Irinotecan My 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 2 ml

Da utilizzare solo in pazienti adulti. IRINOTECAN MYLAN GENERICS soluzione per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica. Posologia: In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati): La dose raccomandata di IRINOTECAN MYLAN GENERICS è 350 mg/m² somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi 6.6 e 4.4) In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza): La sicurezza e l’efficacia di IRINOTECAN MYLAN GENERICS in associazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (FA) sono state valutate con il seguente schema posologico (vedere il paragrafo 5.1): • IRINOTECAN MYLAN GENERICS più 5FU/FA, schema posologico ogni 2 settimane. La dose raccomandata di IRINOTECAN MYLAN GENERICS è 180 mg/m² somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5fluorouracile. Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con il cetuximab, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questo medicinale. Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente trattamento a base di Irinotecan. L’irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab. Per la posologia e il metodo di somministrazione del bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab. Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con la capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Aggiustamenti del dosaggio: IRINOTECAN MYLAN GENERICS deve essere somministrato dopo remissione di tutti gli effetti indesiderati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea associata al trattamento è completamente risolta. All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di IRINOTECAN MYLAN GENERICS, e del 5FU quando applicabile, devono essere ridotte in base al grado degli effetti indesiderati più gravi osservati nella infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1 o 2 settimane per permettere la ripresa dagli effetti indesiderati associati al trattamento. In presenza dei seguenti effetti indesiderati bisogna effettuare una riduzione del 15-20% della dose di IRINOTECAN MYLAN GENERICS e/o 5FU, quando applicabile: • tossicità ematologica (neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile di neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4). • tossicità non ematologica (grado 3-4). Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche della dose di cetuximab somministrato in associazione con l’irinotecan, secondo le informazioni sul prodotto di questo medicinale. In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione. Durata del trattamento: Il trattamento con IRINOTECAN MYLAN GENERICS deve essere continuato finché non si osservi una oggettiva progressione della malattia o finché non compaiono sintomi di tossicità inaccettabili. Popolazioni speciali. Funzionalità epatica compromessa: In monoterapia: la dose iniziale di IRINOTECAN MYLAN GENERICS deve essere determinata in base ai livelli ematici di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) nei pazienti con Capacità funzionale ≤2. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’IRINOTECAN MYLAN GENERICS è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e quindi il rischio di ematotossicità è aumentato. Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell’emocromo. • Nei pazienti con valori di bilirubina fino ad 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN) il dosaggio raccomandato di IRINOTECAN MYLAN GENERICS è 350 mg/m². • Nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il LSN, la dose raccomandata di IRINOTECAN MYLAN GENERICS è 200 mg/m². • I pazienti con valori di bilirubina superiori a 3 volte il LSN non devono essere trattati con IRINOTECAN MYLAN GENERICS (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili dati per pazienti con compromissione epatica trattati con IRINOTECAN MYLAN GENERICS in associazione. Funzionalità renale compromessa: poiché non sono stati condotti studi in questa popolazione l’uso di IRINOTECAN MYLAN GENERICS non è raccomandato in pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere ai paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani: non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l'efficacia di IRINOTECAN nei bambini non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Precauzioni da adottare prima della manipolazione e della somministrazione del medicinale. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

• Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o ostruzione dell’intestino (vedere paragrafo 4.4). • Ipersensibilità al principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 4.4). • Valori di bilirubina >3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4). • Grave insufficienza midollare. • Capacità Funzionale >2 secondo l’OMS. • Uso concomitante dell’Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5). • Vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5). Per ulteriori controindicazioni del cetuximab, del bevacizumab o della capecitabina, fare riferimento alle informazioni sul prodotto di questi medicinali.

L’uso di IRINOTECAN MYLAN GENERICS deve essere riservato a reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapia antitumorale. Data la natura e l’incidenza di effetti indesiderati, IRINOTECAN MYLAN GENERICS dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo la valutazione dei benefici attesi in relazione agli eventuali rischi terapeutici: • in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con una Capacità Funzionale, secondo l’OMS, =2. • in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per la gestione degli effetti indesiderati (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti uno stretto controllo ospedaliero. Quando IRINOTECAN MYLAN GENERICS è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema terapeutico di 1 dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema di somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave. Diarrea ritardata. I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di IRINOTECAN MYLAN GENERICS e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato il 5° giorno dopo l’infusione di IRINOTECAN MYLAN GENERICS. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare tempestivamente la terapia appropriata. I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale, quelli con Capacità Funzionale >2 e le donne. Se non viene trattata in modo appropriato, la diarrea può essere potenzialmente fatale, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico. Appena si presenta la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato IRINOTECAN MYLAN GENERICS. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti devono avere i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa compare. Inoltre, devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato IRINOTECAN MYLAN GENERICS se e quando la diarrea compare. Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e poi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore. Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro. Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi: - diarrea associata a febbre; - grave diarrea (che richiede reidratazione per via endovenosa);- diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide. La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2). Ematologia. Negli studi clinici la frequenza di neutropenia di grado 3 e 4 della scala NCI-CTC è stata significativamente più elevata nei pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a radiazione addominale/pelvica, rispetto a quelli non sottoposti a questa radiazione. I pazienti con livelli di bilirubina totale 1,0 mg/dL o più nel siero basale hanno anche avuto una probabilità significativamente maggiore di riscontrare neutropenia di 3 o 4 grado nel primo ciclo rispetto a quelli con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dL. Durante il trattamento con IRINOTECAN MYLAN GENERICS è raccomandato un controllo settimanale completo dell’emocromo. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38°C e conta dei neutrofili <1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa. Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con diarrea grave c’è un aumento del rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave deve essere effettuato un controllo completo dell’emocromo. Compromissione epatica. Gli esami della funzione epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento. Un monitoraggio settimanale dell’emocromo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance dell’irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per i pazienti con valori di bilirubina >3 volte il LSN (vedere paragrafo 4.3). Nausea e vomito. Prima di ogni trattamento con IRINOTECAN MYLAN GENERICS è raccomandato un trattamento profilattico con un antiemetico. Nausea e vomito sono stati segnalati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale il più presto possibile per il trattamento. Sindrome colinergica acuta. Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri sintomi quali sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi possono essere osservati durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, si pensa possano essere correlati all'attività anticolinesterasico del metabolita dell’irinotecan, e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più alte di irinotecan. Si deve prestare attenzione nei pazienti con asma. Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di IRINOTECAN MYLAN GENERICS. Disturbi respiratori. La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante il trattamento con IRINOTECAN MYLAN GENERICS. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I fattori di rischio probabilmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori di stimolanti la crescita di colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con IRINOTECAN MYLAN GENERICS. Stravaso. L’ irinotecan non è un noto vescicante, ciò nonostante, è necessario prestare attenzione per evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere monitorato per eventuali segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda di lavare il sito e applicare ghiaccio. Anziani. A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche nei pazienti anziani, in particolare della funzione epatica, in questa popolazione la scelta della dose di IRINOTECAN MYLAN GENERICS deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o ostruzione intestinale. I pazienti non devono essere trattati con IRINOTECAN MYLAN GENERICS finché la loro ostruzione intestinale non sia risolta (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con occlusione intestinale. I pazienti non devono essere trattati con IRINOTECAN MYLAN GENERICS fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3). Danno renale. Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuita a complicanze di infezione o a disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Sono stati segnalati anche rari casi di disfunzione renale dovute alla sindrome da lisi tumorale. Radioterapia. I pazienti sottoposti precedentemente a radiazione addominale/pelvica hanno un aumentato rischio di sviluppare mielosoppressione dopo la somministrazione di irinotecan. I medici dovrebbero usare cautela nel trattamento di pazienti che hanno precedentemente subito una ampia irradiazione (ad esempio > 25% del midollo osseo irradiati e 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con irinotecan). Potrebbe essere necessario applicare un aggiustamento del dosaggio a questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).Patologie cardiache. Eventi ischemici miocardici sono stati osservati in seguito a terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con cardiopatia preesistente, altri noti fattori di rischio per la cardiomiopatia o precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8). Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati, e devono essere prese misure per cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (per esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia). Disturbi vascolari. Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa, e tromboembolia arteriosa) in pazienti che presentano molteplici fattori di rischio, oltre alla neoplasia sottostante. Altri. Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi. Le donne in età fertile e gli uomini devono fare uso di adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e rispettivamente fino ad 1 mese e 3 mesi dopo il trattamento. La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). IRINOTECAN MYLAN GENERICS contiene sorbitolo (E450) e sodio. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF) non devono essere trattati con questo medicinale se non strettamente necessario. Prima di somministrare questo medicinale, deve essere effettuata un’anamnesi dettagliata riguardo ai sintomi della IEF. Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, vale a dire che è essenzialmente privo di sodio.

Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3). Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione fatale generalizzata ai vaccini. Erba di San Giovanni: diminuzione delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell’irinotecan SN-38. In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m² di irinotecan e 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell’Irinotecan, SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan (vedere paragrafo 4.3). Vaccini vivi attenuati: rischio di possibile reazione generalizzata ai vaccini fatale. L'uso concomitante è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per 6 mesi dopo la sospensione della chemioterapia. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4).La somministrazione concomitante di irinotecan con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Farmaci potenti induttori del CYP3A4 e/o UGT1A1: (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina): Rischio di riduzione della esposizione a irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide e ridotti effetti farmacodinamici. Diversi studi hanno mostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A causa una riduzione della concentrazione di irinotecan, di SN-38 e di SN-38 glucuronoconiugato e ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di tali farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione del 50% o più dell’AUC dell’SN-38 e dell’SN-38 glucuronato. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, anche l’aumento di glucuronoconiugazione e l’aumento di escrezione biliare possono svolgere un ruolo nel ridurre l’esposizione all’irinotecan ed ai suoi metaboliti. In aggiunta per la fenitoina: rischio di aggravamento delle crisi convulsive derivanti dalla diminuzione dell'assorbimento intestinale della fenitoina indotta dal farmaco citotossico. Inibitori potenti del CYP3A4: (per esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina): Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo ha determinato una diminuzione dell'AUC dell'APC dell'87% e un aumento dell'AUC di SN-38 del 109% rispetto all'irinotecan somministrato da solo. Inibitori di UGT1A1: (ad esempio atazanavir, ketoconazolo, regorafenib). Rischio di aumentare l'esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. I medici devono tenerne conto se la combinazione è inevitabile. Altri inibitori del CYP3A4: (ad esempio crizotinib, idelalisib). Rischio di aumento della tossicità dell'irinotecan, a causa di una diminuzione del metabolismo dell'irinotecan da parte di crizotinib o idelalisib. Avvertenze per l'uso. Antagonisti della vitamina K: aumentato rischio di emorragia ed eventi trombotici in patologie tumorali. Se sono indicati anticoagulanti antagonisti della vitamina K, è necessario un aumento della frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalized Ratio). Uso concomitante da tenere in considerazione. Agenti immunosoppressori: (ad esempio ciclosporina, tacrolimus): eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione. Agenti bloccanti neuromuscolari: l'interazione tra irinotecan e i bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché l'IRINOTECAN ha attività anticolinesterasica, i farmaci con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare causato dagli agenti non depolarizzanti. Altre combinazioni. 5-fluorouracile/acido folinico: la somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico nel regime di associazione non modifica la farmacocinetica di irinotecan. Bevacizumab: I risultati di uno studio di interazione tra farmaci non hanno dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non preclude un aumento della tossicità a causa delle loro proprietà farmacologiche. Cetuximab: Non ci sono prove che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa.

STUDI CLINICI. Sono stati ampiamente raccolti dati relativi alle reazioni avverse da studi nel tumore del colon-retto metastatico; le frequenze sono presentate di seguito. Per le altre indicazioni sono attese reazioni avverse simili a quelli per il cancro del colon-retto e disturbi del sistema ematopoietico incluso neutropenia, anemia e trombocitopenia. La reazione avversa dose-limitante più comune (≥1/10) dell’irinotecan è la diarrea ritardata (che compare dopo più di 24 ore dalla somministrazione) La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il giorno mediano per raggiungere i valori minimi è stato di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia sia per l’uso in terapia di combinazione. Molto spesso è stata osservata sindrome colinergica acuta transitoria. I sintomi principali segnalati erano diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, sudorazione, miosi, e aumento della salivazione, che comparivano durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di IRINOTECAN MYLAN GENERICS. Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4). MONOTERAPIA. Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente associate alla somministrazione di IRINOTECAN MYLAN GENERICS sono state segnalate da 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono così definite: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), e molto raro (<1/10.000).

Reazioni avverse riportate con IRINOTECAN MYLAN GENERICS in monoterapia (350 mg/m² schema posologico ogni 3 settimane)
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Classe di frequenza	Termine preferenziale
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezioni
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia
		Anemia
	Comune	Trombocitopenia
		Neutropenia-febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
		Vomito
		Nausea
		Dolore addominale
	Comune	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Infiammazione delle mucose
		Febbre
		Astenia
Esami diagnostici	Comune	Aumento della creatinina ematica
		Aumento delle transaminasi (SGPT e SGOT)
		Aumento della bilirubina
		Aumento della fosfatasi alcalina ematica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate (monoterapia). Diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. È stata osservata diarrea grave nel 14% dei cicli di trattamento valutabili. Il tempo mediano di comparsa della prime feci liquide è stato il quinto giorno dopo l’infusione di IRINOTECAN MYLAN GENERICS. Nausea e vomito erano gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici. Stipsi è stata osservata in meno del 10% dei pazienti. Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm₃) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 7,6% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³. La ripresa totale è generalmente raggiunta entro il ventiduesimo giorno. Febbre con neutropenia grave è stata segnalata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli. Si sono verificati episodi infettivi in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), con esito fatale in due casi. Anemia è stata segnalata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina <80 g/l e 0,9% con emoglobina <65g/l). Trombocitopenia è stata osservata (<100.000 cellule/mm³) nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con lo 0,9% con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm³ corrispondente allo 0,2% dei cicli. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato ripresa entro il ventiduesimo giorno. Sindrome colinergica acuta. È stata segnalata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia. Astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia. La relazione causale con IRINOTECAN MYLAN GENERICS non è stata chiaramente stabilita. Si è verificata piressia senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia. Esami diagnostici. Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina nel 7,3% dei pazienti. TERAPIA DI COMBINAZIONE. Gli effetti indesiderati descritti in questo paragrafo si riferiscono all’irinotecan. Non ci sono prove che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa. In associazione con il cetuximab, gli ulteriori effetti indesiderati segnalati erano quelli previsti con il cetuximab (come eruzione acneiforme 88%). Per le informazioni sulle reazioni avverse dell’irinotecan in combinazione con cetuximab, consultare anche i rispettivi riassunti delle caratteristiche dei prodotti. Le reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Molto comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: trombosi/embolia; Comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: reazione di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; Comuni, reazioni avverse di grado 3 e di grado 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina. Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 segnalate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Comuni, reazioni avverse di grado 3 e di grado 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione, e ischemia cardiaca/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento rispettivamente al riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina e bevacizumab. L’ipertensione di grado 3 è stato il principale rischio significativo dovuto all'aggiunta di bevacizumab al bolo di irinotecan/5-FU/AF. Inoltre, con questo regime vi è stato un piccolo aumento nel grado 3/4 della reazione avversa chemioterapica della diarrea e leucopenia rispetto ai pazienti trattati con bolo di irinotecan/5-FU/AF da solo. Per altre informazioni sugli effetti indesiderati dell’associazione con il bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab. IRINOTECAN MYLAN GENERICS è stato studiato in combinazione con 5-FU e FA per il tumore del colon-retto metastatico. I dati di sicurezza derivanti da studi clinici delle reazioni avverse mostrano molto spesso un grado 3 e 4 della scala NCI, reazione avverse possibilmente o probabilmente correlate a patologie del sistema emolinfopoietico, patologie gastrointestinali, patologie della cute e del tessuto sottocutaneo secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente associate alla somministrazione di IRINOTECAN MYLAN GENERICS sono state segnalate da 145 pazienti trattati con IRINOTECAN MYLAN GENERICS in terapia di combinazione con 5FU/FA con schema posologico ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Reazioni avverse riportate con IRINOTECAN MYLAN GENERICS in terapia di associazione (180 mg/m² schema posologico ogni 2 settimane)
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Classe di frequenza	Termine preferenziale
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezioni
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia
	Molto comune	Neutropenia
	Molto comune	Anemia
	Comune	Neutropenia-febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
	Molto comune	Vomito
	Molto comune	Nausea
	Comune	Dolore addominale
	Comune	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Infiammazione delle mucose
	Molto comune	Febbre
	Comune	Astenia
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento delle transaminasi (SGPT e SGOT)
	Molto comune	Aumento della bilirubina
	Molto comune	Aumento della fosfatasi alcalina ematica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate (associazione). È stata osservata diarrea grave nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. È stata osservata diarrea grave nel 3,9% dei cicli di trattamento valutabili. È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti). Stipsi dovuta a IRINOTECAN MYLAN GENERICS e/o loperamide è stata osservata nel 3,4% dei pazienti. È stata osservata neutropenia nell’82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti. Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³. La ripresa totale è stata ottenuta generalmente entro 7-8 giorni. Febbre con neutropenia grave è stata segnalata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultati associati a grave neutropenia nel 2,1% circa dei pazienti (0,5% dei cicli), con esito fatale in un caso. È stata segnalata anemia nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/l). È stata osservata trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm³). Sindrome colinergica acuta. È stata segnalata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nell’1,4% dei pazienti trattati con terapia di associazione. L’astenia è stata grave nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di associazione. La relazione causale con IRINOTECAN MYLAN GENERICS non è stata chiaramente stabilita. Si è verificata piressia senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di associazione. Esami diagnostici. Sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un livello transitorio di grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Il grado 4 non è stato osservato. Sono stati segnalati rari casi di aumenti delle amilasi e/o delle lipasi. Sono stati segnalati rari casi di ipokaliemia e iponatriemia in gran parte in relazione a diarrea e vomito ALTRI EVENTI INDESIDERATI OSSERVATI IN STUDI CLINICI CON IRINOTECAN MYLAN GENERICS SCHEMA POSOLOGICO 1 SETTIMANA. In studi clinici con irinotecan sono stati riportati i seguenti ulteriori eventi correlati al farmaco: dolore, sepsi, disturbi rettali, GI Monilia, ipomagnesiemia, eruzioni cutanee, segni cutanei, disturbi della deambulazione, confusione, cefalea, sincope, vampate di calore, bradicardia, infezioni delle vie urinarie, dolore al seno, aumento GGTP, stravaso, e la sindrome da lisi tumorale, disturbi cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, disturbi vascolari periferici, disturbi vascolari) ed eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, episodio cerebrovascolare, tromboflebite profonda, embolia degli arti inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi, e morte improvvisa).(vedere paragrafo 4.4). SORVEGLIANZA POST-MARKETING. Le frequenze di sorveglianza post-marketing non sono note (non possono essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Termine preferenziale
Infezioni e infestazioni	Colite pseudomembranosa uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile)
	Sepsi
	Infezioni fungine a
	Infezioni virali b
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrinici
Disturbi del sistema immunitario	Reazione di ipersensibilità
	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Disidratazione (a causa di diarrea e vomito)
	Ipovolemia
Disturbi del sistema nervoso	Disturbi del linguaggio in generale di natura transitoria, in alcuni casi, l'evento è stato attribuito alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l'infusione di irinotecan
	Parestesia
	Contrazioni muscolari involontarie
Patologie cardiache	Ipertensione (durante o dopo l'infusione)
	Insufficienza cardio-circolatoria*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Malattia polmonare interstiziale presenta come infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan; Sono stati segnalati effetti precoci come dispnea (vedere paragrafo 4.4).
	Dispnea (vedere paragrafo 4.4).
	Singhiozzo
Patologie gastrointestinali	Blocco intestinale
	Ileo: sono stati riportati anche cause di ileo senza precedenti colite
	Megacolon
	Emorragia gastrointestinale
	Colite; In alcuni casi, la colite è stata complicata da ulcerazioni, emorragie, emorroidi, o infezione.
	Tiflite
	Colite ischemica
	Colite ulcerosa
	Sanguinamento gastrointestinale
	Enzimi pancreatici elevati sintomatica o asintomatica
	Perforazione intestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni cutanea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazioni al sito di infusione
Esami diagnostici	Aumento dell'amilasi nel sangue
	Aumento delle lipasi
	Ipokalaemia
	Iponatremia per lo più in relazione con diarrea e vomito
	Aumenti dei livelli sierici di transaminasi (per es. AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in progressione sono stati segnalati molto raramente.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Contrazione muscolare o crampi
Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale e insufficienza renale acuta in genere in pazienti che si infettano e / o volume ridotto a causa di grave tossicità gastrointestinale.*
	Insufficienza renale*
Patologie vascolari	Ipotensione*
Patologie epatobiliari	Steatosi epatica
	Steatoepatite

* Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio-circolatoria nei pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e / o vomito, o sepsi. ^a es.: polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi broncopolmonare, candida sistemica ^b es.: Herpes zoster, influenza, riattivazione del virus dell’epatite B, colite da citomegalovirus Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sosp etta-reazioneavversa

Le donne in età fertile / Contraccezione in uomini e donne: Le donne in età fertile e gli uomini devono usare un contraccettivo efficace durante e, rispettivamente fino a 1 mese e 3 mesi dopo il trattamento. Gravidanza: Non vi sono dati sull’uso di IRINOTECAN MYLAN GENERICS in donne gravide. È stato dimostrato che IRINOTECAN MYLAN GENERICS è embriotossico, e teratogeno negli animali. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo di azione di irinotecan, IRINOTECAN MYLAN GENERICS non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Allattamento Il 14C-irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratti che allattano. Non è noto se irinotecan venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, a causa delle possibili reazioni avverse nel lattante, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con IRINOTECAN MYLAN GENERICS (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non esistono dati sull’uomo sull’effetto dell’irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati segnalati effetti indesiderati dell’irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3).

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione in seguito alla diluizione del prodotto medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino da 2 ml contiene 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 34,66 mg di irinotecan. Ogni flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 86,65 mg di irinotecan. Ogni flaconcino da 15 ml contiene 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 259,95 mg di irinotecan. Ogni flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 433,25 mg di irinotecan. Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 17,33 mg di irinotecan. Eccipiente con effetto noto: sorbitolo (45 mg/ml) Ogni flaconcino contiene 0,072 mg di sodio Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Sorbitolo E420, acido lattico, sodio idrossido (per aggiustare il pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con dosi fino a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. I principali effetti indesiderati segnalati sono stati neutropenia grave e diarrea grave. Non ci sono antidoti noti per IRINOTECAN MYLAN GENERICS. Una terapia di supporto massima deve essere stabilita per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicazioni causate da infezioni.