Ketoconazole Hra 200mg compresse - uso orale - blister pvc/alluminio - 60 compresse

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da medici esperti in endocrinologia o medicina interna che abbiano a disposizione strutture idonee per il monitoraggio delle risposte biochimiche, dal momento che la dose deve essere aggiustata in modo da soddisfare le esigenze terapeutiche del paziente, in base alla normalizzazione dei livelli di cortisolo. Posologia Inizio del trattamento La dose raccomandata all’inizio del trattamento in adulti e adolescenti è 400-600 mg/die assunta per via orale suddivisa in due o tre dosi. Questa dose può essere aumentata rapidamente a 800-1.200 mg/die suddivisa in due o tre dosi. All’inizio del trattamento, dovrebbero essere eseguiti controlli del cortisolo libero urinario delle 24 ore a intervalli di pochi giorni/settimane. Aggiustamento della posologia La dose giornaliera di ketoconazolo deve essere aggiustata periodicamente su base individuale allo scopo di normalizzare i livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico. - Considerare un incremento della dose di 200 mg/die ogni 7-28 giorni in presenza di livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico al di sopra della norma, purché la dose sia tollerata dal paziente; - Per ripristinare livelli di cortisolo normali può rendersi necessaria una dose di mantenimento da 400 mg/die fino a una dose massima di 1.200 mg/die assunta per via orale e suddivisa in 2-3 dosi. Nella maggior parte delle pubblicazioni la dose di mantenimento variava tra 600 mg/die e 800 mg/die; - Una volta stabilita la dose efficace di ketoconazolo, il monitoraggio dei livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico può essere eseguito ogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.4); - In caso di insufficienza surrenalica e a seconda della gravità dell’evento, la dose di ketoconazolo deve essere ridotta di almeno 200 mg/die, oppure il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e/o deve essere aggiunta una terapia con corticosteroidi fino alla risoluzione dell’evento. In seguito, ketoconazolo può essere reintrodotto ad una dose inferiore (vedere paragrafo 4.4); - Il trattamento con ketoconazolo può essere interrotto bruscamente senza necessità di riduzione progressiva della dose se si desidera modificare la strategia terapeutica (ad es. intervento chirurgico). Monitoraggio della funzionalità epatica Prima di iniziare il trattamento, è obbligatorio: - misurare gli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gammaGT e fosfatasi alcalina) e la bilirubina - informare i pazienti dei rischi di epatotossicità, compresa la necessità di interrompere il trattamento e di contattare il medico immediatamente in caso di malessere o di sintomi come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, ittero, dolore addominale o urine scure. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e vanno eseguiti test della funzionalità epatica. A causa dell’epatotossicità nota del ketoconazolo, il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici che superino di oltre 2 volte il limite superiore di normalità (vedere paragrafo 4.3). Durante il trattamento: - deve essere eseguito un controllo clinico rigoroso - si deve eseguire ad intervalli frequenti la misurazione degli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gammaGT e fosfatasi alcalina) e della bilirubina: • con cadenza settimanale per un mese dopo l’inizio del trattamento • poi con cadenza mensile per 6 mesi • con cadenza settimanale per un mese ogni volta che si aumenta la dose. In caso di incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore di normalità, deve essere eseguito un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg. In caso di incremento degli enzimi epatici uguale o superiore a 3 volte il limite superiore di normalità, il ketoconazolo deve essere immediatamente interrotto e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di grave epatotossicità. Il ketoconazolo deve essere interrotto immediatamente se si sviluppano sintomi clinici di epatite. In caso di trattamento a lungo termine (oltre 6 mesi): Sebbene l’epatotossicità si osservi generalmente all’inizio del trattamento ed entro i primi sei mesi di terapia, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere effettuato secondo criteri medici. Come misura precauzionale, in caso di aumento della dose dopo i primi sei mesi di trattamento, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere ripetuto con cadenza settimanale per un mese. Regimi di dosaggio della terapia di mantenimento La successiva terapia di mantenimento può essere somministrata in uno dei due modi seguenti: - Regime con sola terapia soppressiva: il trattamento con la dose di mantenimento di ketoconazolo può continuare come sopra descritto; - Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva: la dose di mantenimento di ketoconazolo deve essere aumentata di 200 mg e deve essere aggiunta una terapia corticosteroidea sostitutiva concomitante (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Pazienti anziani I dati sull’uso del ketoconazolo in pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non vi sono evidenze che suggeriscano la necessità di un adeguamento della dose specifico in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale Sebbene i dati siano limitati, la farmacocinetica del ketoconazolo non è significativamente differente in pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani, e non si raccomanda alcuno specifico adeguamento della dose in questa popolazione.Insufficienza epatica Il ketoconazolo è controindicato in pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici che superino di oltre 2 volte il limite superiore di normalità. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Ketoconazole HRA nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Uso orale.

- Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Ipersensibilità a qualsiasi antimicotico a base di imidazolo; - Epatopatia acuta o cronica e/o se i livelli degli enzimi epatici pre-trattamento sono superiori a 2 volte il limite superiore di normalità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4); - Gravidanza (vedere paragrafo 4.6); - Allattamento (vedere paragrafo 4.6); - Prolungamento del QTc congenito o acquisito documentato; - Terapia concomitante con qualsiasi dei seguenti prodotti medicinali che possono interagire e causare reazioni avverse potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5): • Inibitori della reduttasi di HMG-CoA metabolizzati da CYP3A4 (ad es. simvastatina, atorvastatina e lovastatina) a causa dell’aumento del rischio di tossicità muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi; • eplerenone per l’aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione; • sostanze la cui concentrazione plasmatica può aumentare e che possono prolungare l’intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina; • dabigatran per l’aumento del rischio emorragico; • triazolam, midazolam orale e alprazolam per la capacità di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria; • alcaloidi ergotinici (ad es. diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) per l’aumento del rischio di ergotismo e altre reazioni avverse da vasospasmo gravi; • lurasidone; • quetiapina per l’aumento del rischio di tossicità; • telitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l’aumento del rischio di epatotossicità e di prolungamento dell’intervallo QT; • felodipina, nisoldipina per l’aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia; • colchicina in pazienti con insufficienza renale per l’aumento del rischio di reazioni avverse gravi; • irinotecan per l’alterazione del metabolismo di questo prodotto medicinale; • everolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l’incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali; • vardenafil in uomini di età superiore ai 75 anni per l’aumento del rischio di reazioni avverse; • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l’aumento del rischio di reazioni avverse; • fesoterodina e solifenacina in pazienti con insufficienza renale; • tolvaptan usato per una malattia specifica chiamata “sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico”. La lista sopra riportata non è un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con il ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali.

Monitoraggio della funzionalità epatica Gli enzimi epatici devono essere monitorati in tutti i pazienti che ricevono ketoconazolo. A causa del rischio di epatotossicità grave, è necessario un rigoroso controllo dei pazienti (vedere paragrafo 4.2). Monitoraggio della funzionalità surrenalica La funzionalità surrenalica deve essere monitorata ad intervalli regolari, dal momento che durante il trattamento può manifestarsi insufficienza surrenalica in condizioni di carenza relativa di cortisolo conseguente a una maggiore domanda di glucocorticoidi (ad es. in caso di stress, intervento chirurgico o infezione); e/o in caso di ipertrattamento con ketoconazolo (nei pazienti trattati con regime con sola terapia soppressiva); oppure se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (nei pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). I livelli di cortisolo sierico o plasmatico e/o salivare e/o di cortisolo libero urinario devono essere monitorati almeno entro una settimana dall’inizio del trattamento con ketoconazolo, e in seguito periodicamente. Una volta che i livelli di cortisolo libero urinario/sierico/plasmatico si sono normalizzati o sono prossimi al valore target ed è stata stabilita la dose efficace di ketoconazolo, il monitoraggio può essere eseguito ogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.2 per l’adeguamento della dose in caso di insufficienza surrenalica). Tutti i pazienti devono essere monitorati e informati dei segni e sintomi associati all’ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, perdita di peso, ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia e/o ipoglicemia). Se i sintomi clinici sono suggestivi di un’insufficienza surrenalica, si devono misurare i livelli di cortisolo e sospendere temporaneamente ketoconazolo o ridurne la dose e, se necessario, iniziare la terapia sostitutiva con corticosteroidi. Il trattamento con ketoconazolo può essere ripreso in seguito, a una dose inferiore (vedere paragrafo 4.2). Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva I pazienti trattati con un regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva devono essere istruiti ad adeguare la dose di terapia sostitutiva con glucocorticoidi in condizioni di stress (vedere paragrafo 4.2). Devono inoltre ricevere una scheda per le emergenze ed essere dotati di un set di glucocorticoidi di emergenza. Monitoraggio dell’intervallo QTc È consigliabile eseguire il monitoraggio degli effetti sull’intervallo QTc. Eseguire un ECG: - Prima dell’inizio della terapia con ketoconazolo - Entro una settimana dall’inizio del trattamento - In seguito, quando clinicamente indicato. In caso di somministrazione concomitante di un medicinale noto per prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5), si raccomanda il monitoraggio ECG. Contraccezione Le donne devono ricevere informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono come minima precauzione utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6). Diminuzione dell’acidità gastrica La diminuzione dell’acidità gastrica influisce negativamente sull’assorbimento. Non somministrare farmaci neutralizzanti gli acidi (ad es. idrossido di alluminio) per almeno 2 ore dopo l’assunzione di ketoconazolo. In pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS e i pazienti che assumono soppressori della secrezione acida (ad es. antagonisti di H2, inibitori della pompa protonica), si consiglia di somministrare ketoconazolo con una bevanda acida come cola o succo d’arancia. Se si aggiungono o si eliminano dai medicinali concomitanti dei soppressori della secrezione acida, la dose di ketoconazolo deve essere aggiustata in base ai livelli di cortisolo. Potenziale interazione con prodotti medicinali Il ketoconazolo ha elevate capacità di causare interazioni clinicamente importanti con prodotti medicinali. Il ketoconazolo è metabolizzato prevalentemente da CYP3A4. La co-somministrazione di induttori enzimatici potenti di CYP3A4 può ridurre la biodisponibilità di ketoconazolo. Eseguire una valutazione dei prodotti medicinali concomitanti quando si inizia il trattamento con ketoconazolo, poiché il ketoconazolo è un inibitore potente noto di CYP3A4. Consultare l’RCP dei prodotti usati in concomitanza per le raccomandazioni relative alla co-somministrazione di inibitori potenti di CYP3A4. Il ketoconazolo è un inibitore potente di CYP3A4: l’inibizione di CYP3A4 da parte del ketoconazolo può aumentare l’esposizione dei pazienti a diversi prodotti medicinali metabolizzati da questo sistema enzimatico (vedere paragrafo 4.5). Il ketoconazolo è inoltre un inibitore potente della P-gp: l’inibizione della P-gp da parte del ketoconazolo può aumentare l’esposizione dei pazienti a prodotti medicinali substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.5). I farmaci metabolizzati da CYP3A4 e/o substrati della P-gp noti per prolungare l’intervallo QT possono essere controindicati o non raccomandati a seconda degli effetti osservati o previsti con ketoconazolo (ovvero aumento di concentrazione plasmatica, AUC, C_max dei farmaci) e dei margini terapeutici noti dei farmaci. Alcune combinazioni possono aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari, incluso il verificarsi di casi di torsione di punta, un’aritmia potenzialmente fatale (vedere la Tabella 1 Interazioni e raccomandazioni per la co-somministrazione, paragrafo 4.5). Uso con prodotti medicinali epatotossici La co-somministrazione di ketoconazolo e altri medicinali noti per gli effetti potenzialmente epatotossici (come il paracetamolo) non è raccomandata, perché questa combinazione può aumentare il rischio di danno al fegato. Uso con pasireotide La co-somministrazione di ketoconazolo e pasireotide non è raccomandata, perché questa combinazione può prolungare l’intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti (vedere paragrafo 4.5). Disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti Dopo la remissione della sindrome di Cushing, anche dopo il trattamento con ketoconazolo, è stata descritta l’esacerbazione o lo sviluppo di disturbi infiammatori/autoimmuni. I pazienti con sindrome di Cushing e disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti devono essere controllati dopo la normalizzazione dei livelli di cortisolo ottenuta con ketoconazolo. Alcool Ai pazienti deve essere sconsigliato il consumo di alcool durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5). Avvertenza relativa agli eccipienti Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti con deficit congenito di lattasi, galattosemia o intolleranza al glucosio-galattosio devono assumere questo farmaco solo se strettamente necessario.

Terapia concomitante con medicinali controindicati durante il trattamento con ketaconazolo e che causano reazioni avverse potenzialmente fatali: • Inibitori della reduttasi di HMG-CoA metabolizzati da CYP3A4 (ad es. simvastatina, atorvastatina e lovastatina) a causa dell’aumento del rischio di tossicità muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi; • eplerenone per l’aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione; • sostanze la cui concentrazione plasmatica può aumentare e che possono prolungare l’intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina; • dabigatran per l’aumento del rischio emorragico; • triazolam, midazolam orale e alprazolam per la capacità di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria; • alcaloidi ergotinici (ad es. diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) per l’aumento del rischio di ergotismo e altre reazioni avverse da vasospasmo gravi; • lurasidone; • quetiapina per l’aumento del rischio di tossicità; • telitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l’aumento del rischio di epatotossicità e di prolungamento dell’intervallo QT; • felodipina, nisoldipina per l’aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia; • colchicina in pazienti con insufficienza renale per l’aumento del rischio di reazioni avverse gravi; • irinotecan per l’alterazione del metabolismo di questo medicinale; • everolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l’incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali; • vardenafil in uomini di età superiore ai 75 anni per l’aumento del rischio di reazioni avverse; • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l’aumento del rischio di reazioni avverse; • fesoterodina e solifenacina in pazienti con insufficienza renale; • tolvaptan impiegato per una patologia specifica chiamata “sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico”. La lista sopra riportata non è un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali. Medicinali che influiscono sull’assorbimento di ketoconazolo I medicinali che influiscono sull’acidità gastrica riducono l’assorbimento di ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). Effetti di altri medicinali sul metabolismo di ketoconazolo Il ketoconazolo è metabolizzato prevalentemente dal citocromo CYP3A4. Medicinali induttori enzimatici come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, isoniazide, nevirapina, mitotano e fenitoina possono ridurre significativamente la biodisponibilità di ketoconazolo. L’uso di ketoconazolo con induttori enzimatici potenti non è raccomandato. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. antivirali come ritonavir, darunavir con booster di ritonavir e fosamprenavir con booster di ritonavir) possono aumentare la biodisponibilità di ketoconazolo, per cui questi medicinali devono essere usati con cautela nella co-somministrazione con ketoconazolo, e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evidenziare eventuali segni e sintomi di insufficienza surrenalica. La dose di ketoconazolo deve essere aggiustata di conseguenza. Effetti di ketoconazolo sul metabolismo di altri prodotti medicinali - Il ketoconazolo è un inibitore potente di CYP3A4 e può inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima. Ciò può aumentare e/o prolungare i loro effetti, comprese le reazioni avverse. - I dati in vitro indicano che ketoconazolo è un inibitore di CYP1A2 e non inibisce significativamente CYP 2A6 e 2E1. A concentrazioni clinicamente rilevanti, l’inibizione di CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 e 2D6 da parte di ketoconazolo non può essere esclusa. - Il ketoconazolo può inibire il trasporto di medicinali da parte della P-gp, causando un possibile aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali. - Il ketoconazolo inibisce la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) negli studi in vitro. I dati sull’inibizione indicano che non è possibile escludere il rischio di interazione con i substrati della BCRP a livello sistemico con dosi di ketoconazolo molto elevate. Il ketoconazolo può inibire la BCRP a livello intestinale a concentrazioni clinicamente rilevanti. Dato il rapido assorbimento di ketoconazolo, è necessario attendere 2 ore dall’assunzione di ketoconazolo prima di prendere substrati della BCRP. Tabella 1 Interazioni e raccomandazioni per la co-somministrazione Le interazioni tra il ketoconazolo e altri prodotti medicinali sono elencate nella tabella seguente (l’aumento è indicato da “↑”, la riduzione da “↓” e nessuna variazione da “↔”). I gradi di interazione di seguito indicati non sono valori assoluti e possono dipendere dalla dose di ketoconazolo somministrata, ad esempio molti di questi risultati sono stati riportati dopo una dose di ketoconazolo di 200 mg, e ci si può attendere una maggiore interazione con una dose superiore e/o un intervallo di dosaggio inferiore. Quello che segue non è un elenco completo delle interazioni tra il ketoconazolo e altri medicinali.

Prodotto medicinale per area terapeutica	Effetti attesi sui livelli del farmaco	Raccomandazione sulla co-somministrazione
Analgesici oppioidi
Metadone	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di metadone	Controindicata a causa dell’aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compresi prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta, o di depressione respiratoria o delle funzioni del SNC (sistema nervoso centrale) (vedere paragrafo 4.3).
Buprenorfina EV e sublinguale	Buprenorfina:	Monitoraggio attento. Adeguare la dose di buprenorfina.
	AUC: ↑ di 1,5 volte
	Cmax: ↑ di 1,7 volte
Alfentanil, fentanil	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di alfentanil e fentanil	Si raccomanda attento monitoraggio degli effetti avversi (depressione respiratoria, sedazione). Può essere necessario ridurre la dose di alfentanil e fentanil.
Ossicodone	È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di ossicodone	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ossicodone.
Antiaritmici
Disopiramide Chinidina	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di disopiramide e chinidina	Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Dronedarone	Dosi ripetute di ketoconazolo 200 mg/die hanno causato un aumento di 17 volte dell’esposizione a dronedarone
Digossina	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di digossina	Si raccomanda attento monitoraggio dei livelli di digossina.
Anticoagulanti e antipiastrinici
Dabigatran	Dabigatran:	Controindicata per l’aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ di 2,6 volte
	Cmax: ↑ di 2,5 volte
Rivaroxaban	Rivaroxaban:	Non raccomandata per l’aumento del rischio emorragico.
	AUC: ↑ di 2,6 volte
	Cmax: ↑ di 1,7 volte
Apixaban	Apixaban	Non raccomandata per l’aumento del rischio emorragico.
	AUC: ↑ di 2 volte
	Cmax: ↑ di 1,6 volte
Cilostazolo	Cilostazolo:	Monitoraggio attento. In combinazione con Ketoconazole HRA si raccomanda una dose di cilostazolo di 50 mg due volte al giorno.
	AUC: ↑ di 2,2 volte
	L’attività farmacologica complessiva del cilostazolo aumenta del 35% nella co-somministrazione con ketoconazolo
Warfarin e altri farmaci cumarinici	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di warfarin	Monitoraggio attento. Si raccomanda il monitoraggio dell’INR (international normalised ratio).
Edoxaban	AUC: ↑ 1,8 volte	La dose di edoxaban deve essere ridotta con l’uso concomitante, consultare l’RCP di edoxaban.
	Cmax: ↑ 1,8 volte
Antiepilettici
Carbamazepina Fenitoina	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e fenitoina	Non raccomandata. (Vedere anche “Effetti di altri prodotti medicinali sul metabolismo di Ketoconazole HRA”).
	È attesa una potenziale ↓ delle concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo (Induzione dell’enzima CYP3A)
Antidiabetici
Repaglinide	Repaglinide:	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di repaglinide.
	AUC: ↑ di 1,2 volte
	Cmax: ↑ di 1,2 volte
Saxagliptina	Saxagliptina:	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di saxagliptina.
	AUC: ↑ di 2,5 volte
	Cmax: ↑ di 1,6 volte
	Associata a una riduzione dei valori corrispondenti del metabolita attivo
Tolbutamide	Tolbutamide:	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di tolbutamide.
	AUC: ↑ di 1,7 volte
Anti-infettivi
Rifabutina Rifampicina Isoniazide	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina. È attesa una potenziale ↓ delle concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo (induzione dell’enzima CYP3A4)	Non raccomandata. (Vedere anche “Effetti di altri prodotti medicinali sul metabolismo di Ketoconazole HRA”).
Telitromicina, Claritromicina	Telitromicina:	Non raccomandata. Controindicata in pazienti con insufficienza renale grave per il rischio di prolungamento dell’intervallo QT e reazioni avverse epatiche gravi (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ di 2 volte
	Cmax: ↑ di 1,5 volte
	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di claritromicina
Isavuconazolo	AUC: ↑ 5 volte	Non raccomandata per l’aumento del rischio di reazioni avverse a isavuconazolo, consultare l’RCP di isavuconazolo.
	Cmax: ↑ 1,1 volte
Praziquantel	È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di praziquantel	Monitoraggio attento. Può essere necessario un adeguamento della dose di praziquantel.
Farmaci anti-emicranici
Alcaloidi ergotinici come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina)	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi ergotinici	Controindicata per l’aumento del rischio di ergotismo e altri eventi avversi da vasospasmo gravi (vedere paragrafo 4.3).
Eletriptan	Eletriptan:	Non raccomandata.
	AUC: ↑ di 5,9 volte
	Cmax: ↑ di 2,7 volte
Antineoplastici
Irinotecan	Irinotecan:	Controindicata per l’alterazione del metabolismo di questo medicinale (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ di 2,1 volte
Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Nilotinib, Erlotinib, Dabrafenib, Cabozantinib	Sunitinib:	Non raccomandata per il rischio di aumento dell’esposizione a questi farmaci e prolungamento dell’intervallo QT.
	AUC: ↑ di 1,5 volte
	Cmax: ↑ di 1,5 volte
	Lapatinib:
	AUC: ↑ di 3,6 volte
	Nilotinib:
	AUC: ↑ di 3,0 volte
	Erlotinib:
	AUC: ↑ di 1,9 volte
	Cmax: ↑ di 1,7 volte
	Dasatinib:
	È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di dasatinib
	Dabrafenib
	AUC: ↑ di 1,7 volte
	Cmax: ↑ di 1,3 volte
	Cabozantinib
	AUC: ↑ di 1,4 volte
	Cmax: ↔
Ibrutinib	Ibrutinib:	Non raccomandata per il potenziale aumento della tossicità correlata a ibrutinib.
	AUC: ↑ di 24 volte
	Cmax: ↑ di 29 volte
Crizotinib	Crizotinib	Non raccomandata per il rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di reazioni epatiche avverse gravi. Monitoraggio del prolungamento QT con l’uso concomitante.
	AUC: ↑ di 3,2 volte
	Cmax: ↑ di 1,4 volte
Bortezomib, Busulfano, Docetaxel, Imatinib, Cabazitaxel	Bortezomib:	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose per ognuno di questi farmaci.
	AUC: ↑ di 1,4 volte
	Imatinib:
	AUC: ↑ di 1,4 volte
	Cmax: ↑ di 1,3 volte
	È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di docetaxel
	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di busulfano
	Cabazitaxel
	AUC: ↑ di 1,3 volte
Paclitaxel	Paclitaxel: Non è stata dimostrata nessuna variazione della concentrazione plasmatica con paclitaxel concentrato. Non sono stati eseguiti studi su nanoparticelle legate all’albumina.	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di paclitaxel.
Vincristina, vinblastina (alcaloidi della vinca)	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di alcaloidi della vinca	Monitoraggio attento, poiché può determinare l’insorgenza precoce e/o aumentare la gravità degli effetti indesiderati.
Antipsicotici, ansiolitici e ipnotici
Triazolam, Alprazolam, Midazolam orale	AUC: ne è stato osservato un ↑	Controindicata a causa del rischio di sedazione potenzialmente prolungata o aumentata e di depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.3).
	Cmax: ne è stato osservato un ↑
Lurasidone	Lurasidone:	Controindicata per l’aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ di 9 volte
	Cmax: ↑ di 6 volte
Pimozide	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di pimozide	Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Sertindolo	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di sertindolo	Controindicata a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Quetiapina	Quetiapina:	Controindicata perché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ di 6,2 volte
	Cmax: ↑ di 3,4 volte
Aloperidolo	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo	Non raccomandata per l’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di sintomi extra-piramidali. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di aloperidolo.
Reboxetina	Reboxetina: AUC: ↑ di 1,5 volte di entrambi gli enantiomeri	Non raccomandata a causa del ristretto margine terapeutico della reboxetina.
Midazolam EV	Midazolam: AUC: ↑ di 1,6 volte	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di midazolam EV.
Buspirone	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di buspirone	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di buspirone.
Aripiprazolo	Aripiprazolo	Monitoraggio attento. La dose di aripiprazolo deve essere ridotta approssimativamente a metà della dose prescritta.
	AUC: ↑ di 1,6 volte
	Cmax: ↑ di 1,4 volte
Risperidone	Potenziale ↑ dell’AUC del risperidone	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di risperidone.
Prodotti antivirali
Saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno)	Saquinavir:	Controindicata a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Ketoconazolo:
	AUC: ↑ di 2,7 volte
	Cmax: ↑ di 1,5 volte
	(Inibizione dell’enzima CYP3A4 da parte di ritonavir)
Paritaprevir/Ombitasvir (ritonavir)	Paritaprevir:	Controindicata per l’aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ di 2,2 volte
	Cmax: ↑ di 1,7 volte
	Ombitasvir:
	AUC: ↑ di 1,3 volte
	Cmax: ↔
	Ketoconazolo:
	AUC: ↑ di 2,1 volte
	Cmax: ↑ 1,1 volte
	t1/2: ↑ di 4 volte
Nevirapina	Ketoconazolo:	Non raccomandata
	AUC: ↓ di 0,28 volte
	Cmax: ↓ di 0,56 volte
	Nevirapina: livelli plasmatici: ↑ 1,15- 1,28 rispetto ai controlli storici
	(Induzione dell’enzima CYP3A)
Maraviroc	Maraviroc:	Monitoraggio attento. La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno.
	AUC: ↑ di 5 volte
	Cmax: ↑ di 3,4 volte
Indinavir	Indinavir (600 mg tre volte al giorno)	Monitoraggio attento. Considerare la riduzione della dose di indinavir a 600 mg ogni 8 ore.
	AUC= 0,8 volte
	Cmin: ↑ di 1,3 volte
	(Relativamente a indinavir 800 mg tre volte al giorno da solo)
Ritonavir	Ketoconazolo:	Considerare una riduzione della dose di ketoconazolo nella co-somministrazione con ritonavir dosato come agente antiretrovirale o come booster farmacocinetico. (Vedere anche “Effetti di altri prodotti medicinali sul metabolismo di Ketoconazole HRA”.)
	AUC: ↑ di 3,4 volte
	Cmax: ↑ di 1,6 volte
	(Inibizione dell’enzima CYP3A)
Beta-bloccanti
Nadololo	È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di nadololo	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di nadololo.
Calcio-antagonisti
Felodipina, Nisoldipina	AUC: è stato osservato un ↑	Controindicata per l’aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.3).
	Cmax: è stato osservato un ↑
Altre diidropiridine Verapamil	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di diidropridine e verapamil.
Farmaci per disturbi cardiovascolari, vari
Ranolazina	Ranolazina:	Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ da 3,0 a 3,9 volte
Bosentan	Bosentan:	Non raccomandata per il rischio di epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ di 2 volte
	Cmax: ↑ di 2 volte
Aliskiren	Aliskiren:	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di aliskiren.
	AUC: ↑ di 1,8 volte
Diuretici
Eplerenone	Eplerenone:	Controindicata per l’aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑di 5,5 volte
Farmaci per disturbi gastrointestinali
Aprepitant	Aprepitant: AUC: ↑ di 5 volte	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di aprepitant.
Domperidone	Domperidone: AUC: ↑ di 3,0 volte Cmax: ↑ di 3,0 volte	Non raccomandata per l’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT.
Naloxegol	Naloxegol AUC ↑ di 12,9 volte Cmax ↑ di 9,6 volte	Non raccomandata.
Immunosoppressori
Everolimus, Sirolimus (rapamicina)	Everolimus:	Controindicata a causa del forte aumento delle concentrazioni di questi farmaci (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ di 15,3 volte
	Cmax: ↑ di 4,1 volte
	Sirolimus (rapamicina):
	AUC: ↑ di 10,9 volte
	Cmax: ↑ di 4,4 volte
Temsirolimus, Tacrolimus, Ciclosporina, Budesonide, Ciclesonide	Temsirolimus:	Non raccomandata se non necessaria. Possono essere necessari un monitoraggio attento e un aggiustamento della dose di questi farmaci.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Metabolita attivo della ciclesonide: AUC: ↑ di 3,5 volte
	Per gli altri farmaci, è stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci
Desametasone, fluticasone, metilprednisolone	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di questi farmaci.
Farmaci ipolipemizzanti
Lovastatina, simvastatina, atorvastatina*	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci	Controindicata a causa dell’aumento del rischio di tossicità muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci per disturbi respiratori
Salmeterolo	Salmeterolo	Non raccomandata per l’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT.
	AUC: ↑ di 15 volte
	Cmax: ↑ di 1,4 volte
Farmaci urologici
Fesoterodina, Tolterodina, Solifenacina	Metabolita attivo della fesoterodina:	Non raccomandata per l’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT. Fesoterodina e solifenacina sono controindicati nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ di 2,3 volte
	Cmax: ↑ di 2,0 volte
	Solifenacina:
	AUC: ↑ di 3,0 volte
	È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di tolterodina
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil	Tadalafil:	Non raccomandata per l’aumento del rischio di eventi avversi. Vardenafil è controindicato negli uomini di età superiore ai 75 anni (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ di 4 volte
	Cmax: ↑ di 1,2 volte
	Vardenafil:
	AUC: ↑ di 10 volte
	Cmax: ↑ di 4 volte
	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil
Altro
Tolvaptan	È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan	Controindicata per l’aumento delle concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.3).
Mizolastina, Alofantrina	Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci	Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Colchicina	È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di colchicina	Non raccomandata per il potenziale aumento della tossicità correlata alla colchicina. Controindicata nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3).
Cinacalcet	Cinacalcet	Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di cinacalcet.
	AUC: ↑ di 2 volte
	Cmax: ↑ 2 volte
Ebastina	È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di ebastina	Non raccomandata per l’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT.

* La rosuvastatina non è un substrato di CYP3A4. Il ketoconazolo non ha alterato la farmacocinetica della rosuvastatina, per cui è improbabile che la co-somministrazione di ketoconazolo e rosuvastatina aumenti il rischio di tossicità della rosuvastatina. Altre statine che non sono substrati di CYP3A4 (pravastatina e fluvastatina) possono essere somministrate con ketoconazolo. Altre interazioni Con il ketoconazolo co-somministrato con alcool sono stati riferiti casi eccezionali di reazione disulfiram-simile, caratterizzata da rossore, eruzione cutanea, edema periferico, nausea e cefalea. Tutti i sintomi si sono risolti in maniera completa entro poche ore. La co-somministrazione di ketoconazolo e pasireotide non è raccomandata perché questa combinazione può prolungare l’intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti. Non vi sono evidenze che suggeriscono un’interazione tra ketoconazolo e altri inibitori della steroidogenesi (ovvero metirapone).

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti sono insufficienza surrenalica, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, prurito, eruzione cutanea e innalzamento degli enzimi epatici. La reazione avversa più grave è l’epatotossicità, principalmente come tossicità epatocellulare acuta, ma può anche verificarsi un danno di tipo colestatico o un pattern di tossicità misto. ASAT, ALAT, gammaGT, bilirubina e fosfatasi alcalina devono essere monitorati a intervalli frequenti durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tabella delle reazioni avverse La sicurezza del ketoconazolo è stata valutata in base alla letteratura pubblicata e all’uso del ketoconazolo come trattamento antimicotico. Le reazioni avverse elencate di seguito nella tabella 2 sono classificate per classe sistemico-organica. Le classi di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 2: Incidenza di reazioni avverse e anomalie di laboratorio marcate riferite in letteratura in pazienti adulti e adolescenti

Classe sistemico-organica	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Condizioni allergiche inclusi shock anafilattico, reazione anafilattoide e reazione anafilattica e angioedema
Patologie endocrine	Comune	Insufficienza surrenalica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non nota	Intolleranza all’alcool, anoressia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici	Non nota	Insonnia, nervosismo
Patologie del sistema nervoso	Non comune	Cefalea, capogiro, sonnolenza
	Non nota	Aumento della pressione endocranica (papilledema, fontanella sporgente), parestesie
Patologie dell'occhio	Non nota	Fotofobia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota	Epistassi
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea, dolore addominale, vomito, diarrea
	Non nota	Dispepsia, flatulenza, alterazione del colore della lingua, bocca secca, disgeusia
Patologie epatobiliari	Molto comune	Test di funzionalità epatica anormali
	Rara	Epatotossicità grave, inclusi ittero, epatite, necrosi epatica, cirrosi epatica, insufficienza epatica con casi che richiedono il trapianto o che portano al decesso
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Prurito, eruzione cutanea
	Non comune	Orticaria, alopecia
	Non nota	Fotosensibilità, eritema multiforme, dermatite, eritema, xeroderma
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non nota	Mialgia, artralgia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non nota	Disturbi mestruali, azoospermia, disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non comune	Astenia
	Molto rara	Piressia
	Non nota	Edema periferico, malessere, vampate di calore
Esami diagnostici	Molto comune	Enzimi epatici aumentati
	Non comune	Conta delle piastrine diminuita
	Non nota	Riduzione transitoria delle concentrazioni di testosterone

Descrizione di alcune reazioni avverse Epatotossicità L’epatotossicità grave causata dal trattamento con ketoconazolo è rara (1/15.000). È stato osservato prevalentemente un danno epatocellulare acuto, così come un danno di tipo colestatico o un pattern misto di tossicità. Sono stati riportati casi fatali, in particolare quando il trattamento è stato continuato nonostante l’innalzamento degli enzimi epatici. Sono stati osservati incrementi degli enzimi epatici (≤ 5N e > 5N) in ≈13,5% e ≈2,5% dei pazienti rispettivamente, verificatisi con maggiore frequenza nei primi 6 mesi di trattamento. I livelli degli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 2-12 settimane dopo una riduzione della dose o l’interruzione del ketoconazolo. L’epatotossicità non sembra essere dose-dipendente. Prima di considerare la terapia con ketoconazolo, bisogna tenere conto di tutti i potenziali fattori associati di epatotossicità e della eventuale rilevazione di livelli di enzimi epatici anormali prima dell’inizio del trattamento con ketoconazolo. Il ketoconazolo non deve essere somministrato quando gli enzimi epatici sono superiori a 2 volte il limite superiore della norma o in associazione con altri medicinali epatotossici. Il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere eseguito una volta alla settimana durante il primo mese di trattamento e in seguito con cadenza mensile per 6 mesi. Se si rileva un incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore della norma, deve essere eseguito un monitoraggio più rigoroso della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg. In caso di incremento dei livelli di enzimi epatici superiore a 3 volte il limite superiore della norma, ketoconazolo deve essere interrotto immediatamente e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di epatotossicità grave. Insufficienza surrenalica L’insufficienza surrenalica può verificarsi in pazienti che assumono ketoconazolo senza terapia sostitutiva dei corticosteroidi (regime con sola terapia soppressiva) o se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (per i pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). Monitorare e istruire i pazienti sui segni e sintomi associati all’ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatriemia o ipoglicemia). L’insufficienza surrenalica può essere rilevata con la valutazione clinica periodica e il monitoraggio periodico dei livelli di cortisolo plasmatico/sierico o salivare. In caso di insufficienza surrenalica, il trattamento con Ketoconazole HRA deve essere temporaneamente sospeso oppure ridotto di dose e, se necessario, si deve aggiungere una terapia sostitutiva dei corticosteroidi. Popolazione pediatrica La frequenza dell’epatotossicità potrebbe essere superiore negli adolescenti rispetto agli adulti. In letteratura, due dei 24 pazienti pediatrici trattati con ketoconazolo hanno sviluppato epatotossicità grave. Una ragazza di 14 anni trattata per malattia di Cushing con ketoconazolo 200 mg due volte al giorno ha presentato un mese più tardi ittero, febbre, anoressia, nausea e vomito. Il ketoconazolo è stato interrotto, ma le sue condizioni sono deteriorate rapidamente e la paziente è deceduta. Una ragazza di 17 anni è stata trattata con ketoconazolo 1.200 mg/die per un carcinoma surrenalico con metastasi epatiche e ha presentato funzionalità epatica alterata a 22 giorni. Dopo l’interruzione del ketoconazolo, gli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 3 settimane (paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di ketoconazolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I dati preclinici mostrano che ketoconazolo attraversa la placenta ed è teratogeno. Il ketoconazolo è controindicato durante la gravidanza e non deve essere impiegato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Dal momento che il ketoconazolo è escreto nel latte, le madri in trattamento non devono allattare durante la terapia con Ketoconazole HRA (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sui parametri riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ciascuna compressa contiene 200 mg di ketoconazolo. Eccipiente con effetti noti: Ciascuna compressa contiene 19 mg di lattosio (come monoidrato).Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Amido di mais Lattosio monoidrato Povidone Cellulosa microcristallina Silice colloidale Magnesio stearato

Non esiste un antidoto noto per ketoconazolo. La dose massima usata per il trattamento della sindrome di Cushing è 1.600 mg/die. In caso di sovradosaggio accidentale, il trattamento consiste in misure di supporto. Entro la prima ora dall’ingestione può essere eseguita la lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno è possibile somministrare carbone attivo. In presenza di segni suggestivi di insufficienza surrenalica, oltre alle misure generali per eliminare il medicinale e ridurne l’assorbimento, deve essere somministrata immediatamente una dose da 100 mg di idrocortisone, unitamente a infusioni di soluzione salina e glucosio. Sarà necessaria una stretta sorveglianza: monitorare per alcuni giorni pressione sanguigna ed equilibrio elettrolitico.