizumab in monoterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 10,9% per linfociti diminuiti, 8,2% per sodio diminuito, 6,3% per emoglobina diminuita, 5,2% per fosfato diminuito, 4,8% per glucosio aumentato, 2,8 per AST aumentata, 2,7% per fosfatasi alcalina aumentata, 2,7% per ALT aumentata, 2,2% per potassio diminuito, 1,8% per calcio aumentato, 1,8% per neutrofili diminuiti, 1,8% per potassio aumentato, 1,7% per bilirubina aumentata, 1,7% per piastrine diminuite, 1,6% per albumina diminuita, 1,5% per calcio diminuito, 1,3% per creatinina aumentata, 0,8% per leucociti diminuiti, 0,7% per magnesio aumentato, 0,6% per glucosio diminuito, 0,2% per magnesio diminuito e 0,2% per sodio aumentato. Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 26,7% per neutrofili diminuiti, 23,9% per linfociti diminuiti, 19,1% per emoglobina diminuita, 17,9% per leucociti diminuiti, 12,2% per piastrine diminuite, 10,2% per sodio diminuito, 8,9% per fosfato diminuito, 7,4% per glucosio aumentato, 6,5% per potassio diminuito, 3,3% per creatinina aumentata, 3,1% per ALT aumentata, 3,1% per AST aumentata, 3,1% per calcio diminuito, 3,0% per potassio aumentato, 2,9% per albumina diminuita, 2,3% per calcio aumentato, 1,2% per fosfatasi alcalina aumentata, 0,8% per glucosio diminuito, 0,7% per bilirubina aumentata e 0,3% per sodio aumentato. Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 20,1% per ALT aumentata, 13,2% per AST aumentata, 10,8% per linfociti diminuiti, 8,9% per glucosio aumentato, 7,8% per sodio diminuito, 6,4% per fosfato diminuito, 6,2% per potassio aumentato, 4,3% per creatinina aumentata, 3,6% per potassio diminuito, 2,1% per bilirubina aumentata, 2,1% per emoglobina diminuita, 1,7% per fosfatasi alcalina aumentata, 1,5% per protrombina INR aumentata, 1,4% per leucociti diminuiti, 1,4% per piastrine diminuite, 1,2% per prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, 1,2% per neutrofili diminuiti, 1,2% per sodio aumentato, 0,7% per calcio diminuito, 0,7% per calcio aumentato, 0,5% per albumina diminuita e 0,2% per glucosio diminuito. Immunogenicità Negli studi clinici nei pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg ogni tre settimane, 200 mg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane in monoterapia, 36 (1,8%) dei 2.034 pazienti valutabili sono risultati positivi ai test per la rilevazione di anticorpi anti-pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento, di questi, 9 pazienti (0,4%) avevano anticorpi neutralizzanti nei confronti di pembrolizumab. Non c’è stata alcuna evidenza di un’alterazione del profilo farmacocinetico o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpo anti-pembrolizumab o neutralizzanti pembrolizumab. Popolazione pediatrica La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata nello studio di Fase I/II KEYNOTE-051 su 154 pazienti pediatrici con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivato o refrattario alla dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane. Il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era generalmente simile a quello osservato negli adulti in trattamento con pembrolizumab. Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20% dei pazienti pediatrici) erano piressia (31%), vomito (26%), cefalea (22%), dolore addominale (21%), anemia (21%) e stipsi (20%). La maggior parte delle reazioni avverse riferite nella monoterapia era di Grado 1 o 2. Sessantanove pazienti (44,8%) avevano 1 o più reazioni avverse di Grado da 3 a 5, di cui 6 pazienti (3,9%) avevano 1 o più reazioni avverse che hanno portato alla morte. Le frequenze sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi con pembrolizumab sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via del segnale PD-L1 compromette la tolleranza del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano un rischio potenziale, ovvero, che la somministrazione di pembrolizumab durante la gravidanza, sulla base del suo meccanismo di azione, può causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti. È nota la capacità delle immunoglobuline umane G4 (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando. Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione.Allattamento Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché è noto che gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pembrolizumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti di pembrolizumab sulla fertilità. Sulla base di studi di tossicità a dose ripetuta, a 1 mese e a 6 mesi, nelle scimmie non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino di polvere contiene 50 mg di pembrolizumab. Dopo ricostituzione, 1 mL di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab. Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti PD-1 (morte cellulare programmata/programmed cell death-1) (isotipo IgG4/kappa con un’alterazione della sequenza stabilizzante nella regione Fc), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

L-istidina L-istidina cloroidrato monoidrato Saccarosio Polisorbato 80

Non esistono informazioni sul sovradosaggio con pembrolizumab. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per la comparsa di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.