Kengrexal 50 mg polvere per concentrato per soluzione per iniezione/infusione uso endovenoso flaconcino (vetro), 10 flaconcini

Kengrexal deve essere somministrato da un medico esperto nella terapia coronarica acuta o nelle procedure di intervento coronarico ed è inteso per l’uso specialistico in situazioni acute in ambito ospedaliero. Posologia La dose raccomandata di Kengrexal per i pazienti sottoposti a PCI è un bolo endovenoso di 30 microgrammi/kg seguito immediatamente da un’infusione endovenosa di 4 microgrammi/kg/minuto. Il bolo e l’infusione devono essere iniziati prima della procedura e continuati per almeno due ore o per la durata della procedura, a seconda di quale tempo risulti più lungo. A discrezione del medico, l’infusione può essere continuata per una durata totale di quattro ore (vedere paragrafo 5.1). Per il trattamento cronico, i pazienti devono essere fatti passare alla terapia con gli inibitori del recettore P2Y12 per via orale. Per la transizione, una dose di carico della terapia con gli inibitori del recettore P2Y12 per via orale (clopidogrel, ticagrelor o prasugrel) deve essere somministrata subito dopo l’interruzione dell’infusione di cangrelor. In alternativa, può essere somministrata una dose di carico di ticagrelor o prasugrel, ma non di clopidogrel, fino a 30 minuti prima della fine dell’infusione (vedere paragrafo 4.5). Uso con altri agenti anticoagulanti Nei pazienti sottoposti a PCI, deve essere implementata la terapia aggiuntiva procedurale standard (vedere paragrafo 5.1). Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (≥75 anni). Compromissione renale Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di cangrelor nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono data disponibili. Modo di somministrazione Kengrexal è inteso per l’uso endovenoso, solo dopo la ricostituzione e la diluizione. Kengrexal deve essere somministrato tramite una linea endovenosa. Il volume del bolo deve essere somministrato rapidamente (<1 minuto) dalla sacca della soluzione diluita mediante pompa o push endovenoso manuale. Accertarsi che il bolo sia completamente somministrato prima dell’inizio della procedura di PCI. Avviare l’infusione immediatamente dopo la somministrazione del bolo. Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

• Sanguinamento in atto o aumento del rischio di sanguinamento a causa di compromissione dell’emostasi e/o di disturbi irreversibili della coagulazione o a causa di recente intervento chirurgico/trauma maggiore o di grave ipertensione non controllata. • Qualsiasi storia di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA). • Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Rischio di sanguinamento Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di sanguinamento. Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, gli eventi di sanguinamento moderato e lieve secondo i criteri GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries, Uso globale di strategie per aprire le arterie ostruite) sono stati più comuni nei pazienti trattati con cangrelor che nei pazienti trattati con clopidogrel (vedere paragrafo 4.8). Sebbene la maggior parte dei sanguinamenti associati all’uso di cangrelor si verifichi nella sede della puntura arteriosa, l’emorragia può verificarsi in qualsiasi sede. Qualsiasi calo non spiegato della pressione sanguigna o dell’ematocrito deve condurre alla seria considerazione di un evento emorragico e all’interruzione della somministrazione di cangrelor. Cangrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con stati patologici associati ad un aumentato rischio di sanguinamento. Cangrelor deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento. Cangrelor ha un’emivita che va da 3 a 6 minuti. La funzione piastrinica viene ripristinata entro 60 minuti dall’interruzione dell’infusione. Emorragia intracranica Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di emorragia intracranica. Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, si sono verificati più sanguinamenti intracranici a 30 giorni con cangrelor (0,07%) che con clopidogrel (0,02%), di cui 4 sanguinamenti con cangrelor e 1 sanguinamento con clopidogrel sono risultati fatali. Cangrelor è controindicato nei pazienti con qualsiasi storia di ictus/ attacco ischemico transitorio (TIA) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Tamponamento cardiaco Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di tamponamento cardiaco. Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, si sono verificati più tamponamenti cardiaci a 30 giorni con cangrelor (0,12%) che con clopidogrel (0,02%) (vedere paragrafo 4.8). Effetti sulla funzione renale Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, sono stati riportati eventi di insufficienza renale acuta (0,1%), insufficienza renale (0,1%) e aumento della creatinina sierica (0,2%) verificatisi dopo la somministrazione di cangrelor negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-30 mL/minuto) è stato riportato un tasso superiore di peggioramento della funzione renale (3,2%) nel gruppo trattato con cangrelor rispetto a quello trattato con clopidogrel (1,4%). Inoltre, un tasso superiore di sanguinamento moderato secondo i criteri GUSTO è stato riportato nel gruppo trattato con cangrelor (6,7%) rispetto a quello trattato con clopidogrel (1,4%). Cangrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti. Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi dopo il trattamento con Kengrexal. Un tasso superiore di casi gravi di ipersensibilità è stato registrato con cangrelor (0,05%) che con il controllo (0,007%). Questi comprendevano casi di reazioni anafilattiche/shock anafilattico e angioedema (vedere paragrafo 4.8). Rischio di dispnea Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di dispnea. Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, la dispnea (compresa la dispnea da sforzo) si è verificata più comunemente nei pazienti trattati con cangrelor (1,3%) che in quelli trattati con clopidogrel (0,4%). La maggior parte degli eventi di dispnea sono stati di gravità lieve o moderata e la durata media della dispnea è stata di due ore nei pazienti che hanno ricevuto cangrelor (vedere paragrafo 4.8). Intolleranza al fruttosio Questo medicinale contiene 52,2 mg di sorbitolo per flaconcino. Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con intolleranza al fruttosio, se non strettamente necessario. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Agenti P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) somministrati per via orale Quando clopidogrel viene somministrato durante l’infusione di cangrelor, non si raggiunge l’effetto inibitore previsto di clopidogrel sulle piastrine. La somministrazione di 600 mg di clopidogrel immediatamente dopo la fine dell’infusione di cangrelor provoca il pieno effetto farmacodinamico anticipato. Non è stata osservata un’interruzione clinicamente rilevante dell’inibizione del recettore P2Y12 negli studi di fase III quando 600 mg di clopidogrel sono stati somministrati immediatamente dopo l’interruzione dell’infusione di cangrelor. Uno studio di interazione farmacodinamica è stato condotto con cangrelor e prasugrel e ha dimostrato che cangrelor e prasugrel possono essere somministrati in concomitanza. I pazienti possono essere fatti passare da cangrelor a prasugrel quando prasugrel viene somministrato immediatamente dopo l’interruzione dell’infusione di cangrelor o fino a un’ora prima, in modo ottimale 30 minuti prima della fine dell’infusione di cangrelor per limitare il ripristino della reattività piastrinica. Uno studio di interazione farmacodinamica è stato condotto anche con cangrelor e ticagrelor. Non sono state osservate interazioni su cangrelor. I pazienti possono essere fatti passare da cangrelor a ticagrelor senza interruzione dell’effetto antipiastrinico. Effetti farmacodinamici Cangrelor manifesta l’inibizione dell’attivazione e dell’aggregazione delle piastrine come dimostrato dall’aggregometria (a trasmissione di luce e ad impedenza), dalle analisi decentrate (POCT, point-of care testing), come il test VerifyNow P2Y12, il test VASP-P e la citometria a flusso. Dopo la somministrazione di un bolo di 30 microgrammi/kg seguito da un’infusione di 4 microgrammi/kg/minuto (la dose per la procedura di PCI), si osserva l’inibizione delle piastrine entro due minuti. L’effetto farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD) di cangrelor si mantiene costante per la durata dell’infusione. Indipendentemente dalla dose, dopo la fine dell’infusione, i livelli ematici di cangrelor diminuiscono rapidamente e la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro un’ora. Acido acetilsalicilico, eparina e nitroglicerina Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con cangrelor in uno studio delle interazioni con aspirina, eparina o nitroglicerina. Bivalirudina, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux e inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa Negli studi clinici, cangrelor è stato co-somministrato con bivalirudina, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux e gli inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide e tirofiban) senza alcun effetto apparente sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di cangrelor. Citocromo P450 (CYP) Il metabolismo di cangrelor non è dipendente dai CYP e gli isoenzimi CYP non sono inibiti dalle concentrazioni terapeutiche di cangrelor o dei suoi principali metaboliti. Proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) È stata osservata l’inibizione in vitro della BCRP da parte del metabolita ARC-69712XX a concentrazioni clinicamente rilevanti. Le possibili implicazioni per la situazione in vivo non sono state studiate, ma si consiglia cautela quando la somministrazione di cangrelor deve essere associata a un substrato della BCRP.

Riassunto del profilo di sicurezza La maggior parte delle reazioni avverse comuni con cangrelor comprende il sanguinamento lieve e moderato e la dispnea. Le reazioni avverse gravi associate a cangrelor nei pazienti con cardiopatia coronarica comprendono il sanguinamento e l’ipersensibilità gravi/con pericolo di vita. Elenco tabulato delle reazioni avverse La Tabella 1 illustra le reazioni avverse che sono state identificate in base a un’analisi aggregata dei dati combinati di tutti gli studi CHAMPION. Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza e la classificazione sistemico-organica. Le categorie di frequenza sono definite secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (_≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000). Tabella 1: Reazioni avverse per cangrelor negli studi CHAMPION combinati entro 48 ore

Classificazione sistemico-organica	Comune	Non comune	Raro	Molto raro
Infezioni ed infestazioni				Infezione da ematoma
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)				Sanguinamento di neoplasia cutanea
Patologie del sistema emolinfopoietico			Anemia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazione anafilattica (shock anafilattico), ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso			Emorragia intracranica d *
Patologie dell’occhio			Emorragia oculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto				Emorragia dell’orecchio
Patologie cardiache		Tamponamento cardiaco (emorragia pericardica)
Patologie vascolari	Ematoma <5 cm, emorragia	Instabilità emodinamica	Emorragia di ferite, pseudoaneurism a vascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea (dispnea da sforzo)	Epistassi, emottisi	Emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali		Emorragia retroperitoneale*, ematoma peritoneale, emorragia gastrointestinalea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi (petecchie, porpora)	Eruzione cutanea, prurito, orticaria f	Angioedema
Patologie renali e urinarie		Emorragia delle vie urinarie, e insufficienza renale acuta (insufficienza renale)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Emorragia pelvica	Menorragia, emorragia del pene
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Secrezione nella sede della puntura del vaso	Ematoma nella sede della puntura del vaso b
Esami diagnostici	Riduzione dell’ematocrito, riduzione dell’emoglobina **	Aumento della creatinina ematica	Riduzione della conta piastrinica, riduzione della conta dei globuli rossi, aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR, International Normalised Ratio) c
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Ematoma ≥5 cm		Contusione	Ematoma periorbitale, ematoma sottocutaneo

I termini di reazioni avverse multiple correlate sono stati raggruppati nella tabella e comprendono i termini medici nel modo descritto di seguito: ^a. Emorragia gastrointestinale superiore, emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale, emorragia esofagea, emorragia di ulcera duodenale, ematemesi, emorragia gastrointestinale inferiore, emorragia rettale, emorragia emorroidale, ematochezia ^b. Sanguinamento nella sede di applicazione, emorragia o ematoma nella sede del catetere, emorragia o ematoma nella sede dell’infusione ^c. Tempo di coagulazione anormale, tempo di protrombina prolungato ^d. Emorragia cerebrale, accidente cerebrovascolare ^e. Ematuria, presenza di sangue nelle urine, emorragia uretrale ^f. Eritema, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa * Compresi gli eventi con esito fatale ** La trasfusione è risultata non comune: 101/12.565 (0,8%) Descrizione di reazioni avverse selezionate La scala di sanguinamento secondo i criteri GUSTO è stata misurata negli studi clinici CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM e PCI). Un’analisi del sanguinamento non correlato a un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG, coronary artery bypass graft) è presentata nella Tabella 2. Quando è stato somministrato nell’ambito della procedura di PCI, cangrelor è risultato associato ad una maggiore incidenza di sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO rispetto a clopidogrel. L’ulteriore analisi del sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO ha rivelato che una vasta percentuale di eventi di sanguinamento lieve era costituita da ecchimosi, gemizio ed ematomi <5 cm. I tassi di trasfusione e di sanguinamento grave / con pericolo di vita secondo i criteri GUSTO sono risultati simili. Dai dati aggregati sulla safety population (popolazione di sicurezza) degli studi clinici CHAMPION, l’incidenza di sanguinamento fatale entro 30 giorni dalla somministrazione è risultata bassa e simile nei pazienti che avevano ricevuto cangrelor rispetto a quelli che avevano ricevuto clopidogrel (8 [0,1%] rispetto a 9 [0,1%]). Nessun fattore demografico basale ha modificato il rischio relativo di sanguinamento con cangrelor. Tabella 2: Sanguinamento non correlato a intervento di bypass aorto-coronarico (CABG)

Sanguinamento secondo i criteri GUSTO, n (%)
Studi CHAMPION combinati	Cangrelor (N=12.565)	Clopidogrel (N=12.542)
Qualsiasi sanguinamento secondo i criteri GUSTO	2.196 (17,5)	1.696 (13,5)
Grave/con pericolo di vita	28 (0,2)	23 (0,2)
Moderato	76 (0,6)	56 (0,4)
Lieve a	2.109 (16,8)	1.627 (13,0)
Lieve senza ecchimosi, gemizio ed ematoma <5 cm	707 (5,6)	515 (4,1)
Pazienti con qualsiasi trasfusione	90 (0,7)	70 (0,6)
CHAMPION PHOENIX	Cangrelor (N=5.529)	Clopidogrel (N=5.527)
Qualsiasi sanguinamento secondo i criteri GUSTO	178 (3,2)	107 (1,9)
Grave/con pericolo di vita	9 (0,2)	6 (0,1)
Moderato	22 (0,4)	13 (0,2)
Lieve b	150 (2,7)	88 (1,6)
Lieve senza ecchimosi, gemizio ed ematoma <5 cm	98 (1,8)	51 (0,9)
Pazienti con qualsiasi trasfusione	25 (0,5)	16 (0,3)

CABG: Coronary Artery Bypass Graft Surgery (Intervento di bypass aorto-coronarico); GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries (Uso globale di strategie per aprire le arterie ostruite) ^a Nell’analisi aggregata degli studi CHAMPION, il sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO era definito come altro sanguinamento che non ha richiesto trasfusione ematica o causato una compromessione emodinamica. ^b Nello studio CHAMPION PHOENIX, il sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO era definito come altro sanguinamento che ha richiesto l’intervento ma che non ha richiesto trasfusione ematica o causato una compromessione emodinamica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza I dati relativi all’uso di Kengrexal in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Kengrexal non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se Kengrexal sia escreto nel latte umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Fertilità Non sono stati osservati effetti sui parametri della fertilità femminile negli studi di Kengrexal sugli animali. Un effetto reversibile sulla fertilità è stato osservato nei maschi di ratto trattati con Kengrexal (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede qualsiasi condizione speciale di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene cangrelor tetrasodio corrispondente a 50 mg di cangrelor. Dopo la ricostituzione 1 mL di concentrato contiene 10 mg di cangrelor. Dopo la diluzione 1 mL di soluzione contiene 200 microgrammi di cangrelor. Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino contiene 52,2 mg di sorbitolo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo Sorbitolo Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

Negli studi clinici, i volontari sani hanno ricevuto fino a due volte la dose giornaliera proposta. Negli studi clinici, il sovradosaggio accidentale massimo è risultato 10 volte (bolo) o 3,5 volte la dose dell’infusione normalmente somministrata e il sanguinamento è stato l’evento avverso osservato più frequentemente. Il sanguinamento è l’effetto farmacologico più probabile del sovradosaggio. Se si verifica il sanguinamento, devono essere adottate le misure di supporto appropriate, che possono comprendere l’interruzione del medicinale così che la funzionalità piastrinica possa essere ripristinata. Non esiste un antidoto a Kengrexal, tuttavia, l’emivita farmacocinetica di Kengrexal va da 3 a 6 minuti. La funzione piastrinica viene ripristinata entro 60 minuti dall’interruzione dell’infusione.