Irinto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 15 ml

Da utilizzare solo in pazienti adulti. Irinto soluzione per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica. Posologia Dosaggio raccomandato In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati): Il dosaggio raccomandato di Irinto è di 350 mg/m² somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati) La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (vedere paragrafo 5.1) • Irinto più 5-FU/AF ogni 2 settimane La dose raccomandata di Irinto è 180 mg/m² somministrata ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5fluorouracile. Per la posologia e modo di somministrazione in concomitanza con Cetuximab, consultare le informazioni per questo medicinale. Normalmente, si impiega la stessa dose di Irinotecan come quella somministrata nell’ultimo ciclo del precedente regime contenente Irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima di un’ora dal termine dell’infusione di Cetuximab. Per la posologia e il modo di somministrazione di Bevacizumab, consultare il rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Per la posologia e il modo di somministrazione della combinazione di capecitabina, vedere la sezione 5.1 e fare riferimento alle sezioni appropriate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina. Adattamento del dosaggio Irinto deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi di grado 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sono rientrati e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta. All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinto, e se del caso di 5-FU, deve essere diminuita in accordo con il grado di eventi avversi più gravi osservati durante l’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane fino a completo recupero degli eventi avversi correlati al trattamento. Con i seguenti eventi avversi, applicare una riduzione compresa tra il 15 e il- 20% della dose di Irinto e/o di 5-FU se del caso: • tossicità ematologica (grado 4 di neutropenia), neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4), • tossicità non ematologica (grado 3-4). Le raccomandazioni per l’adattamento della dose di Cetuximab quando somministrato in combinazione con Irinotecan devono essere seguite conformemente alle informazioni sul prodotto di questo medicinale. In associazione con capecitabina per pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg / m² due volte al giorno, in base al riassunto delle caratteristiche del prodotto per la capecitabina. Fare riferimento anche alle raccomandazioni per le modifiche della dose in regime di associazione riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per la capecitabina. Durata del trattamento Il trattamento con Irinto deve essere continuato finché si osserva una oggettiva progressione della malattia e se non compaiono sintomi di tossicità inaccettabili. Popolazioni speciali Pazienti con alterata funzionalità epatica: In monoterapia: Valori di bilirubinemia (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità ULN), nei pazienti con stato di prestazione WHO ≤2, stabiliscono la dose iniziale di Irinto. In questi pazienti con iperbilirubinemia e un tempo di protrombina maggiore del 50%, la clearance di Irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2), esiste pertanto un maggiore rischio di tossicità ematica. In questa popolazione di pazienti si deve quindi effettuare un monitoraggio dell’emocromo completo settimanale. • Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, il dosaggio raccomandato di Irinto è 350 mg/ m² • Nei pazienti con valori di bilirubina tra 1,5 - 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, il dosaggio raccomandato di Irinto è 200 mg/ m² • I pazienti con valori di bilirubina maggiore di 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, non devono essere trattati con Irinto (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili dati per pazienti con ridotta funzionalità epatica trattati con irinotecan in terapia di combinazione. Pazienti con funzionalità renale alterata Poiché con questo medicinale non sono stati condotti studi specifici in questo gruppo di pazienti, l’uso di Irinto in pazienti con funzionalità renale alterata non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani Non sono stati eseguiti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni vitali, in questa popolazione la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4).

- Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’Irinotecan cloridrato triidrato o ad uno degli eccipienti di Irinto. - Malattie infiammatorie croniche dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4). - Allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 4.4). -Valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4). - Grave insufficienza midollare. - ‘Performance status WHO’ > 2. - Uso concomitante dell’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5). Per le controindicazioni aggiuntive di Cetuximab o di Bevacizumab, o capecitabina consultare le informazioni sul prodotto di questi medicinali.

L’uso di Irinto deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di terapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di terapie antineoplastiche. Data la natura e l’incidenza di effetti indesiderati, Irinto dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso in relazione ad eventuali fattori di rischio: • pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un ‘Performance Status’ WHO = 2. • in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti un’attenta sorveglianza in ospedale. Quando Irinto è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di dosaggio ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato per i pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave. Diarrea ritardata I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere cioè più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinto e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo medio di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di Irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata. I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con ‘Performance Status’ ≥ 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico. Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico appropriato sarà prescritto dal medico che ha somministrato Irinto. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinto della comparsa della diarrea. Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da Loperamide ad alte dosi (4 mg per cominciare, e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la Loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore, a causa del rischio di ileo paralitico, e il trattamento deve durare almeno 12 ore. Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro. Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per il controllo della diarrea nei seguenti casi: § Diarrea associata a febbre, § Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa), § Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di Loperamide. La Loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti di trattamento con il medicinale hanno presentato diarrea ritardata. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave nei cicli successivi si raccomanda una riduzione della dose (vedere 4.2). Ematologia Negli studi clinici, la frequenza della neutropenia NCI CTC di grado 3 e 4 è stata significativamente più alta nei pazienti che hanno ricevuto precedente irradiazione pelvica / addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli basali di bilirubina sierica di 1,0 mg / dL o più hanno anche avuto una probabilità significativamente maggiore di sperimentare neutropenia di grado 3 o 4 di primo ciclo rispetto a quelli con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg / dL. Si raccomanda di effettuare un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con Irinto. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. Le neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili ≤ 1000cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa. Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere il paragrafo 4.2) Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. In questi pazienti deve essere effettuato un controllo completo dell’emocromo. Alterata funzionalità epatica Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento. Il monitoraggio settimanale del conteggio completo dei globuli deve essere condotto nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, a causa della diminuzione della clearance dell’Irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e pertanto questi presentano un rischio più elevato di ematotossicità. Per i pazienti con valori di bilirubina >3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere il paragrafo 4.3). Nausea e vomito Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con Irinotecan. Nausea e vomito sono stati spesso riportati. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile. Sindrome colinergica acuta Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) salvo nei casi in cui siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi possono essere osservati durante o poco dopo l'infusione di irinotecan, si ritiene che siano correlati all'attività anticolinesterasica del composto parent dell’irinotecan e si prevede che si verifichino più frequentemente con dosi più elevate di irinotecan Si deve usare cautela nei pazienti con asma. Se il paziente riporta una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di Irinto. Malattie respiratorie Durante la terapia con Irinotecan, non sono comuni le malattie interstiziali polmonari che si presentano come infiltrati polmonari. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I probabili fattori di rischio associati allo sviluppo di infiltrati polmonari sono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, radioterapia e l’uso di fattori di crescita. I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con Irinotecan. Stravaso Sebbene l’irinotecan non sia vescicante, si deve fare attenzione ad evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere tenuto sotto osservazione per individuare segni di infiammazione. Nel caso si verifichino stravasi, arrossamento al sito di iniezione, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio. Anziani Nei pazienti anziani, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, per esempio la funzionalità epatica, la riduzione della dose di Irinotecan in questa popolazione richiede maggiore cautela (vedere paragrafo 4.2). Malattia cronica infiammatoria dell’intestino e/o occlusione intestinale I pazienti non devono essere trattati con Irinto fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con alterata funzionalità renale Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicazioni di infezioni o alla disidratazione correlata a nausea, vomito o diarrea. Sono stati riportati anche rari casi di disfunzione renale dovuti a sindrome da lisi tumorale. Terapia di irradiazione I pazienti che hanno precedentemente ricevuto irradiazione pelvica / addominale sono ad aumentato rischio di mielosoppressione dopo somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattare pazienti con precedente irradiazione estesa (ad esempio> 25% del midollo osseo irradiato e entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con irinotecan). La regolazione del dosaggio può essere applicata a questa popolazione (vedere paragrafo 4.2). Patologie cardiache Eventi ischemici miocardici sono stati osservati a seguito di terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con preesistente malattia cardiaca, con altri fattori noti di rischio per la malattia cardiaca o con precedenti di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8). Ne consegue che i pazienti con fattori noti di rischio devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure appropriate per minimizzare i fattori di rischio variabili (ad esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia) Disturbi vascolari L'irinotecan è stato raramente associato a eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa) in pazienti che presentavano più fattori di rischio in aggiunta alla neoplasia sottostante. Effetti immunosoppressivi/ Maggiore suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici incluso l’irinotecan, può causare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata in pazienti trattati con irinotecan. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Altri Il medicinale è inadatto per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, poiché contiene sorbitolo. Questo medicinale contiene 45 mg di sorbitolo in ogni millilitro di soluzione Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml di soluzione, cioè essenzialmente "senza sodio". Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito, o sepsi. È necessario l’uso di un metodo anticoncezionale durante e per almeno tre mesi dopo il termine della terapia. Il trattamento concomitante di Irinotecan con un forte inibitore (per es. Ketoconazolo) o induttore (per es. Rifampicina, Carbamazepina, Fenobarbitale, Fenitoina, erba di San Giovanni) del Citocromo CYP3A4 possono alterare il metabolismo di Irinotecan e devono essere evitati (vedere paragrafo 4.5).

Non si possono escludere interazioni tra Irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari. Poichè Irinto ha attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del Suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non-depolarizzanti. Numerosi studi hanno evidenziato che il trattamento concomitante con farmaci anticonvulsivanti citocromo CYP3A-inducenti (per es. Carbamazepina, Fenobarbitale o Fenitoina) comporta una ridotta esposizione all’Irinotecan, al SN-38 e al SN-38 glucuronato e ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di questi farmaci anticonvulsivanti si riflettevano in un calo dell’AUC del SN-38 e del SN-38G del 50% o più. In aggiunta all’induzione degli enzimi P450 3A, la maggiore glucuronizzazione e maggiore escrezione biliare possono avere un ruolo importante nella ridotta esposizione all’Irinotecan e ai suoi metaboliti. Uno studio ha evidenziato che il trattamento concomitante con Ketoconazolo comportava un calo dell’AUC del suo principale metabolita ossidativo APC del 87% e un aumento dell’AUC del SN-38 del 109% rispetto all’Irinotecan somministrato in monoterapia. Si deve prestare attenzione ai pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti inibire (per es. Ketoconazolo) o indurre (per es. Carbamazepina, Fenobarbitale, Fenitoina, Rifampicina) il metabolismo del farmaco tramite P 450 3A4. Il trattamento concomitante di Irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’Irinotecan e deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). In un piccolo studio farmacocinetico (n=5), in cui l’Irinotecan 350 mg/m² era somministrato in concomitanza con 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), si riportava un calo delle concentrazioni plasmatiche del 42% del metabolita attivo dell’Irinotecan, l’SN-38. L’erba di San Giovanni diminuisce i livelli plasmatici di SN-38, ne consegue che non deve essere somministrato insieme all’Irinotecan (vedere paragrafo 4.3). La cosomministrazione di 5-fluorouracile/acido folinico nel regime di associazione non modifica la farmacocinetica dell’Irinotecan. Atazanavir solfato. La co-somministrazione di atazanavir solfato, un inibitore del CYP3A4 e UGT1A1, ha il potenziale di aumentare l'esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. Il medico deve tenerne conto quando somministra questi farmaci in associazione. Interazioni comuni a tutti i citotossici: L'uso di anticoagulanti è comune a causa di un aumentato rischio di eventi trombotici nelle patologie tumorali. Se viene ritenuta appropriata una terapia con anticoagulanti antagonisti della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza di monitoraggio dell’ INR (International Normalized Ratio), a causa del loro ristretto margine terapeutico, dell'elevata variabilità individuale di trombogenicità sanguigna e la possibilità di interazioni tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale. Uso contemporaneo controindicato -Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione fatale generalizzata ai vaccini Uso contemporaneo non raccomandato Vaccini vivi attenuati (eccetto la febbre gialla): rischio di possibile malattia sistemica fatale (ad esempio infezioni). Questo rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa di una malattia preesistente. Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite) - Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione di assorbimento intestinale della fenitoina da parte del medicinale citotossico o rischio di aumentata citotossicità a seguito dell’aumento del metabolismo epatico della fenitoina. Uso concomitante da prendere in considerazione -Ciclosporina, Tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione Non vi è evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o vice versa. I risultati di uno studio sull’interazione farmaco-farmaco non hanno dimostrato un effetto significativo del bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non preclude un eventuale aumento della tossicità secondario ai loro effetti farmacologici.

STUDI CLINICI I dati sulle reazioni avverse sono stati ampiamente raccolti da studi sul tumore metastatico colorettale: le frequenze sono di seguito descritte. Le reazioni avverse per le altre indicazioni si ritiene siano simili a quelle per il cancro colorettale. Le reazioni avverse più comuni (> 1/10), dose-limitanti di Irinotecan sono la diarrea ritardata (che si manifesta oltre le 24 ore dopo la somministrazione) e patologie ematiche compresa la neutropenia, l’anemia e la trombocitopenia. La neutropenia è l’effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir era di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia sia per l’uso in terapia di combinazione. È stata riportata comunemente grave sindrome colinergica acuta transitoria. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, sudorazione, miosi e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di Irinotecan. Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4). MONOTERAPIA Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia. Gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di decrescente gravità entro ciascun sottogruppo di frequenza. Gli effetti indesiderati sono definiti come: Molto comune: > 1/10, Comune: ≥ 1/100, < 1/10, Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100, Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000, Molto raro < 1/10.000;

Reazioni avverse segnalate con irinotecan in monoterapia (350 mg/m² ogni 3 settimane)
Classe organo sistemica MedDRA	Categoria di frequenza	Termine preferito
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia
	Molto comune	Anemia
	Comune	Trombocitopenia
	Comune	Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
	Molto comune	Vomito
	Molto comune	Nausea
	Molto comune	Dolore addominale
	Comune	Costipazione
Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
Disturbi generali e condizioni nel sito della somministrazione	Molto comune	Infiammazione alle mucose
	Molto comune	Piressia
	Molto comune	Astenia
Esami diagnostici	Comune	Aumento della creatinina nel sangue
	Comune	Aumento transaminasi (SGPT e SGOT)
	Comune	Aumento della bilirubina
	Comune	Aumento delle fosfatasi alcaline nel sangue

Descrizione di alcune reazioni avverse (monoterapia) Grave diarrea è stata osservata nel 20% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, il 14% ha grave diarrea. Il tempo mediano di insorgenza della prima scarica liquida è stato di 5 giorni dopo l’infusione di irinotecan. Nausea e vomito erano gravi in circa il 10% dei pazienti trattati con antiemetici Costipazione è stata osservata in meno del 10% dei pazienti Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli di trattamento valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm³ compreso il 7,6% con una conta di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero totale è generalmente stato raggiunto entro il giorno 22. Febbre con grave neutropenia è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli di trattamento. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% dei pazienti (1,1% dei cicli di trattamento), con esito fatale in 2 casi. Anemia è stata riportata nel 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl). Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nel 1,8% dei cicli di trattamento con lo 0,9% dei pazienti con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm³ e nello 0,2% dei cicli. All’incirca la totalità dei pazienti mostrava un recupero entro il 22° giorno. Sindrome colinergica acuta Grave transitoria sindrome colinergica è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia. Astenia è risultata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita. Febbre in assenza di infezione e senza concomitante grave neutropenia si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia. Analisi di laboratorio Un aumento transitorio da lieve a moderato dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcaline o bilirubina è stato osservato nel 9.2%, 8,1% e 1.8% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche progressive. Aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina sono stati osservati nel 7.3% dei pazienti. TERAPIA DI ASSOCIAZIONE Le seguenti reazioni avverse sono correlate alla somministrazione di Irinotecan. Non vi è alcuna evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o vice versa. In combinazione con Cetuximab, gli effetti indesiderati aggiuntivi riportati erano quelli previsti per il Cetuximab (come rash tipo acne nell’88%). Per informazioni sulle reazioni avverse dell’irinotecan in associazione con cetuximab consultare anche i rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: Molto comune, reazioni avverse al medicinale di qualunque grado: trombosi/embolia; comune, reazioni avverse al farmaco di qualunque grado: reazioni di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina. Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: comune, reazioni avversa di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia cardiaca/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina e bevacizumab, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina e bevacizumab. L’ipertensione di grado 3 è risultato il principale rischio significativo coinvolto nell’aggiunta di bevacizumab al bolo di irinotecan/5 fluorouracile/acido folinico. In aggiunta c’è stato un piccolo aumento per la chemioterapia negli eventi avversi di grado 3/4 per diarrea e leucopenia con questo regime in confronto a pazienti che ricevevano in bolo solo irinotecan/5 fluorouracile/acido folinico. Per le altre informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con Bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab. Irinotecan è stato studiato in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico per il cancro metastatico colorettale. I dati di sicurezza delle reazioni avverse da studi clinici dimostrano molto comunemente NCI eventi avversi di grado 3 o 4 possibilmente o probabilmente correlate nel sangue e nel sistema linfatico, disturbi gastrointestinali, e disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo secondo la classificazione MedDRA. Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 145 pazienti trattati con Irinotecan in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Reazioni avverse segnalate con irinotecan in terapia di associazione (180 mg/m² ogni 2 settimane)
Classe organo sistemica MedDRA	Categoria di frequenza	Termine preferito
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia
	Molto comune	Neutropenia
	Molto comune	Anemia
	Comune	Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
	Molto comune	Vomito
	Molto comune	Nausea
	Comune	Dolore addominale
	Comune	Costipazione
Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
Disturbi generali e condizioni nel sito della somministrazione	Molto comune	Infiammazione alle mucose
	Molto comune	Astenia
	Comune	Piressia
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento transaminasi (SGPT e SGOT)
	Molto comune	Aumento della bilirubina
	Molto comune	Aumento delle fosfatasi, alcaline nel sangue

Descrizione di alcune reazioni avverse (terapia di associazione) Grave diarrea è stata osservata nel 13.1% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, il 3.9% ha grave diarrea. Una bassa incidenza di grave nausea e vomito è stata osservata (2.1% e 2.8% dei pazienti rispettivamente). Costipazione relativa ad irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3.4% dei pazienti Neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed è risultata grave per il 9.8% dei pazienti (conta neutrofili < 500 cellule/mm³).Dei cicli valutabili, il 67.3% aveva una conta neutrofila al di sotto di 1000 cellule/mm³ compreso un 2.7% con una conta neutrofila < 500 cellule/mm³. Recupero totale è stato raggiunto entro 7-8 giorni. Febbre con grave neutropenia è stata segnalata nel 3.4% dei pazienti e nello 0.9% dei cicli. Si sono avuti episodi di infezioni in circa il 2% dei pazienti (0.5% dei cicli) ed erano associati a grave neutropenia in circa il 2.1% dei pazienti (0.5% dei cicli) ed hanno portato alla morte in 1 caso. Anemia è stata segnalata nel 97,2% dei pazienti (2.1% con emoglobina < 8g/dl). Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli di trattamento. Non è stata osservata grave trombocitopenia (<50000 cellule/mm³) Sindrome colinergica acuta Grave transitoria sindrome colinergica è stata osservata nel 1.4% dei pazienti trattati con terapia di associazione. Astenia è risultata grave nel 6.2% dei pazienti trattati con terapia in associazione. La relazione causale con irinotecan non è stata stabilita. Febbre in assenza di infezione e senza concomitante grave neutropenia si è verificata nel 6.2% dei pazienti trattati con terapia in associazione. Analisi di laboratorio Aumenti transitori (grado 1 e grado 2) dei livelli sierici sia di SGPT, SGOT, fosfatasi alcaline o bilirubina sono stati osservati nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche progressive. Transitorio grado 3 è stato osservato nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti rispettivamente. Nessun grado 4 è stato osservato. Aumenti di amilasi e/o lipasi sono stati raramente segnalati. Rari casi di ipokalemia e iponatremia correlati a diarrea e vomito sono segnalati. ALTRE REAZIONI AVVERSE SEGNALATE NEGLI STUDI CLINICI CON IL REGIME SETTIMANALE PER IRINOTECAN I seguenti eventi farmaco-correlati aggiuntivi sono stati segnalati negli studi clinici con irinotecan: dolore, sepsi, disturbi rettali, monilia gastrointestinale, ipomagnesemia, rash, segni cutanei, andatura anomala, confusione, mal di testa, sincope, arrossamenti, bradicardia, infezione del tratto urinario, dolore al seno, aumento GGTP, stravaso, sindrome da lisi tumorale, disturbi cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, disturbi vascolari periferici, disordini vascolari), ed eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, accidente cerebrovascolare, tromboflebite profonda, embolo alle estremità inferiori, embolo polmonare, tromboflebiti, trombosi e morte improvvisa). (vedere paragrafo 4.4). SORVEGLIANZA POST-MARKETING Le frequenze per la sorveglianza post-marketing non sono note (non possono essere dedotte dai dati disponibili).

Classe organo sistemica MedDRA	Termine preferito
Infezioni ed infestazioni	- Colite pseudomembranosa una delle quali è stata documentata batteriologicamente (Clostridium difficile)
	- Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico	-Trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	-Disidratazione (dovuta a diarrea e vomito)
	-Ipovolemia
Disturbi del sistema immunitario	-Reazioni di ipersensibilità
	-Reazione anafilattica
Patologie del sistema nervoso	-Disturbi nel linguaggio generalmente transitori in natura, in alcuni casi l’evento è stato attribuito alla sindrome colinergica osservata durante o poco dopo l’infusione di irinotecan
	-Parestesia
Disturbi cardiaci	-Ipertensione (durante o dopo l’infusione)
	-Insufficienza cardiocircolatoria*
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	-malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan. Precoci effetti come dispnea sono stati segnalati.
	-Dispnea
	-Singhiozzo
Patologie gastrointestinali
	-Ostruzione intestinale
	-Ileo: casi di ileo senza precedenti coliti sono stati anche segnalati
	-Megacolon
	-Emorragia gastrointestinale
	-Coliti: in alcuni casi le coliti erano complicate da ulcerazioni, sanguinamenti, ileo o infezioni.
	-Tifliti
	-Coliti ischemiche
	-Coliti
	-Enzimi pancreatici elevati sintomatico o asintomatico ulcerative
	-Perforazione intestinale
Patologie epatobiliari	- Steatosi epatica
	- Steatoepatite
Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo	-Reazioni cutanee
Disturbi generali e condizioni nel sito della somministrazione	-Reazioni nel sito della somministrazione
Esami diagnostici	-Aumento della amilasi del sangue
	-Aumento delle lipasi
	-Ipokalemia
	-Iponatremia principalmente correlata a diarrea e vomito
	-Aumento dei livelli sierici delle transaminasi (AST e ALT) in assenza di progressive metastasi epatiche sono state raramente segnalati
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo	-Contrazioni muscolari o crampi
Disordini renali ed urinari	-Insufficienza renale ed insufficienza renale acuta generalmente in pazienti che hanno sviluppato infezioni e/o ridotto il volume a causa di gravi tossicità gastrointestinali
	-Insufficienza renale*
Disturbi vascolari	-ipotensione*

*Casi infrequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito o sepsi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di Irinotecan in donne in gravidanza. Irinotecan è risultato embriotossico e teratogenico negli animali. In base ai risultati degli studi sugli animali e al meccanismo d’azione dell’irinotecan, questo medicinale non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne: Le donne in età fertile e gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci durante e fino a 1 mes e 3 mesi dopo terapia rispettivamente. Fertilità Non vi sono dati sull’uomo relativi all’effetto dell’irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati eventi avversi da irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3). Allattamento ¹⁴C-Irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratte che allattano. Non è noto se l’Irinotecan venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la possibilità di reazioni avverse nei neonati, l’allattamento è controindicato durante la terapia con Irinto (vedere paragrafo 4.3).

Conservare al di sotto di 25°C. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere dalla luce. Per le modalità di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere il paragrafo 6.3.

1 ml di concentrato contiene 20 mg di Irinotecan cloridrato triidrato (equivalente a 17,33 mg/ml di irinotecan). Ogni flaconcino di 2 ml contiene 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Ogni flaconcino di 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Ogni flaconcino di 15 ml contiene 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Ogni flaconcino di 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Eccipienti: ogni millilitro di soluzione contiene 45 mg di sorbitolo (E420). Ogni millilitro di soluzione contiene 0.138 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

Sorbitolo (E420) Acido lattico Sodio idrossido e/o acido cloridrico (per aggiustare il pH a 3.5) Acqua per preparazioni iniettabili

Sono stati riportati casi di sovradosaggio, per dosi fino a circa due volte la dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave. Non è noto alcun antidoto per l’Irinto. Deve essere subito iniziata la terapia di supporto al fine di prevenire la disidratazione secondaria alla diarrea e di trattare le eventuali complicanze infettive.