Irinotecan Hikma 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 500mg/25ml

Da utilizzare solo in pazienti adulti. La soluzione diluita di Irinotecan per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica. Dosaggio raccomandato I dosaggi di Irinotecan riportati in questo riassunto delle caratteristiche del prodotto si riferiscono a mg di Irinotecan cloridrato triidrato. In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati) Il dosaggio raccomandato di Irinotecan è di 350 mg/m² somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 – 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati) La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan in combinazione con il 5–fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (vedere paragrafo 5.1) • Irinotecan cloridrato più 5–FU/AF ogni 2 settimane La dose raccomandata di Irinotecan è 180 mg/m² somministrata ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 – 90 minuti, seguita da infusione di AF e 5–FU. Per la posologia e modo di somministrazione in concomitanza con Cetuximab, consultare le informazioni per questo medicinale. Normalmente, si impiega la stessa dose di Irinotecan come quella somministrata nell’ultimo ciclo del precedente regime contenente Irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima di un’ora dal termine dell’infusione di Cetuximab. Per la posologia e il modo di somministrazione di Bevacizumab, consultare il rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Per la dose e il modo di somministrazione di capecitabina usata in combinazione, consultare la sezione 5.1 e le sezioni inerenti del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina. Adattamento del dosaggio Irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi di grado 0 o 1 della scala NCI–CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sono rientrati e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinotecan, e se del caso di 5–FU, deve essere diminuita in accordo con il grado di eventi avversi più gravi osservati durante l’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1–2 settimane fino a completo recupero degli eventi avversi correlati al trattamento. Con i seguenti eventi avversi, applicare una riduzione compresa tra il 15 e il– 20 % della dose di Irinotecan e/o di 5–FU se del caso: • tossicità ematologica (grado 4 di neutropenia), neutropenia febbrile (grado 3–4 di neutropenia e grado 2–4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (grado 4), • tossicità non ematologica (grado 3–4). Le raccomandazioni per l’adattamento della dose di Cetuximab quando somministrato in combinazione con Irinotecan devono essere seguite conformemente alle informazioni sul prodotto di questo medicinale. Se utilizzato in combinazione con capecitabina in pazienti di 65 anni o più, si raccomanda di effettuare una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno, secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina. Consultare anche le raccomandazioni per i cambiamenti di dose nel regime di associazione indicato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina. Durata del trattamento Il trattamento con Irinotecan deve essere continuato finché si osserva una oggettiva progressione della malattia e se non compaiono sintomi di tossicità inaccettabili. Popolazioni speciali Pazienti con alterata funzionalità epatica: Monoterapia Valori di bilirubinemia (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità), nei pazienti con stato di prestazione WHO £2, stabiliscono la dose iniziale di Irinotecan. In questi pazienti con iperbilirubinemia e un tempo di protrombina maggiore del 50%, la clearance di Irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2), esiste pertanto un maggiore rischio di tossicità ematica. In questa popolazione di pazienti si deve quindi effettuare un monitoraggio dell’emocromo completo settimanale. • Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, il dosaggio raccomandato di Irinotecan è 350 mg/ m² • Nei pazienti con valori di bilirubina tra 1,5 – 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, il dosaggio raccomandato di Irinotecan è 200 mg/ m² • I pazienti con valori di bilirubina maggiore di 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, non devono essere trattati con Irinotecan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili dati per pazienti con ridotta funzionalità epatica trattati con irinotecan in terapia di combinazione. Pazienti con funzionalità renale alterata Poiché con questo medicinale non sono stati condotti studi specifici in questo gruppo di pazienti, l’uso di Irinotecan in pazienti con funzionalità renale alterata non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani Non sono stati eseguiti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni vitali, in questa popolazione la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4).

Malattie infiammatorie croniche dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4). Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’Irinotecan cloridrato triidrato o ad uno degli eccipienti di Irinotecan elencati nel paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 4.4). Valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4). Grave insufficienza midollare. ’Performance status WHO’ > 2. Uso concomitante dell’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5). Per le controindicazioni aggiuntive di Cetuximab o di Bevacizumab o Capecitabina, consultare le informazioni sul prodotto di questi medicinali.

L’uso di Irinotecan deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di terapie citotossiche sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di terapie antineoplastiche. Data la natura e l’incidenza di effetti indesiderati, Irinotecan dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso in relazione ad eventuali fattori di rischio: • pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un ’Performance Status’ WHO = 2. • in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti un’attenta sorveglianza in ospedale. Quando Irinotecan è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di dosaggio ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato per i pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave. Diarrea ritardata I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere cioè più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinotecan e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo medio di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di Irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata. I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con ’Performance Status’ ≥ 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico. Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico appropriato sarà prescritto dal medico che ha somministrato Irinotecan. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinotecan della comparsa della diarrea. Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da Loperamide ad alte dosi (4 mg per cominciare, e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la Loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore, a causa del rischio di ileo paralitico, e il trattamento deve durare almeno 12 ore. Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro. Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per il controllo della diarrea nei seguenti casi: • Diarrea associata a febbre, • Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa), • Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di Loperamide. La Loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti di trattamento con il medicinale hanno presentato diarrea ritardata. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave nei cicli successivi si raccomanda una riduzione della dose (vedere 4.2). Ematologia Si raccomanda di effettuare un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con Irinotecan. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. Le neutropenia febbrile (temperatura > 38° C e conta dei neutrofili ≤ 1000cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa. Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. In questi pazienti deve essere effettuato un controllo completo dell’emocromo. Alterata funzionalità epatica Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento. Il monitoraggio settimanale del conteggio completo dei globuli deve essere condotto nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, a causa della diminuzione della clearance dell’Irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e pertanto questi presentano un rischio più elevato di ematotossicità. Per i pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità consultare il paragrafo 4.3. Nausea e vomito Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con Irinotecan. Nausea e vomito sono stati spesso riportati. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile. Sindrome colinergica acuta Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) salvo nei casi in cui siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nei pazienti con asma. Se il paziente riporta una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di Irinotecan. Malattie respiratorie Durante la terapia con Irinotecan, non sono comuni le malattie interstiziali polmonari che si presentano come infiltrati polmonari. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I probabili fattori di rischio associati allo sviluppo di infiltrati polmonari sono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, radioterapia e l’uso di fattori di crescita. I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con Irinotecan. Stravaso Sebbene l’irinotecan non sia vescicante, si deve fare attenzione ad evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere tenuto sotto osservazione per individuare segni di infiammazione. Nel caso si verifichino stravasi, arrossamento al sito di iniezione, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio. Patologie cardiache Eventi ischemici miocardici sono stati osservati a seguito di terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con preesistente malattia cardiaca, con altri fattori noti di rischio per la malattia cardiaca o con precedenti di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8 Effetti Indesiderati). Ne consegue che i pazienti con fattori noti di rischio devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure appropriate per minimizzare i fattori di rischio variabili (ad esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia) Effetti immunosoppressivi/ Maggiore suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici incluso l’irinotecan, può causare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata in pazienti trattati con irinotecan. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Anziani Nei pazienti anziani, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, per esempio la funzionalità epatica, la riduzione della dose di Irinotecan in questa popolazione richiede maggiore cautela (vedere paragrafo 4.2). Malattia cronica infiammatoria dell’intestino e/o occlusione intestinale I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con alterata funzionalità renale Non sono stati condotti studi specifici in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Altri Il medicinale è inadatto per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, poiché contiene sorbitolo. Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno riportato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o con sepsi.E’ necessario l’uso di un metodo anticoncezionale durante e per almeno tre mesi dopo il termine della terapia (vedere paragrafo 4.6). Il trattamento concomitante di Irinotecan con un forte inibitore (per es. Ketoconazolo) o induttore (per es. Rifampicina, Carbamazepina, Fenobarbitale, Fenitoina, erba di San Giovanni) del Citocromo P4503A4 (CYP3A4) possono alterare il metabolismo di Irinotecan e devono essere evitati (vedere paragrafo 4.5).

Non si possono escludere interazioni tra Irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari. Poichè Irinotecan ha attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del Suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non–depolarizzanti. Numerosi studi hanno evidenziato che il trattamento concomitante con farmaci anticonvulsivanti citocromo P450 3A (CYP3A)–inducenti (per es. Carbamazepina, Fenobarbitale o Fenitoina) comporta una ridotta esposizione all’Irinotecan, al SN–38 e al SN–38 glucuronato e ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di questi farmaci anticonvulsivanti si riflettevano in un calo dell’AUC del SN–38 e del SN–38G del 50% o più. In aggiunta all’induzione degli enzimi P450 3A, la maggiore glucuronizzazione e maggiore escrezione biliare possono avere un ruolo importante nella ridotta esposizione all’Irinotecan e ai suoi metaboliti. Uno studio ha evidenziato che il trattamento concomitante con Ketoconazolo comportava un calo dell’AUC del suo principale metabolita ossidativo APC del 87% e un aumento dell’AUC del SN–38 del 109% rispetto all’Irinotecan somministrato in monoterapia. Si deve prestare attenzione ai pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti inibire (per es. Ketoconazolo) o indurre (per es. Carbamazepina, Fenobarbitale, Fenitoina, Rifampicina) il metabolismo del farmaco tramite CYP3A4. Il trattamento concomitante di Irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’Irinotecan e deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). In un piccolo studio farmacocinetico (n=5), in cui l’Irinotecan 350 mg/m² era somministrato in concomitanza con 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), si riportava un calo delle concentrazioni plasmatiche del 42% del metabolita attivo dell’Irinotecan, l’SN–38. L’erba di San Giovanni diminuisce i livelli plasmatici di SN–38, ne consegue che non deve essere somministrato insieme all’Irinotecan (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento combinato di 5–FU/AF non modifica la farmacocinetica dell’Irinotecan. Non vi è evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o vice versa. I risultati di uno studio sull’interazione farmaco–farmaco non hanno dimostrato un effetto significativo del bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN–38. Tuttavia, ciò non preclude un eventuale aumento della tossicità secondario ai loro effetti farmacologici. Atazanavir solfato. La co–somministrazione di atazanavir solfato, un inibitore del CYP3A4 e UGT1A1, ha il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica a SN–38, il metabolita attivo di irinotecan. Il medico deve tenerne conto quando somministra questi farmaci in associazione. Interazioni comuni a tutti i citotossici: L’uso di anticoagulanti è comune a causa di un aumentato rischio di eventi trombotici nelle patologie tumorali. Se viene ritenuta appropriata una terapia con anticoagulanti antagonisti della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza di monitoraggio dell’ INR (International Normalized Ratio), a causa del loro ristretto margine terapeutico, dell’elevata variabilità individuale di trombogenicità sanguigna e la possibilità di interazioni tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale. Uso contemporaneo controindicato –Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione fatale generalizzata ai vaccini Uso contemporaneo non raccomandato Vaccini vivi attenuati (eccetto la febbre gialla): rischio di possibile malattia sistemica fatale (ad esempio infezioni). Questo rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa di una malattia preesistente. Uso di un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite) – Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione di assorbimento intestinale della fenitoina da parte del medicinale citotossico. L’uso concomitante da prendere in considerazione –Ciclosporina, Tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione

Le seguenti reazioni avverse sono correlate alla somministrazione di Irinotecan. Non vi è alcuna evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o vice versa. In combinazione con Cetuximab, gli effetti indesiderati aggiuntivi riportati erano quelli previsti per il Cetuximab (come rash tipo acne nell’88%). Quindi consultare anche le informazioni sul medicinale Cetuximab. Per le informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con Bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab.Alpha Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: Molto comune, reazioni avverse al medicinale di qualunque grado: trombosi/embolia; comune, reazioni avverse al farmaco di qualunque grado: reazioni di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina. Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: comune, reazioni avversa di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia cardiaca/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina e bevacizumab, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina e bevacizumab. Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia e in 145 pazienti trattati con Irinotecan in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m². Gli effetti indesiderati sono riassunti nella tabella in basso secondo la frequenza MedDRA. Gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di decrescente gravità entro ciascun sottogruppo di frequenza. Molto comune: ≥ 1/10 Comune: > 1/100, < 1/10 Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro < 1/10.000; non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Sistema corporeo	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Non comune	Nei pazienti con sepsi sono stati osservati insufficienza renale, ipotensione o scompenso cardiaco e vascolare.
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia (reversibile e non cumulativa) Anemia Trombocitopenia (in terapia di combinazione) Episodi infettivi (in monoterapia)
	Comune	Neutropenia febbrile Episodi infettivi (con terapia di combinazione) Episodi infettivi associati a grave neutropenia con conseguente decesso in 3 casi Trombocitopenia (nella monoterapia)
	Molto raro	E’ stato riportato un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine
	Non nota	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Moderate reazioni allergiche
	Raro	Reazioni anafilattiche/anafilattoidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto raro	Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso	Molto raro	Disturbi transitori della parola
Patologie cardiache	Raro	Ipertensione durante o dopo l’infusione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	Malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrati polmonari Effetti precoci come dispnea
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Grave diarrea ritardata Grave nausea e vomito (in monoterapia)
	Comune	Grave nausea e vomito (in terapia di combinazione) Episodi di disidratazione (associati a diarrea e/o vomito) Stitichezza correlata a Irinotecan e/o Loperamide
Patologie gastrointestinali	Non comune	Colite psuedomembranosa (un caso è stato documentato batteriologicamente: Clostridium difficile) Insufficienza renale, ipotensione o scompenso cardio circolatorio quale conseguenza della disidratazione associata a diarrea e/o vomito Ostruzione intestinale, ileo paralitico o emorragia gastrointestinale
	Raro	Colite, compreso tiflite, colite ischemica e ulcerativa Perforazione intestinale Altri lievi effetti compresi anoressia, dolore addominale e mucosite Pancreatite sintomatica o asintomatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
	Non comune	Modeste reazioni cutanee
	Non nota	Rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Raro	Effetti precoci come contrazione muscolare o crampi e parestesia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Febbre in assenza di infezione e senza una concomitante grave neutropenia (in monoterapia)
	Comune	Grave sindrome colinergica acuta transitoria (i sintomi principali erano diarrea precoce e diversi altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, giramenti di testa, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumentata salivazione) Astenia Febbre in assenza di infezione e senza una concomitante grave neutropenia (nella terapia di combinazione)
	Non comune	Reazioni nel sito di infusione
Esami diagnostici	Molto comune	In terapia di combinazione sono stati riportati in assenza di metastasi epatiche progressive livelli sierici transitori (grado 1 e 2) o di ALT, o AST, o fosfatasi alcalina o bilirubina.
	Comune	Nella monoterapia, aumenti dei livelli sierici o di ALT, AST, fosfatasi alcalina o bilirubina transitori e da lievi a moderati in assenza di metastasi epatiche progressive. Aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina In terapia di combinazione, livelli transitori di bilirubina di grado 3 nel siero
	Raro	Ipokalemia Iponatremia
	Molto raro	Aumenti di amilasi e/o lipasi

Le reazioni avverse più comuni (≥ 1/10), dose–limitanti di Irinotecan sono la diarrea ritardata (che si manifesta oltre le 24 ore dopo la somministrazione) e patologie ematiche compresa la neutropenia, l’anemia e la trombocitopenia. E’ stata riportata comunemente grave sindrome colinergica acuta transitoria. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi entro le prime 24 ore dopo l’infusione di Irinotecan. Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4). Diarrea ritardata Nella monoterapia: grave diarrea è stata riportata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Il 14% dei cicli valutabili riportava grave diarrea. Il tempo mediano di inizio della prima scarica di feci liquide era il 5° giorno dall’infusione di Irinotecan. In terapia di combinazione: grave diarrea è stata riportata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli di trattamento valutabili, si riportava grave diarrea nel 3,9%. Patologie ematiche Neutropenia La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir era di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia sia per l’uso in terapia di combinazione. In monoterapia: La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli di trattamento valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm³ compreso il 7,6% con una conta di neutrofili < 500 cellule/mm³. Normalmente, il recupero totale è stato ottenuto entro il 22° giorno. La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli di trattamento. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% dei pazienti (1,1% dei cicli di trattamento), con esito fatale in 2 casi. In terapia di combinazione: la neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti. Nel 67,3% dei cicli di trattamento valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm³ compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero totale è stato di solito ottenuto generalmente entro 7–8 giorni. La febbre con neutropenia è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli di trattamento. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 2,1% dei pazienti circa (0,5 dei cicli di trattamento), con esito fatale in 1 caso. Anemia In monoterapia: L’anemia è stata riportata nel 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl). In terapia di combinazione: L’anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8g/dl). Trombocitopenia In monoterapia: La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nel 1,8% dei cicli di trattamento con lo 0,9% dei pazienti con conta delle piastrine ≤ 50.000 cellule/mm³ e nello 0,2% dei cicli. All’incirca la totalità dei pazienti mostrava un recupero entro il 22° giorno. In terapia di combinazione: La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32.6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli di trattamento. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm³). È stato riportato nel periodo di farmacovigilanza dopo l’immissione in commercio un caso di trombocitopenia periferica associata alla formazione di anticorpi antipiastrine. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di Irinotecan in donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno dimostrato una tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Irinotecan non deve essere usato in gravidanza salvo nei casi in cui la condizione clinica della donna richiede il trattamento con irinotecan. I vantaggi del trattamento devono superare i possibili rischi per il feto in ogni singolo caso. Fertilità Le donne in età fertile e gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci durante e per almeno e fino a rispettivamente, un mese e tre mesi dopo il termine della terapia (vedere paragrafo 4.4). Non vi sono dati sull’uomo relativi all’effetto dell’irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati registrati eventi avversi da irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se l’Irinotecan venga escreto nel latte materno. ¹⁴C–Irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratte che allattano. Irinotecan è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Conservare il flaconcino nella confezione originale. Non congelare. I flaconcini di Irinotecan cloridrato concentrato per soluzione per infusione devono essere protetti dalla luce. Per le modalità di conservazione del medicinale dopo diluizione, vedere il paragrafo 6.3.

Un millilitro contiene 20 mg di Irinotecan cloridrato triidrato, equivalente a 17,33 mg di Irinotecan. Un flaconcino da 2 ml contiene 40 mg di Irinotecan cloridrato triidrato Un flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di Irinotecan cloridrato triidrato Un flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di Irinotecan cloridrato triidrato Eccipienti con effetto noto: Sorbitolo, (E420) 45,0 mg/ml Ogni flaconcino da 40 mg/2ml contiene 0,069 mg/ml di sodio (0,14 mg). Ogni flaconcino da 100 mg/5ml contiene 0,071 mg/ml di sodio (0,35 mg). Ogni flaconcino da 500 mg/25ml contiene 0,071 mg/ml di sodio (0,177 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

Sorbitolo (E420) Acido lattico (E270) Sodio idrossido e/o acido cloridrico (per aggiustare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Sono stati riportati casi di sovradosaggio, per dosi fino a circa due volte la dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave. Non è noto alcun antidoto per l’Irinotecan. Deve essere subito iniziata la terapia di supporto al fine di prevenire la disidratazione secondaria alla diarrea e di trattare le eventuali complicanze infettive.