Isentress 100mg - granulato per sospensione orale - uso orale - bustine (pet/alu/lldpe) 60 bustine

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Posologia ISENTRESS deve essere usato in associazione con altre terapie antiretrovirali (ART) attive (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Poiché le formulazioni hanno profili farmacocinetici diversi, la compressa da 400 mg o la compressa da 600 mg non devono essere sostituite con il granulato per sospensione orale né con le compresse masticabili (vedere paragrafo 5.2). Il granulato per sospensione orale e le compresse masticabili non sono stati studiati in adolescenti (dai 12 ai 18 anni) o in adulti con infezione da HIV. Neonati, lattanti e bambini Dosare in base al peso dalla nascita, come specificato nella Tabella 1 e nella Tabella 2. I pazienti possono proseguire il trattamento con il granulato per sospensione orale finché il peso rimane al di sotto dei 20 kg. Per i pazienti con un peso compreso tra 11 e 20 kg è possibile utilizzare sia il granulato per sospensione orale che la compressa masticabile come specificato nella Tabella 1 (vedere paragrafo 5.2). Per maggiori informazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto per la formulazione in compresse masticabili. La sicurezza e l’efficacia di raltegravir nei neonati pretermine (< 37 settimane di gestazione) e nei neonati sottopeso (< 2.000 g) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili in questa popolazione e non possono essere fatte raccomandazioni riguardo il dosaggio. Tabella 1 Dose raccomandata^* per ISENTRESS granulato per sospensione orale e compresse masticabili in pazienti pediatrici di almeno 4 settimane di età con un peso compreso tra 3 e 25 kg

Peso (kg)	Volume (Dose) di Sospensione da Somministrare	Numero di Compresse Masticabili
Da 3 a meno di 4	2,5 mL (25 mg) due volte al giorno
Da 4 a meno di 6	3 mL (30 mg) due volte al giorno
Da 6 a meno di 8	4 mL (40 mg) due volte al giorno
Da 8 a meno di 11	6 mL (60 mg) due volte al giorno
Da 11 a meno di 14†	8 mL (80 mg) due volte al giorno	3 x 25 mg due volte al giorno
Da 14 a meno di 20†	10 mL (100 mg) due volte al giorno	1 x 100 mg due volte al giorno
Da 20 a meno di 25		1,5 x 100 mg‡ due volte al giorno
*La dose raccomandata in funzione del peso per la compressa masticabile e la sospensione orale in 10 mL di acqua si basa su circa 6 mg/kg/dose due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).
†Per un peso compreso tra 11 e 20 kg è possibile utilizzare entrambe le formulazioni.
Nota: le compresse masticabili sono disponibili come compresse da 25 mg e da 100 mg.
‡La compressa masticabile da 100 mg può essere divisa in due metà uguali.

Tabella 2 Dose raccomandata di ISENTRESS per sospensione orale nei neonati a termine (dalla nascita fino a 4 settimane [28 giorni] di età*) Nota: se la madre ha preso ISENTRESS dalle 2 alle 24 ore prima del parto, la prima dose del lattante deve essere somministrata tra le 24 e le 48 ore dopo la nascita.

Peso (kg)	Volume (Dose) di Sospensione da Somministrare
Dalla nascita alla Settimana 1 - Dose singola giornaliera †
Da 2 a meno di 3	0,4 mL (4 mg) una volta al giorno
Da 3 a meno di 4	0,5 mL (5 mg) una volta al giorno
Da 4 a meno di 5	0,7 mL (7 mg) una volta al giorno
Dalla Settimana 1 alla Settimana 4 - Due somministrazioni giornaliere ‡
Da 2 a meno di 3	0,8 mL (8 mg) due volte al giorno
Da 3 a meno di 4	1 mL (10 mg) due volte al giorno
Da 4 a meno di 5	1,5 mL (15 mg) due volte al giorno
*Non sono disponibili dati sui neonati pretermine. Non è raccomandato l’uso di ISENTRESS nei neonati pertermine.
†Le dosi raccomandate sono basate su circa: 1,5 mg/kg/dose.
‡Le dosi raccomandate sono basate su circa: 3 mg/kg/dose.

La dose massima della sospensione orale è di 100 mg due volte al giorno. Ogni bustina monouso contiene 100 mg di raltegravir da ricostituire con 10 mL di acqua per ottenere una sospensione con concentrazione finale di 10 mg per mL (vedere paragrafo 6.6). Occorre pianificare delle visite programmate per l’aggiustamento della dose di ISENTRESS in funzione della crescita del bambino. Ulteriori formulazioni e dosaggi disponibili ISENTRESS è disponibile anche in una formulazione in compressa da 400 mg per adulti, adolescenti e bambini con un peso di almeno 25 kg e capaci di deglutire la compressa. Per i pazienti con un peso di almeno 25 kg ma non in grado di deglutire una compressa, considerare l’uso della compressa masticabile. Per maggiori informazioni sul dosaggio, fare riferimento ai Riassunti delle caratteristiche del prodotto per le formulazioni in compressa da 400 mg e in compressa masticabile. ISENTRESS è disponibile anche in compressa da 600 mg per adulti e pazienti pediatrici (con un peso di almeno 40 kg) da somministrare alla dose di 1.200 mg una volta al giorno (due compresse da 600 mg) nei pazienti naïve al trattamento o nei pazienti con soppressione virologica dopo un regime di trattamento iniziale con ISENTRESS 400 mg due volte al giorno. Per maggiori informazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto per la formulazione da 600 mg. Anziani Ci sono informazioni limitate sull’uso di raltegravir negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in questa popolazione. Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici di base. Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Uso orale. ISENTRESS granulato per sospensione orale può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Per informazioni dettagliate sulla preparazione e sulla somministrazione della sospensione vedere il paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Generali I pazienti devono essere informati che l’attuale terapia antiretrovirale non è curativa dell’HIV e non è stato provato che prevenga la trasmissione dell’HIV ad altri individui attraverso il sangue. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Raltegravir ha una barriera genetica alla resistenza relativamente bassa. Pertanto, quando possibile, raltegravir deve essere somministrato con altri due medicinali antiretrovirali attivi per minimizzare il potenziale di fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 5.1). In pazienti naïve al trattamento, i dati degli studi clinici sull’uso di raltegravir si limitano all’uso in combinazione con due inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato). Depressione È stata riportata depressione, comprendente idee e comportamenti suicidari, in particolare in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. Deve essere usata cautela in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con disturbi epatici di base gravi. Di conseguenza, raltegravir deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con un’alterata funzionalità epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica, presentano una frequenza più elevata di alterazioni della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo l’iter consueto. Se in tali pazienti si rileva un peggioramento dell’epatopatia, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento. I pazienti con epatite cronica B o C trattati con la terapia antiretrovirale di combinazione presentano un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. Osteonecrosi Sebbene si ritenga che l’eziologia sia multifattoriale (includendo uso di corticosteroidi, assunzione di alcol, immunosoppressione severa, indice di massa corporea più elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e/o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualora sviluppino sofferenza e dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà motoria. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di tale condizione sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomatologia infiammatoria deve essere valutata e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Antiacidi La somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti alluminio e magnesio ha dato luogo a riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir. La somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Rifampicina Usare cautela nel somministrare raltegravir in concomitanza con induttori potenti della uridin-difosfoglucuronosil-transferasi (UGT) 1A1 (ad es. rifampicina). Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l’impatto sulla efficacia di raltegravir non è noto. Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di raltegravir. Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante di raltegravir con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.5). Miopatia e rabdomiolisi Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.8). Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità Reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali e con esito fatale sono state riportate in pazienti in terapia con raltegravir, nella maggior parte dei casi in concomitanza con altri medicinali associati a queste reazioni. Queste comprendono casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sono state anche riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzione d’organo, compresa l’insufficienza epatica. Interrompere immediatamente la terapia con raltegravir ed altri agenti sospetti qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitate a: eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia, angioedema). Lo stato clinico, compresa la aminotransferasi epatica, deve essere monitorato e deve essere instaurata una terapia appropriata. Il ritardo nella interruzione del trattamento con raltegravir o con altri agenti sospetti dopo la comparsa di una eruzione cutanea grave può dar luogo ad una reazione potenzialmente letale. Eruzione cutanea L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente in pazienti con esperienza di trattamento che ricevevano regimi terapeutici contenenti raltegravir e darunavir rispetto a pazienti che ricevevano raltegravir senza darunavir o darunavir senza raltegravir (vedere paragrafo 4.8). Fruttosio/saccarosio ISENTRESS granulato per sospensione orale contiene fruttosio, sorbitolo e saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Studi in vitro indicano che raltegravir non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP), non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, non inibisce le UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, non induce il CYP3A4 e non inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina P. Sulla base di questi dati, non è previsto che raltegravir alteri la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di questi enzimi o della glicoproteina P. Sulla base di studi in vitro e in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1. È stata osservata una considerevole variabilità inter- e intra-individuale della farmacocinetica di raltegravir. Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali In studi d’interazione, raltegravir non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir disoproxil fumarato, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir. In alcuni studi, la somministrazione concomitante di raltegravir con darunavir ha dato luogo ad una modesta diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir; il meccanismo di questo effetto non è noto. Tuttavia, l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sembra essere clinicamente significativo. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di raltegravir Considerato che raltegravir è metabolizzato principalmente attraverso la UGT1A1, deve essere usata cautela quando raltegravir è somministrato in concomitanza con induttori potenti della UGT1A1 (ad es. rifampicina). Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l’impatto sulla efficacia di raltegravir non è noto. Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione un raddoppio della dose di raltegravir. Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante di raltegravir con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.4). L’impatto di altri induttori potenti di enzimi che metabolizzano medicinali, quali fenitoina e fenobarbitale, sull’UGT1A1 non è noto. Induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di S. Giovanni, pioglitazone) possono essere usati con la dose raccomandata di raltegravir. La somministrazione concomitante di raltegravir con altri medicinali noti per essere inibitori potenti della UGT1A1 (ad es. atazanavir) può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir. Inibitori meno potenti della UGT1A1 (ad es. indinavir, saquinavir) possono anche aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, ma in misura minore rispetto ad atazanavir. Inoltre, tenofovir disoproxil fumarato può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, tuttavia il meccanismo attraverso cui questo effetto si verifica non è noto (vedere Tabella 3). Negli studi clinici, una percentuale considerevole di pazienti assumeva atazanavir e/o tenofovir disoproxil fumarato, entrambi agenti che determinano aumenti dei livelli plasmatici di raltegravir, nell’ambito dei regimi terapeutici di base ottimizzati. Il profilo di sicurezza nei pazienti che assumevano atazanavir e/o tenofovir disoproxil fumarato era generalmente risultato simile al profilo di sicurezza dei pazienti che non hanno assunto questi agenti. Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose. La somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti cationi metallici bivalenti può ridurre l’assorbimento di raltegravir per chelazione, causando una diminuzione dei livelli plasmatici di raltegravir. L’assunzione di un antiacido contenente alluminio e magnesio entro 6 ore dalla somministrazione di raltegravir ha diminuito in modo significativo i livelli plasmatici di raltegravir. Pertanto, la somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata. La somministrazione concomitante di raltegravir con un antiacido contenente carbonato di calcio ha ridotto i livelli plasmatici di raltegravir; tuttavia, questa interazione non è considerata clinicamente significativa. Pertanto, quando raltegravir è somministrato in concomitanza ad antiacidi contenenti carbonato di calcio non è necessario alcun aggiustamento della dose. La somministrazione concomitante di raltegravir con altri agenti che aumentano il pH gastrico (ad es. omeprazolo e famotidina) può aumentare il tasso di assorbimento di raltegravir e dar luogo ad un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir (vedere Tabella 3). Negli studi di fase III i profili di sicurezza nel sottogruppo di pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti erano paragonabili a quelli che non stavano assumendo questi antiacidi. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose con l’uso di inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti. Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati negli adulti. Tabella 3 Dati di interazioni farmacocinetiche

Medicinali per area terapeutica	Interazioni (meccanismo, se noto)	Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante
ANTIRETROVIRALI
Inibitori della proteasi (IP)
atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↑ 41%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir.
	raltegravir C12 h ↑ 77%
	raltegravir Cmax ↑ 24%
	(inibizione dell’UGT1A1)
tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↓ 24%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir.
	raltegravir C12 h ↓ 55%
	raltegravir Cmax ↓ 18%
	(induzione dell’UGT1A1)
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg dose singola)	raltegravir AUC ↓ 36%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir.
	raltegravir C12 h ↓ 21%
	raltegravir Cmax ↓ 36%
	(induzione dell’UGT1A1)
etravirina (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↓ 10%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o etravirina.
	raltegravir C12 h ↓ 34%
	raltegravir Cmax ↓ 11%
	(induzione dell’UGT1A1)
	etravirina AUC ↑ 10%
	etravirina C12 h ↑ 17%
	etravirina Cmax ↑ 4%
Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici
tenofovir disoproxil fumarato (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↑ 49%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o di tenofovir disoproxil fumarato.
	raltegravir C12 h ↑ 3%
	raltegravir Cmax ↑ 64%
	(meccanismo d’interazione sconosciuto)
	tenofovir AUC ↓ 10%
	tenofovir C24 h ↓ 13%
	tenofovir Cmax ↓ 23%
Inibitori del CCR5
maraviroc (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↓ 37%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o maraviroc.
	raltegravir C12 h ↓ 28%
	raltegravir Cmax ↓ 33%
	(meccanismo d’interazione sconosciuto)
	maraviroc AUC ↓ 14%
	maraviroc C12 h ↓ 10%
	maraviroc Cmax ↓ 21%
ANTIVIRALI HCV
Inibitori della proteasi NS3/4A (IP)
boceprevir (raltegravir 400 mg dose singola)	raltegravir AUC ↑ 4%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o boceprevir.
	raltegravir C12 h ↓ 25%
	raltegravir Cmax ↑ 11%
	(meccanismo d’interazione sconosciuto)
ANTIMICROBICI
Antimicobatterici
rifampicina (raltegravir 400 mg dose singola)	raltegravir AUC ↓ 40 %	Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir. Se non e' possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, puo' essere preso in considerazione il raddoppio della dose di raltegravir (vedere paragrafo 4.4).
	raltegravir C12 h ↓ 61 %
	raltegravir Cmax ↓ 38 %
	(induzione dellâE.™UGT1A1)
SEDATIVI
midazolam (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	midazolam AUC ↓ 8%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o di midazolam. Questi risultati indicano che raltegravir non è un induttore o un inibitore del CYP3A4; è pertanto atteso che raltegravir non interferisca con la farmacocinetica dei medicinali substrati del CYP3A4.
	midazolam Cmax ↑ 3%
ANTIACIDI CONTENENTI CATIONI METALLICI
antiacido contenente idrossido di alluminio e di magnesio (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↓ 49%	Antiacidi contenenti alluminio e magnesio riducono i livelli plasmatici di raltegravir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio.
	raltegravir C12 h ↓ 63%
	raltegravir Cmax ↓ 44%
	2 ore prima di raltegravir
	raltegravir AUC ↓ 51%
	raltegravir C12 h ↓ 56%
	raltegravir Cmax ↓ 51%
	2 ore dopo raltegravir
	raltegravir AUC ↓ 30%
	raltegravir C12 h ↓ 57%
	raltegravir Cmax ↓ 24%
	6 ore prima di raltegravir
	raltegravir AUC ↓ 13%
	raltegravir C12 h ↓ 50%
	raltegravir Cmax ↓ 10%
	6 ore dopo raltegravir
	raltegravir AUC ↓ 11%
	raltegravir C12 h ↓ 49%
	raltegravir Cmax ↓ 10%
	(chelazione di cationi metallici)
antiacido contenente carbonato di calcio (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↓ 55%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir.
	raltegravir C12 h ↓ 32%
	raltegravir Cmax ↓ 52%
	(chelazione di cationi metallici)
H2 ANTAGONISTI E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
omeprazolo (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↑ 37%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir.
	raltegravir C12 h ↑ 24%
	raltegravir Cmax ↑ 51%
	(aumentata solubilità)
famotidina (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↑ 44%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir.
	raltegravir C12 h ↑ 6%
	raltegravir Cmax ↑ 60%
	(aumentata solubilità)
CONTRACCETTIVI ORMONALI
etinilestradiolo norelgestromin (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	Etinilestradiolo AUC ↓ 2%	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o dei contraccettivi ormonali (a base di estrogeni e/o progesterone).
	Etinilestradiolo Cmax ↑ 6%
	Norelgestromin AUC ↑ 14%
	Norelgestromin Cmax ↑ 29%
ANALGESICI OPPIOIDI
metadone (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	metadone AUC ↔	Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o di metadone.
	metadone Cmax ↔

Riassunto del profilo di sicurezza In studi clinici randomizzati raltegravir 400 mg due volte al giorno è stato somministrato in associazione a regimi di trattamento di base fissa o ottimizzata in adulti naïve al trattamento (N=547) e con esperienza di trattamento (N=462) per un massimo di 96 settimane. Altri 531 adulti naïve al trattamento hanno ricevuto raltegravir 1.200 mg una volta al giorno con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato per un massimo di 96 settimane. Vedere paragrafo 5.1. Le reazioni avverse riportate più frequentemente durante il trattamento sono state cefalea, nausea e dolore addominale. Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate sono state la sindrome da immunoricostituzione ed eruzione cutanea. I tassi d’interruzione della terapia con raltegravir negli studi clinici a causa di reazioni avverse sono stati pari al 5% o inferiori. La rabdomiolisi è stata una reazione avversa grave non comune segnalata nel corso dell’utilizzo postmarketing di raltegravir 400 mg due volte al giorno. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate dai ricercatori essere in correlazione causale con raltegravir (da solo o in associazione con altra ART), così come le reazioni avverse emerse nell’esperienza post-marketing, sono di seguito elencate per classificazione per sistemi ed organi. Le frequenze sono definite come comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverseRaltegravir (da solo o in associazione con altra ART)
Infezioni ed infestazioni	Non comune	herpes genitale, follicolite, gastroenterite, herpes simplex, infezione da herpes virus, herpes zoster, influenza, ascesso linfonodale, mollusco contagioso, nasofaringite, infezione del tratto respiratorio superiore
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Non comune	papilloma cutaneo
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	anemia, anemia sideropenica, dolore linfonodale, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	sindrome da immunoricostituzione, ipersensibilità iatrogena, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	diminuzione dell’appetito
	Non comune	cachessia, diabete mellito, dislipidemia, ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipidemia, iperfagia, aumento dell’appetito, polidipsia, disturbo del grasso corporeo
Disturbi psichiatrici	Comune	sogni anomali, insonnia, incubi, comportamento anormale, depressione
	Non comune	disturbo mentale, tentativo di suicidio, ansia, stato confusionale, umore depresso, depressione maggiore, insonnia mediana, umore alterato, attacco di panico, disturbi del sonno ideazione suicidaria, comportamento suicidario (particolarmente in pazienti con una storia preesistente di malattia psichiatrica)
Patologie del sistema nervoso	Comune	capogiro, cefalea, iperattività psicomotoria
	Non comune	amnesia, sindrome del tunnel carpale, disturbo cognitivo, disturbo dell’attenzione, capogiro posturale, disgeusia, ipersonnia, ipoestesia, letargia, alterazione della memoria, emicrania, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, cefalea da tensione, tremore, scarsa qualità del sonno
Patologie dell’occhio	Non comune	alterazione visiva
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	vertigini
	Non comune	tinnito
Patologie cardiache	Non comune	palpitazioni, bradicardia sinusale, extrasistoli ventricolari
Patologie vascolari	Non comune	vampata di calore, ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	disfonia, epistassi, congestione nasale
Patologie gastrointestinali	Comune	distensione addominale, dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, dispepsia
	Non comune	gastrite, fastidio a livello dell’addome, dolore nella parte superiore dell’addome, dolorabilità addominale, fastidio a livello anorettale, costipazione, bocca secca, fastidio a livello epigastrico, duodenite erosiva, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, gengivite, glossite, odinofagia, pancreatite acuta, ulcera peptica, emorragia rettale
Patologie epatobiliari	Non comune	epatite, steatosi epatica, epatite alcolica, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	eruzione cutanea
	Non comune	acne, alopecia, dermatite acneiforme, cute secca, eritema, atrofia dei tessuti del viso, iperidrosi, lipoatrofia, lipodistrofia acquisita, lipoipertrofia, sudorazioni notturne, prurigo, prurito, prurito generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash pruriginoso, lesione cutanea, orticaria, xeroderma, sindrome di Stevens Johnson, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	artralgia, artrite, dolore dorsale, dolore al fianco, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteopenia, dolore alle estremità, tendinite, rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie	Non comune	insufficienza renale, nefrite, nefrolitiasi, nicturia, cisti renale, compromissione renale, nefrite tubulointerstiziale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	disfunzione erettile, ginecomastia, sintomi della menopausa
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	astenia, affaticamento, piressia
	Non comune	fastidio a livello del torace, brividi, edema facciale, aumento del tessuto adiposo, sensazione di nervosismo, malessere, massa sottomandibolare, edema periferico, dolore
Esami diagnostici	Comune	aumento della alanina aminotransferasi, linfociti atipici, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento dei trigliceridi ematici, aumento della lipasi, aumento della amilasi pancreatica ematica
	Non comune	diminuzione della conta assoluta dei neutrofili, aumento della fosfatasi alcalina, diminuzione della albumina ematica, aumento della amilasi ematica, aumento della bilirubina ematica, aumento del colesterolo ematico, aumento della creatinina ematica, aumento della glicemia, aumento della azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, aumento della glicemia a digiuno, presenza di glucosio nelle urine, aumento delle lipoproteine ad alta densità, aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato, aumento delle lipoproteine a bassa densità, diminuzione del numero delle piastrine, presenza di eritrociti nelle urine, aumento della circonferenza della vita, aumento di peso, diminuzione della conta dei leucociti
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Non comune	sovradosaggio accidentale

Descrizione di reazioni avverse selezionate Sono stati riportati casi di cancro in pazienti con esperienza di trattamento e in pazienti naïve al trattamento che hanno iniziato raltegravir in associazione con altri agenti antiretrovirali. I tipi e le incidenze delle specifiche neoplasie sono stati quelli previsti nella popolazione con immunodeficienza severa. Il rischio di sviluppare cancro in questi studi è stato simile sia nei gruppi che ricevevano raltegravir che nei gruppi di confronto. In pazienti trattati con raltegravir sono state osservate alterazioni di grado 2-4 dei valori di laboratorio della creatinchinasi. Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, patologia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza non è nota (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Per ognuna delle seguenti reazioni avverse cliniche si è verificato almeno un caso grave: herpes genitale, anemia, sindrome da immunoricostituzione, depressione, disturbo mentale, tentativo di suicidio, gastrite, epatite, insufficienza renale, sovradosaggio accidentale. Negli studi clinici effettuati in pazienti con esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata più comunemente con i regimi terapeutici contenenti raltegravir e darunavir rispetto a quelli contenenti raltegravir senza darunavir o darunavir senza raltegravir. L’eruzione cutanea considerata dallo sperimentatore farmaco-correlata si è verificata con tassi di incidenza simili. I tassi di incidenza di eruzione cutanea (da tutte le causalità) aggiustati per esposizione sono stati rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); e per l’eruzione cutanea farmaco-correlata sono stati rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 pazientianno. Le eruzioni cutanee osservate negli studi clinici sono state di gravità da lieve a moderata e non hanno causato l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Pazienti coinfettati con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Negli studi clinici, ci sono stati 79 pazienti con coinfezione da epatite B, 84 con coinfezione da epatite C e 8 pazienti con coinfezione da epatite B e C che sono stati trattati con raltegravir in associazione con altri agenti per l’HIV-1. In generale, il profilo di sicurezza di raltegravir in pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C è stato simile a quello di pazienti senza coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C, sebbene la frequenza di anomalie nei valori di AST e ALT sia stata relativamente più alta nel sottogruppo con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C. A 96 settimane, in pazienti con esperienza di trattamento, alterazioni di grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 29%, 34% e 13% dei pazienti coinfettati trattati con raltegravir, in confronto all’11%, 10% e 9% di tutti gli altri pazienti trattati con raltegravir. A 240 settimane in pazienti naïve al trattamento, alterazioni di grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 22%, 44% e 17% dei pazienti coinfettati trattati con raltegravir in confronto al 13%, 13% e 5% di tutti gli altri pazienti trattati con raltegravir. Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età Nell’IMPAACT P1066 raltegravir in associazione con altri agenti antiretrovirali è stato studiato in 126 bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di raltegravir. In questi 96 bambini e adolescenti, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al farmaco fino alla settimana 48 sono stati paragonabili a quelli osservati negli adulti. Un paziente ha avuto iperattività psicomotoria, comportamento anormale e insonnia, reazioni avverse cliniche di grado 3 correlate al farmaco; un paziente ha avuto una grave eruzione cutanea allergica di grado 2 correlata al farmaco. Un paziente ha avuto alterazioni negli esami di laboratorio correlate al farmaco, di grado 4 dei valori di AST e di grado 3 dei valori di ALT, che sono state considerate gravi. Lattanti e bambini da 4 settimane a meno di 2 anni di età Nello studio IMPAACT P1066 raltegravir in associazione con altri antiretrovirali è stato studiato anche in 26 lattanti e bambini da almeno 4 settimane di vita a meno di 2 anni di età con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). In questi 26 lattanti e bambini, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al farmaco fino alla settimana 48 erano comparabili a quelli osservati negli adulti.Un paziente ha avuto una grave eruzione cutanea allergica di grado 3 correlata al farmaco, che ha portato all’interruzione del trattamento. Neonati esposti ad HIV-1 Nello studio IMPAACT P1110 (vedere paragrafo 5.2) i lattanti eleggibili avevano almeno 37 settimane di gestazione e avevano un peso di almeno 2 kg. Sedici (16) neonati hanno ricevuto 2 dosi di Isentress nelle prime 2 settimane di vita e 26 neonati hanno ricevuto una dose giornaliera per 6 settimane; tutti sono stati seguiti per 24 settimane. Non ci sono state reazioni avverse cliniche correlate al farmaco, e si sono verificate tre reazioni avverse di laboratorio correlate al farmaco (una neutropenia transitoria di Grado 4 in un soggetto che riceveva zidovudina per prevenire la trasmissione materno-fetale (Prevention of Mother To Child Transmission, PMTCT), e due aumenti di bilirubina (rispettivamente, di Grado 1 e Grado 2) considerate come non gravi e che non richiedono terapia specifica). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di raltegravir granulato per sospensione orale in donne in gravidanza. Una moderata quantità di dati in donne in gravidanza (tra 300 - 1.000 esiti di gravidanza dall’esposizione nel primo trimestre) non indica alcuna malformazione o tossicità fetale/neonatale di raltegravir 400 mg compresse rivestite con film due volte al giorno. Gli studi condotti su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Raltegravir granulato per sospensione orale deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Vedere paragrafo 4.2 per la dose raccomandata. Registro delle gravidanze con antiretrovirali Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti che inavvertitamente sono state trattate con raltegravir in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro. Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati relativi agli animali nonché l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto. Allattamento Non è noto se raltegravir/metaboliti vengano escreti nel latte umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di raltegravir/metaboliti nel latte (per maggiori dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.Raltegravir non deve essere usato durante l’allattamento. Come regola generale, si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non è stato visto alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine a dosi fino a 600 mg/kg/die che hanno dato luogo ad una esposizione 3 volte superiore all’esposizione che si ha con la dose raccomandata nell’uomo.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere il paragrafo 6.3.

Ogni bustina contiene 100 mg di raltegravir (come potassico). Dopo la ricostituzione, la sospensione orale ha una concentrazione di 10 mg per mL. Eccipienti con effetti noti Ogni bustina contiene circa 0,5 mg di fruttosio, 1,5 mg di sorbitolo e 4,7 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

- Idrossipropilcellulosa - Sucralosio - Mannitolo - Monoammonio glicirrizinato - Sorbitolo (E420) - Fruttosio - Aroma di banana - Saccarosio - Crospovidone, tipo A - Magnesio stearato - Ipromellosa 2910/6cP - Macrogol/PEG 400 - Etilcellulosa 20 cP - Idrossido di ammonio - Trigliceridi a catena media - Acido oleico - Cellulosa microcristallina - Carmellosa sodica

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di raltegravir. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, ad es. rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitorare clinicamente il paziente (incluso un tracciato ECG) e istituire terapia di supporto qualora necessario. Va tenuto presente che, per l’uso clinico, raltegravir si presenta come sale di potassio. La dializzabilità di raltegravir non è nota.