Kanuma 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino vetro 10 ml 1 flaconcino

Il trattamento con KANUMA deve essere supervisionato da un operatore sanitario, esperto nella gestione di pazienti affetti da deficit di LAL, altri disturbi metabolici o epatopatie croniche. KANUMA deve essere somministrato da un operatore sanitario adeguatamente preparato, in grado di gestire emergenze mediche. Posologia È importante iniziare il trattamento il prima possibile dopo la diagnosi di deficit di LAL. Per le istruzioni sulle misure preventive e di monitoraggio delle reazioni di ipersensibilità, vedere il paragrafo 4.4. In seguito al verificarsi di una reazione di ipersensibilità, deve essere valutato un pre-trattamento adeguato in base allo standard di cura (vedere paragrafo 4.4). Neonati (età < 6 mesi) La dose iniziale raccomandata nei neonati (età < 6 mesi) che presentano un deficit di LAL in rapida progressione è 1 mg/kg, da somministrare mediante infusione endovenosa una volta alla settimana. L’incremento graduale della dose fino a 3 mg/kg una volta alla settimana deve essere valutato in funzione della risposta clinica. Bambini e adulti La dose raccomandata in bambini e adulti con deficit di LAL che non mostrano una progressione rapida prima dei 6 mesi di vita è 1 mg/kg, da somministrare mediante infusione endovenosa a settimane alterne. Popolazioni speciali Compromissione della funzione renale o epatica Sulla base delle attuali conoscenze della farmacocinetica e della farmacodinamica della sebelipasi alfa, nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica non è raccomandato un aggiustamento posologico. Vedere paragrafo 5.2. Popolazione pediatrica La somministrazione di KANUMA ai neonati con insufficienza multipla d’organo confermata è lasciata alla discrezione del medico curante. Pazienti sovrappeso La sicurezza e l’efficacia di KANUMA in pazienti sovrappeso non sono state valutate in modo esaustivo e al momento non è pertanto possibile raccomandare regimi posologici alternativi per questi pazienti. Popolazione anziana (età ≥ 65 anni) La sicurezza e l’efficacia di KANUMA in pazienti sopra i 65 anni di età non sono state valutate e non è possibile raccomandare regimi posologici alternativi per questi pazienti. Vedere paragrafo 5.1. Modo di somministrazione KANUMA è unicamente per uso endovenoso. Il volume di infusione totale deve essere somministrato nell’arco di circa 2 ore. Una volta stabilita la tollerabilità del paziente si può valutare di somministrare l’infusione nell’arco di un’ora. Il periodo di infusione può essere aumentato in caso di aumento della dose. KANUMA deve essere somministrato attraverso un filtro da 0,2 mcm (vedere paragrafo 6.6). Per istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità potenzialmente letale (reazione anafilattica) al principio attivo, laddove i tentativi di ri-somministrazione non diano esito positivo, oppure all’uovo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, sono state riferite in pazienti trattati con la sebelipasi alfa; vedere paragrafo 4.8. Pertanto, durante la somministrazione della sebelipasi alfa deve essere prontamente disponibile un supporto medico adeguato. Qualora si manifestassero reazioni gravi, l’infusione di sebelipasi alfa deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire un trattamento medico appropriato. Dopo una reazione grave si devono valutare rischi e benefici della ri-somministrazione della sebelipasi alfa. Dopo la prima infusione di sebelipasi alfa, compresa la prima infusione dopo un aumento della dose, i pazienti devono essere posti sotto osservazione per 1 ora al fine di monitorare eventuali segni o sintomi di anafilassi o di una grave reazione di ipersensibilità. La gestione delle reazioni di ipersensibilità può includere la sospensione temporanea dell’infusione, la riduzione della velocità di infusione e/o il trattamento con antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi. Nei pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche durante l’infusione, la ri-somministrazione richiede una certa cautela. Se interrotta, l’infusione può essere ripresa a una velocità inferiore, attuando incrementi secondo la tollerabilità del paziente. Il pre-trattamento con antipiretici e/o antistaminici potrebbe evitare reazioni successive nei casi che hanno richiesto il trattamento sintomatico. In caso di gravi reazioni da infusione e in caso di assenza o perdita dell’effetto, i pazienti devono essere sottoposti a test per rilevare la presenza di anticorpi. Questo medicinale potrebbe contenere tracce di proteine dell’uovo. I pazienti con nota allergia all’uovo sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.3). Eccipienti Questo medicinale contiene 33 mg di sodio per flaconcino ed è somministrato in una soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (vedere paragrafo 6.6). Questo dato deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che devono seguire una dieta povera di sodio.

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Trattandosi di una proteina umana ricombinante, è improbabile che la sebelipasi alfa mostri interazioni farmaco-farmaco mediate dal citocromo P450 o di altro tipo.

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi manifestate dal 3% dei pazienti negli studi clinici sono state segni e sintomi coerenti con l’anafilassi. I segni e sintomi hanno incluso fastidio al torace, iniezione congiuntivale, dispnea, esantema pruriginoso ed eruzione generalizzata, iperemia, lieve edema delle palpebre, rinorrea, grave sofferenza respiratoria, tachicardia, tachipnea e orticaria. Tabella delle reazioni avverse I dati riportati nella Tabella 1 illustrano le reazioni avverse riferite in neonati trattati con KANUMA negli studi clinici a dosi fino a 3 mg/kg alla settimana. I dati riportati nella Tabella 2 illustrano le reazioni avverse riferite in bambini e adulti trattati con la sebelipasi alfa negli studi clinici a dosi fino a 1 mg/kg a settimane alterne. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza è definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse riferite in neonati^ctrattati con KANUMA

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenzaa	Termine MedDRA preferito
Disturbi del sistema immunitario	Molto comune	Edema delle palpebre
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Agitazioneb, irritabilitàb
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Ipotonia
Patologie cardiache	Molto comune	Tachicardiab
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione, palloreb
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Sofferenza respiratoria, sibilo, tosse, rinite, congestione nasale, starnuto
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, malattia da reflusso gastroesofageo, conati di vomito, vomitob
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Orticariab, eruzione cutaneab, eczemab, prurito, esantema maculo-papulare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Brividi, ipertermia, piressiab, edema
Esami diagnostici	Molto comune	Temperatura corporea aumentata, saturazione di ossigeno diminuita, pressione arteriosa aumentata, frequenza cardiaca aumentata, frequenza respiratoria aumentata
a Molto comune = Riferito in ≥ 1 paziente trattato con KANUMA
b Riferito in ≥ 2 pazienti trattati con KANUMA
c Età alla prima somministrazione: da 1 a 6 mesi

Tabella 2: Reazioni avverse riferite in bambini e adulti^d trattati con KANUMA

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenzaa	Termine MedDRA preferito
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione delle vie urinarie
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Reazione anafilattica, edema delle palpebre
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipercolesterolemia transitoria, ipertrigliceridemia transitoria
Disturbi psichiatrici	Comune	Ansiac, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Comune	Capogiro
Patologie cardiache	Comune	Tachicardia
Patologie vascolari	Comune	Iperemiae, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Edema della laringee, dispneab,c,e
Patologie gastrointestinali	Comune	Diarreab,e, dolore addominaleb,e, distensione dell’addome, nauseab,e
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Orticaria, eruzione cutaneac,e (incluso esantema papulare ed esantema pruriginoso), pruritoe, eczemae
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Menorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Brividi, fastidio al toracec,e, edema, affaticamento, indurimento in sede di infusione, piressia
Esami diagnostici	Comune	Temperatura corporea aumentatab,c
Traumatismo, avvelenamento ecomplicazioni da procedura	Comune	Reazione da infusionec
a Comune = Riferito in ≥ 1 paziente trattato con KANUMA
b Riferito con la medesima frequenza nei pazienti trattati con KANUMA o placebo o più frequentemente nei pazienti trattati con placebo durante il periodo in doppio cieco dello studio LAL-CL02
c Riferito nel contesto di una reazione avversa in un unico paziente trattato con KANUMA nello studio LAL-CL02
d Età alla prima somministrazione: da 4 a 58 anni
e Riferito in ≥ 2 pazienti trattati con KANUMA

Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipersensibilità Tre pazienti su 106 (3%) trattati con KANUMA negli studi clinici, compresi 1 dei 14 neonati (7%) e 2 dei 92 bambini e adulti (2%), hanno manifestato segni e sintomi coerenti con l’anafilassi. L’anafilassi si è manifestata durante l’infusione e fino a 1 anno dopo l’inizio del trattamento. Negli studi clinici, 21 dei 106 (20%) pazienti trattati con KANUMA, tra cui 9 neonati su 14 (64%) e 12 su 92 (13%) bambini e adulti, hanno manifestato segni e sintomi coerenti o possibilmente correlati con una reazione di ipersensibilità. Questi segni e sintomi riferiti, che si sono manifestati in due o più pazienti, hanno incluso dolore addominale, agitazione, brividi, diarrea, eczema, ipertensione, irritabilità, edema della laringe, nausea, edema, pallore, prurito, piressia/temperatura corporea aumentata, eruzione cutanea, tachicardia, orticaria e vomito. La maggior parte delle reazioni si è manifestata durante l’infusione o entro 4 ore dal suo completamento. Iperlipidemia transitoria Coerentemente con il suo meccanismo d’azione noto, dopo l’inizio del trattamento sono stati osservati aumenti asintomatici di colesterolo e trigliceridi in circolo. Tali incrementi si sono generalmente verificati nelle prime 2-4 settimane e sono migliorati nelle 8 ulteriori settimane di trattamento. Vedere paragrafo 5.1. Immunogenicità I pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibody, ADA) diretti contro la sebelipasi alfa. Sulla base dei dati limitati attualmente disponibili, sembra che lo sviluppo di ADA si verifichi con maggiore frequenza nei neonati. Nello studio LAL-CL03, 4 dei 7 neonati valutabili (57%) hanno sviluppato ADA durante il trattamento con KANUMA. Al momento dell’iniziale positività agli ADA, 3 pazienti stavano ricevendo una dose di 1 mg/kg una volta alla settimana e 1 paziente stava ricevendo una dose di 3 mg/kg una volta alla settimana. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato ADA lo ha fatto nei primi 2 mesi di esposizione. I titoli degli ADA si sono ridotti a livelli non rilevabili durante la prosecuzione del trattamento in 3 dei 4 pazienti. Due pazienti sono risultati positivi ad anticorpi che in vitro inibiscono l’attività dell’enzima e la captazione cellulare dell’enzima. In un altro studio condotto su neonati, uno dei cinque pazienti valutabili ha sviluppato anticorpi che in vitro inibiscono l’attività dell’enzima e la captazione cellulare dell’enzima. Nello studio LAL-CL02, 5 dei 35 bambini e adulti valutabili (14%) trattati con KANUMA durante le 20 settimane del periodo in doppio cieco dello studio hanno sviluppato ADA. Tutti i pazienti stavano ricevendo 1 mg/kg a settimane alterne. I pazienti che hanno sviluppato ADA lo hanno fatto nei primi 3 mesi di esposizione. I titoli degli ADA si sono ridotti a livelli non rilevabili durante la prosecuzione del trattamento in tutti i pazienti. Due pazienti sono risultati positivi in un solo momento di rilevazione. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi che in vitro hanno inibito l’attività dell’enzima e un paziente ha sviluppato anticorpi che in vitro hanno inibito la captazione cellulare dell’enzima. La correlazione tra lo sviluppo di ADA contro la sebelipasi alfa e le riduzioni dell’effetto del trattamento o il verificarsi di reazioni avverse non è stata stabilita. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nel sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso della sebelipasi alfa in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso della sebelipasi alfa durante la gravidanza. Allattamento Non esistono dati derivanti da studi condotti su donne in fase di allattamento. Non è noto se la sebelipasi alfa sia escreta nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con la sebelipasi alfa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti della sebelipasi alfa sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le indicazioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml di concentrato contiene 2 mg di sebelipasi alfa *. Ogni flaconcino da 10 ml contiene 20 mg di sebelipasi alfa. *La sebelipasi alfa è prodotta dall’albume d’uovo di Gallus transgenico mediante tecnologia del DNA ricombinante (rDNA). Eccipiente con effetti noti: Ogni flaconcino contiene 33 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Trisodio citrato diidrato Acido citrico monoidrato Albumina sierica umana Acqua per preparazioni iniettabili

Negli studi clinici sono state analizzate dosi di sebelipasi alfa fino a 5 mg/kg una volta alla settimana e non sono stati identificati segni o sintomi specifici dopo la somministrazione delle dosi più elevate. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.