Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro ambrato da 25 ml

Da utilizzare solo in pazienti adulti. La soluzione di irinotecan diluita deve essere infusa in una vena periferica o centrale. Dosaggio raccomandato In monoterapia (per pazienti trattati in precedenza) Il dosaggio raccomandato di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m²somministrati mediante infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti ogni tre settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza) La sicurezza e l’efficacia dell’irinotecan in associazione con 5-fluorouracile (5FU) e acido folinico (FA) sono state stabilite con il seguente schema di trattamento (vedere paragrafo 5.1): • irinotecan + 5FU/FA ogni due settimane. La dose di irinotecan cloridrato triidrato raccomandata è 180 mg/m²somministrati una volta ogni due settimane come infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti, seguiti da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile. Per la posologia ed il modo di somministrazione di cetuximab in associazione, fare riferimento alle informazioni di questo medicinale. Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente regime contenente irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima di un’ora dopo la fine dell’infusione di cetuximab. Per la posologia ed il modo di somministrazione di bevacizumab riferirsi al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab. Per la posologia ed il modo di somministrazione di capecitabina in associazione, vedere il paragrafo 5.1 e fare riferimento ai paragrafi appropriati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina. Adattamento del dosaggio L’irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli effetti indesiderati siano tornati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e una volta risolta completamente la diarrea associata al trattamento. All’inizio di una successiva infusione della terapia, la dose di irinotecan e di 5FU, ove applicabile, deve essere ridotta in base al grado più elevato degli eventi avversi osservati nell’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1 o 2 settimane per consentire il recupero dagli effetti indesiderati associati al trattamento. Nel caso in cui si verifichino i seguenti effetti indesiderati, applicare una riduzione della dose di irinotecan cloridrato triidrato e/o 5FU, ove applicabile, del 15-20%: • tossicità ematologica [neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (di grado 4)]; • tossicità non ematologica (di grado 3-4). Devono essere seguite le raccomandazioni per modificare la dose di cetuximab quando somministrato in associazione con irinotecan in accordo alle informazioni del prodotto di questo medicinale.In associazione con capecitabina per i pazienti di 65 anni o più si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Fare riferimento anche alle raccomandazioni per la modifica della dose in regime di associazione riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per la capecitabina. Durata del trattamento Il trattamento con irinotecan deve essere continuato fino a progressione oggettiva della patologia o per tossicità inaccettabile. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In monoterapia: i livelli ematici della bilirubina [fino a tre volte il limite superiore dei livelli normali (LSN)] in pazienti con grado di performance ≤ 2 determinano la dose iniziale di irinotecan. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2), quindi il rischio di ematotossicità viene aumentato. In questa popolazione di pazienti è necessario un monitoraggio settimanale dell’emocromo completo. • Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dei livelli normali (LSN), il dosaggio raccomandato di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m². • Nei pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte i LSN, il dosaggio raccomandato di irinotecan cloridrato triidrato è 200 mg/m². • I pazienti con bilirubina superiore a 3 volte i LSN non devono essere trattati con irinotecan (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4). Per i pazienti con insufficienza epatica trattati con irinotecan in associazione non è disponibile nessun dato. Pazienti con compromissione della funzionalità renale.L’uso di irinotecan nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è raccomandato, dal momento che non sono stati condotti studi su tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani.Non è stato condotto nessuno studio farmacocinetico specifico negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche in questa popolazione, la dose deve essere scelta con cautela. Si richiede una sorveglianza più attenta (vedere paragrafo 4.4).

• Malattia infiammatoria cronica dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4). • Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità a irinotecan cloridrato triidrato o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. • Allattamento (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6). • Bilirubina > 3 volte il limite superiore dei livelli normali (LSN) (vedere paragrafo 4.4). • Grave insufficienza midollare. • Grado di performance OMS > 2. • Uso concomitante di Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5). Per ulteriori controindicazioni di cetuximab o bevacizumab o capecitabina, fare riferimento alle informazioni relative al prodotto di questi medicinali.

L’uso di irinotecan deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione della chemioterapia citotossica e la somministrazione deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso della chemioterapia antitumorale. Data la natura e l’incidenza degli effetti indesiderati, nei seguenti casi irinotecan deve essere prescritto solo dopo avere valutato i benefici attesi rispetto agli eventuali rischi terapeutici: • pazienti che presentano fattori di rischio, in particolare con grado di performance OMS=2; • nei rari casi in cui si preveda che i pazienti possano non attenersi alle raccomandazioni concernenti la gestione degli effetti indesiderati (necessità di immediato e prolungato trattamento antidiarroico, associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi all’insorgere della diarrea ritardata). Per tali pazienti si raccomanda una stretta sorveglianza ospedaliera. Quando si usa irinotecan in monoterapia, esso è solitamente prescritto con uno schema di somministrazione ogni tre settimane. Tuttavia, lo schema di somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5) può essere preso in considerazione in pazienti che necessitino di un follow-up più attento o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave. Diarrea ritardata I pazienti devono essere messi al corrente del rischio di diarrea ritardata, che può verificarsi a oltre 24 ore dalla somministrazione di irinotecan e in qualunque momento prima del ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di insorgenza della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico di tale evenienza e iniziare immediatamente una terapia idonea. I pazienti con un rischio maggiore di diarrea sono quelli sottoposti in precedenza a radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale, quelli che presentano un grado di performance ≥ 2 e le donne. Se non è trattata correttamente, la diarrea può essere potenzialmente fatale, specialmente se il paziente è anche neutropenico. Appena compare la prima evacuazione liquida, il paziente deve iniziare ad assumere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata un’idonea terapia antidiarroica. Questa terapia antidiarroica sarà prescritta dal reparto in cui è stato somministrato irinotecan. Dopo la dimissione dall’ospedale, ai pazienti devono essere consegnati i farmaci prescritti, in modo tale che possano trattare la diarrea al suo insorgere. Inoltre devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato irinotecan quando/se la diarrea compare. La terapia antidiarroica attualmente raccomandata è costituita da alte dosi di loperamide (4 mg per la prima assunzione, quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione liquida e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata per più di 48 ore consecutive a queste dosi, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore. Quando alla diarrea si associa neutropenia grave (conta neutrofili < 500 cellule/mm≥), oltre al trattamento antidiarroico deve essere somministrato un antibiotico ad ampio spettro a scopo profilattico. Nei seguenti casi, oltre al trattamento antibiotico, per la gestione della diarrea si raccomanda l’ospedalizzazione: - diarrea associata a febbre; - diarrea grave (che richiede reidratazione per via endovenosa);- diarrea persistente oltre le 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide. La loperamide non deve essere somministrata per profilassi, neppure nei pazienti che hanno avuto diarrea ritardata nei cicli precedenti. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione della dose per i cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).Ematologia Negli studi clinici, la frequenza della neutropenia NCI CTC di grado 3 e 4 è stata significativamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza irradiazione pelvica/addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli di bilirubina sierica totale basale di 1,0 mg/dl o più hanno anche avuto una significativamente maggiore probabilità di incorrere in neutropenia di grado 3 o 4 al primo ciclo rispetto a quelli con livelli di bilirubina meno di 1,0 mg/dl. Durante il trattamento con irinotecan si raccomanda il monitoraggio settimanale dell’emocromo completo. I pazienti devono essere consapevoli del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta neutrofili ≤ 1000 cellule/mm≥) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa. In pazienti che hanno avuto gravi eventi ematologici, si raccomanda una riduzione della dose per la somministrazione successiva (vedere paragrafo 4.2). Esiste un rischio maggiore di infezioni e tossicità ematologica nei pazienti con diarrea grave. In pazienti con diarrea grave si deve eseguire l’emocromo completo. Insufficienza epatica Si devono eseguire esami della funzionalità epatica al basale e prima di ogni ciclo. Si deve eseguire il monitoraggio settimanale dell’emocromo completo nei pazienti con bilirubina compresa tra 1,5 e 3 volte i LSN, per la ridotta clearance dell’irinotecan (vedere paragrafo 5.2) che aumenta il rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per pazienti con bilirubina > 3 volte i LSN vedere paragrafo 4.3. Nausea e vomito Si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici prima di ogni trattamento con irinotecan. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ospedalizzati appena possibile per il trattamento. Sindrome colinergica acuta Nel caso compaia la sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce con vari altri segni e sintomi, quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), si deve somministrare atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea), a meno che non sia controindicato da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi possono essere osservati durante o subito dopo l’infusione di irinotecan, si pensa siano correlati all’attività anticolinesterasica del composto originario irinotecan e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più elevate di irinotecan. Particolare cautela deve essere adottata nei pazienti asmatici. Nei pazienti che hanno avuto una sindrome colinergica acuta e grave, con le somministrazioni successive di irinotecan si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato. Disturbi respiratori La malattia polmonare interstiziale che si presenti sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. Fattori di rischio possibilmente associati allo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, la radioterapia e i fattori stimolanti le colonie (CSF). I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan. Stravaso Sebbene l’irinotecan non sia un noto agente vescicante, si deve usare cautela in modo da evitare lo stravaso e si deve monitorare il sito di infusione per quanto riguarda segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda il lavaggio del sito di infusione e l’applicazione di ghiaccio. Anziani A causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta della posologia di irinotecan deve essere effettuata con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2). Infiammazione cronica intestinale e/o occlusione intestinale I pazienti non devono essere trattati con irinotecan fino alla risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità renale Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicanze di infezione o di disidratazione correlate a nausea, vomito o diarrea. Sono stati segnalati anche rari casi di disfunzione renale a causa della sindrome da lisi tumorale. Terapia di irradiazione I pazienti che hanno precedentemente ricevuto irradiazione pelvica/addominale sono ad aumentato rischio di mielosoppressione dopo la somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattamento di pazienti con una precedente vasta irradiazione (ad esempio > 25% del midollo osseo irradiato e nel giro di 6 settimane prima dell’inizio del trattamento con irinotecan). A questa popolazione si può applicare una regolazione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Patologie cardiache Sono stati osservati eventi ischemici del miocardio a seguito del trattamento con irinotecan prevalentemente in pazienti con patologie cardiache preesistenti, con altri noti fattori di rischio di malattie cardiache o che siano stati sottoposti ad una precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8). Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati e si devono intraprendere le azioni necessarie per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia). Patologie vascolari Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa) in pazienti con molteplici fattori di rischio, oltre alle neoplasie sottostanti. Effetti immunosoppressivi/aumento della suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici compreso irinotecan può provocare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata in pazienti che assumono irinotecan. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Altri Poiché questo medicinale contiene sorbitolo, non è adatto in caso di intolleranza ereditaria al fruttosio. Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi. Si devono adottare misure contraccettive idonee durante la terapia e per almeno tre mesi dopo la fine della stessa. La somministrazione concomitante di irinotecan con un forte inibitore (ad es. ketoconazolo) o un induttore (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

L’interazione tra irinotecan e i farmaci bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché l’irinotecan presenta attività anticolinesterasica, i farmaci con tale attività possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare di farmaci non depolarizzanti. Diversi studi hanno mostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A (ad es. carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) causa una ridotta esposizione all’irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide e ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di tali farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione nell’AUC dell’SN-38 e dell’SN-38G pari al 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, l’accentuata glucuronidazione e l’accentuata escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre l’esposizione a irinotecan ed ai suoi metaboliti. Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione dell’AUC di APC dell’87% e un aumento dell’AUC dell’SN-38 del 109% rispetto all’irinotecan somministrato da solo. Si deve adottare particolare cautela nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per inibire (ad es. ketoconazolo) o indurre (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m²di irinotecan e 900 mg di Erba di San Giovanni (hypericum perforatum), è stata osservata una riduzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. L’Erba di San Giovanni riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con l’irinotecan (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regimi di associazione non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan. Atazanavir solfato. La somministrazione concomitante di atazanavir solfato, un inibitore del CYP3A4 e della UGT1A1, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica al metabolita attivo di irinotecan, SN-38. I medici devono prendere in considerazione questo in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali. Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici:  A causa dell’aumentato rischio di eventi trombotici l’uso di anticoagulanti è comune nelle malattie tumorali. Nel caso in cui venga indicato l’impiego di antagonisti della vitamina K come anticoagulanti, si richiede un incremento della frequenza di monitoraggio dell’INR (International Normalized Ratio) dovuto al loro stretto indice terapeutico, all’elevata variabilità interindividuale della trombogenicità del sangue ed alla possibile interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia contro il cancro. Uso concomitante controindicato - Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione generalizzata da vaccini ad esito fatale. Uso concomitante non raccomandato - Vaccini vivi attenuati (ad eccezione del vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattie sistemiche potenzialmente fatali (ad esempio infezioni). Tale rischio risulta maggiore nei soggetti che abbiano già una immunosoppressione preesistente.Se esiste, usare un vaccino inattivato (poliomielite). - Fenitoina: rischio di aggravamento delle convulsioni causato dalla riduzione dell’assorbimento della fenitoina nell’apparato digerente dovuta ai medicinali citotossici o rischio di aumento della tossicità a causa dell’aumentato metabolismo epatico dovuto alla fenitoina. Uso concomitante da prendere in considerazione - Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione. Non c’è evidenza che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa. I risultati di uno studio di interazione tra farmaci dedicato non ha dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia ciò non preclude alcun aumento della tossicità a causa delle loro proprietà farmacologiche.

STUDI CLINICI I dati relativi alle reazioni avverse sono stati ampiamente raccolti da studi nel tumore del colon-retto metastatico; le frequenze sono presentate di seguito. Le reazioni avverse per altre indicazioni ci si aspetta siano simili a quelle per il cancro del colon-retto. Le più comuni (≥ 1/10) reazioni avverse dose-limitanti di irinotecan sono diarrea in ritardo (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione) e malattie del sangue, tra cui neutropenia, anemia e trombocitopenia. La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir è stato di 8 giorni qualunque sia l’uso in monoterapia o in terapia di combinazione. Molto comunemente è stata osservata sindrome colinergica acuta transitoria. I sintomi principali sono stati definiti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolori addominali, sudorazione, meiosi e aumento della salivazione che si verificano durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di irinotecan. Questi sintomi scompaiono dopo la somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4). MONOTERAPIA I seguenti effetti indesiderati considerati come possibilmente o probabilmente associati alla somministrazione di irinotecan sono stati segnalati a partire da 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m²in monoterapia. In ogni gruppo di frequenza le reazioni sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Reazioni avverse segnalate con irinotecan in monoterapia (schema con 350 mg/m² ogni 3 settimane)
Classificazione Sistema Organo MedDRA	Categoria di frequenza	Termine appropriato
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione
Patologie del Sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia
	Molto comune	Anemia
	Comune	Trombocitopenia
	Comune	Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
Patologie del Sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
	Molto comune	Vomito
	Molto comune	Nausea
	Molto comune	Dolore addominale
	Comune	Costipazione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Infiammazione alle mucose
	Molto comune	Piressia
	Molto comune	Astenia
Esami diagnostici	Comune	Aumento della creatinina ematica
	Comune	Aumento della transaminasi (SGPT e SGOT)
	Comune	Aumento della bilirubina
	Comune	Aumento della fosfatasi alcalina ematica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate (monoterapia) È stata osservata diarrea grave nel 20% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, nel 14% è stata osservata diarrea grave. Il tempo mediano di insorgenza della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan. Nausea e vomito sono stati osservati approssimativamente nel 10% dei pazienti trattati con antiemetici. La costipazione è stata osservata in meno del 10% dei pazienti. La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta neutrofili < 500 cellule/mm≥) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli valutabili, il 18% presentano conta dei neutrofili al di sotto di 1000 cellule/mm≥ incluso un 7,6% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm≥. Il recupero totale è stato solitamente ottenuto entro il giorno 22. Febbre con neutropenia grave è stata riferita nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (nel 2,5% dei cicli) e sono stati associati a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (nell’1,1% dei cicli), con esito fatale in 2 casi. L’anemia è stata riferita in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl). È stata osservata trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm≥) nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli; nello 0,9% dei casi e nello 0,2% dei cicli la conta delle piastrine è risultata ≤ 50.000 cellule/mm≥. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato un recupero al giorno 22. Sindrome colinergica acuta La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia. L’astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia. Non è stata stabilita con chiarezza una relazione di causa associata all’irinotecan. Si è manifestata febbre senza infezione e senza una concomitante neutropenia grave nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia. Esami di laboratorio È stato osservato un incremento transitorio da debole a moderato nei livelli sierici di una delle transaminasi, fosfatasi alcaline o bilirubina nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, rispettivamente in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento transitorio e da debole a moderato dei livelli sierici di creatinina è stato osservato nel 7,3% dei pazienti. TERAPIA DI ASSOCIAZIONE Gli effetti indesiderati menzionati in questo paragrafo si riferiscono ad irinotecan. Non c’è evidenza che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In associazione con cetuximab, sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati rispetto a quelli attesi con cetuximab (nell’88% come rash da acne). Per le informazioni sugli effetti indesiderati di irinotecan in associazione con cetuximab, fare riferimento anche al loro rispettivo riassunto delle caratteristiche del prodotto. Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in associazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: molto comune, reazione avversa al farmaco di tutti i gradi: trombosi/embolia; comune, reazione avversa al farmaco di tutti i gradi: reazione di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; comune, reazione avversa al farmaco di grado 3 e di grado 4: neutropenia febbrile. Per un’informazione completa sulle reazioni avverse della capecitabina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto. Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in associazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Comune, reazione avversa di grado 3 e di grado 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia cardiaca/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai riassunti delle caratteristiche del prodotto rispettivamente di capecitabina e bevacizumab. L’ipertensione di grado 3 è stato il rischio significativo principale coinvolto con l’aggiunta di bevacizumab al bolo irinotecan/5-FU/AF. Inoltre, vi è stato un piccolo aumento negli eventi avversi da chemioterapia di grado 3/4 di diarrea e leucopenia con questo regime rispetto ai pazienti trattati con bolo di irinotecan/5FU/FA da solo. Per altre informazioni sulle reazioni avverse in associazione con bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab. Irinotecan è stato studiato in combinazione con 5-FU e FA per il tumore del colon-retto metastatico. I dati di sicurezza delle reazioni avverse da studi clinici dimostrano molto comunemente eventi avversi di grado 3 o 4 osservati da NCI possibilmente o probabilmente correlati, nel sangue e sistema linfatico, disturbi gastrointestinali e della pelle e del tessuto sottocutaneo secondo la Classificazione Sistema Organo MedDRA. Le seguenti reazioni avverse considerate essere possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan sono state riportate da 145 pazienti trattati con irinotecan in terapia di associazione con 5-FU/FA in uno schema terapeutico ogni due settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Reazioni avverse segnalate con irinotecan in terapia di associazione (schema con 180 mg/m²ogni 2 settimane)
Classificazione Sistema Organo MedDRA	Categoria di frequenza	Termine appropriato
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione
Patologie del Sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia
	Molto comune	Neutropenia
	Molto comune	Anemia
	Comune	Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
Patologie del Sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
	Molto comune	Vomito
	Molto comune	Nausea
	Comune	Dolore addominale
	Comune	Costipazione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Infiammazione alle mucose
	Molto comune	Astenia
	Comune	Piressia
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento della transaminasi (SGPT e SGOT)
	Molto comune	Aumento della bilirubina
	Molto comune	Aumento della fosfatasi alcalina ematica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate (terapia di associazione) È stata osservata diarrea grave nel 13,1% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, nel 3,9% è stata osservata diarrea grave. È stata osservata un’incidenza inferiore di nausea grave e vomito (2,1% e 2,8% dei pazienti rispettivamente). È stata osservata costipazione correlata a irinotecan e/o loperamide nel 3,4% dei pazienti. La neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti ed era grave (conta neutrofili < 500 cellule/mm≥) nel 9,8% dei pazienti. Dei cicli valutabili, il 67,3% presentano conta dei neutrofili al di sotto di 1.000 cellule/mm≥ incluso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm≥. Il recupero totale è stato raggiunto solitamente entro 7-8 giorni. Febbre con neutropenia grave è stata riferita nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono stati associati a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% dei cicli), con esito fatale in 1 caso. È stata riscontrata anemia nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/dl). La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm≥) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata alcuna trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm≥). Sindrome colinergica acuta È stata osservata sindrome colinergica acuta nell’1,4% dei pazienti trattati in terapia di associazione. L’astenia era grave nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione. Non è stata stabilita con chiarezza una relazione di causa associata all’irinotecan. Si è manifestata febbre senza infezione e senza una concomitante neutropenia grave nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione. Esami di laboratorio Nella terapia d’associazione sono stati osservati livelli sierici transitori (di grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubine nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di una metastasi epatica in progressione. Livelli transitori di grado 3 sono stati osservati nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti, rispettivamente. Non è stato osservato alcun grado 4. Molto raramente sono stati riportati casi di aumento di amilasi e/o lipasi. Sono stati segnalati rari casi di ipokaliemia o iponatriemia per la maggior parte correlati a diarrea e vomito. ALTRI EFFETTI INDESIDERATI RIPORTATI NEGLI STUDI CLINICI CON IL REGIME SETTIMANALE PER IRINOTECAN I seguenti ulteriori eventi correlati al farmaco sono stati riportati in studi clinici con irinotecan: dolore, sepsi, disturbi rettali, GI Monilia, ipomagnesiemia, eruzioni cutanee, segnali cutanei, disturbi della deambulazione, confusione, cefalea, sincope, vampate di calore, bradicardia, infezione del tratto urinario, dolore al seno, aumento della GGT, stravaso e sindrome da lisi tumorale, disturbi cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, disturbi vascolari periferici, disturbi vascolari) e eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, accidente cerebrovascolare, profonde tromboflebiti, embolia degli arti inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa). (Vedere paragrafo 4.4.) SORVEGLIANZA POST MARKETING Le frequenze di sorveglianza post marketing non sono note (non possono essere definite sulla base dei dati disponibili).

Classificazione Sistema OrganoMedDRA	Termine preferito
Infezioni e infestazioni	• Colite Pseudomembranosa una delle quali è stata documentata batteriologicamente (Clostridium difficile)
	• Sepsi
Patologie del Sistema emolinfopoietico	• Trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrinici
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	• Disidratazione (dovuta a diarrea e vomito)
	• Ipovolemia
Disturbi del Sistema immunitario	• Reazione di ipersensibilità
	• Reazione anafilattica
Patologie del Sistema nervoso	• Disturbi del linguaggio in generale di natura transitoria, in alcuni casi l’evento è stato attribuito alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l’infusione di irinotecan • Parestesia
Patologie cardiache	• Ipertensione (durante o dopo l’infusione)
	• Arresto cardio circolatorio*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	• La malattia polmonare interstiziale che si manifesta come infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan; sono stati segnalati effetti precoci come dispnea (vedere paragrafo 4.4).
	• Dispnea (vedere paragrafo 4.4)
	• Singhiozzo
Patologie gastrointestinali	• Ostruzione intestinale
	• Ileo: sono stati riportati anche casi di ileo senza precedenti coliti
	• Megacolon
	• Emorragia gastrointestinale
	• Colite; in alcuni casi la colite è stata complicata da ulcere, sanguinamento, ileo o infezione.
	• Tiflite
	• Colite ischemica
	• Colite ulcerativa
	• Emorragia gastrointestinale
	• Enzimi pancreatici elevati sintomatici o asintomatici
	• Perforazione intestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	• Reazioni cutanee
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	• Reazione nel sito di infusione
Esami diagnostici	• Aumento dell’amilasi ematica
	• Lipasi aumentata
	• Ipocaliemia
	• Iponatriemia prevalentemente correlata a diarrea e vomito
	• Aumenti dei livelli sierici di transaminasi (i.e. AST e ALT) sono stati segnalati molto raramente in assenza di metastasi epatiche progressive
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	• Contrazioni muscolari o crampi
Patologie renali e urinarie	• Insufficienza renale e insufficienza renale acuta in genere in pazienti che si infettano e/o volume ridotto da gravi tossicità gastrointestinali*
	• Insufficienza renale*
Patologie vascolari	• Ipotensione*
* infrequenti casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio circolatoria sono state osservate in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospettareazione-avversa.

Donne in età fertile/contraccezione in maschi e femmine Le donne in età fertile e gli uomini devono usare un contraccettivo efficace durante e fino a 1 mese e 3 mesi dopo il trattamento, rispettivamente. Gravidanza Non ci sono dati dall’uso di irinotecan in donne in gravidanza. L’irinotecan si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli animali. Pertanto, sulla base dei risultati derivanti dagli studi sugli animali e del meccanismo d’azione di irinotecan, irinotecan non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Allattamento Nel latte delle femmine di ratto che allattano è stato rilevato ¹⁴C-irinotecan. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte umano. Di conseguenza, a causa delle possibili reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con irinotecan (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non ci sono dati sull’uomo circa l’effetto di irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati effetti avversi di irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3).

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato, equivalente a 17,33 mg di irinotecan. Ogni flaconcino da 2 ml contiene 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Ogni flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Ogni flaconcino da 15 ml contiene 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Ogni flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Eccipiente(i) con effetto noto: Ogni ml contiene 45 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

-sorbitolo (E 420) -acido lattico -acqua per preparazioni iniettabili -idrossido di sodio (per regolazione del pH).

Sono stati riferiti casi di sovradosaggio a dosi circa doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata, potenzialmente fatali. Le reazioni avverse più significative riportate sono state la neutropenia grave e la diarrea grave. Non esiste un antidoto noto per irinotecan. Si deve adottare una terapia di supporto ottimale per impedire la disidratazione derivante dalla diarrea e per trattare le complicanze infettive.