Irinotecan Fre 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino di vetro da 25 ml

Per pazienti adulti soltanto. Dopo la diluizione, Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere infuso in una vena periferica o centrale. Dosaggio raccomandato: In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati): La dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è di 350 mg/m² somministrati per infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti ogni tre settimane (vedere sotto "Modo di somministrazione" e paragrafi 4.4 e 6.6). In terapia di associazione (per pazienti non precedentemente trattati): La sicurezza e l’efficacia dell’irinotecan in associazione con 5–fluorouracile (5–FU) e acido folinico (FA) sono state determinate con il seguente schema di trattamento (vedere paragrafo 5.1): irinotecan più 5–FU/FA nello schema di trattamento ogni 2 settimane. La dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 180 mg/m² somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti, seguita dall’infusione di acido folinico e 5–fluorouracile. Per la posologia e il modo di somministrazione concomitante di cetuximab, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del cetuximab. Normalmente, viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del regime precedente contenente irinotecan. L’irinotecan non deve essere somministrato prima di 1 ora dopo la fine dell’infusione del cetuximab. Per la posologia e il modo di somministrazione del bevacizumab, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab. Aggiustamento della dose L’irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei gradi 0 o 1 della scala NCI–CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando è completamente risolta la diarrea associata al trattamento. All’inizio di un’infusione successiva della terapia, le dosi di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione e di 5–FU, nei casi pertinenti, devono essere ridotte in accordo con il grado degli eventi avversi più gravi osservati nell’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1–2 settimane per permettere il ritorno alla normalità degli eventi avversi associati al trattamento. In presenza dei seguenti eventi avversi, si deve applicare una riduzione del 15–20% della dose di irinotecan cloridrato triidrato e/o 5–FU, nei casi pertinenti: • tossicità ematologica [grado 4 di neutropenia, neutropenia febbrile (grado 3–4 di neutropenia e grado 2–4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)], • tossicità non ematologica (grado 3–4). Per le modificazioni della dose di cetuximab somministrato in associazione con l’irinotecan devono essere seguite le raccomandazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto di questo farmaco. Vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab per le modifiche della dose di bevacizumab, quando questo viene somministrato in associazione con irinotecan/5–FU/FA. Durata del trattamento Il trattamento con irinotecan deve essere continuato fino a quando non si osserva una progressione oggettiva della malattia o una tossicità inaccettabile. Popolazioni particolari Pazienti con insufficienza epatica In monoterapia: i valori di bilirubina ematica [fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo normale (LSN)] in pazienti con Performance Status ≤ 2, devono determinare la dose iniziale di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiori al 50%, l’eliminazione dell’irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2) e pertanto è maggiore il rischio di ematotossicità. Per questo motivo, in questa popolazione di pazienti, è necessario effettuare un monitoraggio settimanale dell’emocromo. • In pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore della norma, la dose consigliata di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m², • In pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore della norma, la dose consigliata di irinotecan cloridrato triidrato è 200 mg/m², • I pazienti con valori di bilirubina oltre 3 volte il limite superiore della norma non devono essere trattati con irinotecan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili dati in pazienti con insufficienza epatica trattati con irinotecan in associazione. Pazienti con insufficienza renale: L’irinotecan non è raccomandato per l’uso in pazienti con insufficienza renale, perché in questa popolazione non sono stati condotti studi specifici (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani: Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un controllo più intenso (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica L’irinotecan non deve essere utilizzato nei bambini. Modo di somministrazione Irinotecan concentrato per soluzione per infusione è citotossico. Per le informazioni relative alla diluizione e le precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6. Irinotecan concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato in forma di bolo endovenoso o di infusione endovenosa di durata inferiore a 30 minuti o superiore a 90 minuti. Durata del trattamento Il trattamento con irinotecan deve essere continuato fino a quando è presente una progressione obiettiva di malattia o una tossicità inaccettabile.

• Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4). • Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’irinotecan cloridrato triidrato o a uno degli eccipienti. • Allattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) • Valori di bilirubina >3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4). • Insufficienza midollare severa. • Performance Status secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) >2. • Uso concomitante con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5) Per ulteriori controindicazioni di cetuximab, bevacizumab o capecitabina, vedere le informazioni sul prodotto di questi medicinali.

L’uso di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato soltanto sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapie antineoplastiche. Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere prescritto soltanto nei seguenti casi dopo la valutazione dei benefici previsti rispetto ai possibili rischi terapeutici: • in pazienti che presentano un fattore di rischio, particolarmente quelli con un Performance Status OMS = 2. • nei pochi rari casi in cui si prevede una scarsa aderenza dei pazienti alle raccomandazioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per questi pazienti una stretta sorveglianza in ospedale. Quando Irinotecan concentrato per soluzione per infusione è usato in monoterapia, viene generalmente somministrato secondo lo schema posologico ogni 3 settimane. Lo schema settimanale (vedere paragrafo 5.1) può essere tuttavia considerato come alternativa per i pazienti che richiedono un follow–up più attento o che sono particolarmente a rischio di neutropenia grave. Diarrea ritardata I pazienti devono essere consapevoli del rischio di comparsa di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione dell’irinotecan e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan cloridrato triidrato. I pazienti devono informare rapidamente il medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata. I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi al basale, quelli con Performance Status ≥2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, particolarmente se il paziente è contemporaneamente neutropenico. Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere iniziata immediatamente un’appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico sarà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato irinotecan cloridrato triidrato. Dopo le dimissioni dall’ospedale, i pazienti devono avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che trattare la diarrea non appena questa insorga. I pazienti devono inoltre informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato irinotecan cloridrato triidrato della comparsa della diarrea. Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore. Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro. Oltre al trattamento antibiotico, si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea, nei seguenti casi: – diarrea associata a febbre, – diarrea grave (tale da richiedere l’idratazione per via endovenosa), – diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide. La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che hanno avuto la diarrea ritardata nei cicli di terapia precedenti. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave, si raccomanda la riduzione della dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2). Ematologia Durante il trattamento con irinotecan si consiglia il controllo settimanale completo dell’emocromo. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38°C e conta dei neutrofili ≤1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa. Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con diarrea grave è maggiore il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave, deve essere effettuato il controllo completo dell’emocromo. Insufficienza epatica Devono essere effettuati gli esami di funzionalità epatica al basale e prima di ogni ciclo di trattamento. Il monitoraggio settimanale dell’emocromo deve essere condotto nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore della norma, a causa della riduzione dell’eliminazione di irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e aumentando quindi il rischio di ematotossicità in questa popolazione. L’irinotecan non deve essere somministrato a pazienti con valore di bilirubina >3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.3). Nausea e vomito Si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici prima di ciascun trattamento con irinotecan. Sono stati riferiti frequentemente episodi di nausea e vomito. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale appena possibile per il trattamento. Sindrome colinergica acuta Se insorge la sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi, come sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8). Usare con cautela nei pazienti con asma. Nei pazienti che hanno presentato una sindrome colinergica acuta e grave, con le dosi successive di irinotecan è consigliato l’uso profilattico di atropina solfato. Patologie respiratorie La malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrati polmonari è non comune durante la terapia con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I fattori di rischio possibilmente associati allo sviluppo della malattia polmonare interstiziale comprendono l’uso di farmaci pneumotossici, terapia radioattiva e fattori stimolanti le colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere attentamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan. Stravaso Irinotecan non è un noto vescicante, ma è necessario applicare attenzione per evitare lo stravaso e monitorare la sede dell’infusione per segni di infiammazione. Nel caso in cui si verificasse lo stravaso, si raccomanda di lavare la sede dell’infusione e applicare del ghiaccio. Anziani A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta della dose di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere effettuata con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o pazienti con occlusione intestinale I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan concentrato per soluzione per infusione fino alla risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con insufficienza renale Non sono stati condotti studi in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Patologie cardiache Eventi ischemici miocardici sono stati osservati dopo la terapia con irinotecan, soprattutto in pazienti con malattia cardiaca di base, altri fattori di rischio conosciuti per la malattia cardiaca, o previa chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8) Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere sottoposti a stretto monitoraggio, e devono essere adottate le misure per cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia)Effetti immunosoppressivi/maggiore suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi–attenuati nei pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici, incluso irinotecan, può provocare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che ricevono irinotecan. I vaccini morti o inattivati possono essere somministrati; la risposta a questi vaccini può essere tuttavia diminuita. Altri Poiché Irinotecan concentrato per soluzione per infusione contiene sorbitolo, non è idoneo per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio. Sono stati osservati casi infrequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito, o sepsi. È necessario l’uso di un metodo anticoncezionale sia durante che per almeno tre mesi dopo il termine della terapia (vedere paragrafo 4.6). La somministrazione concomitante dell’irinotecan con un forte inibitore (ad es. chetoconazolo) o induttore (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può modificare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Non si possono escludere interazioni tra l’irinotecan e i farmaci bloccanti neuromuscolari. Poiché l’irinotecan possiede un’attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare prodotto da farmaci non depolarizzanti. Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A (ad es. carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) causa una riduzione della concentrazione di irinotecan, SN–38 e SN–38 glucuronato e ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di questi farmaci anticonvulsivanti erano testimoniati da una riduzione dell’AUC del SN–38 e del SN–38G del 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, la maggiore glucuronizzazione e maggiore escrezione biliare possono avere un ruolo nel ridurre la concentrazione di irinotecan e dei suoi metaboliti. Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di chetoconazolo ha prodotto una riduzione dell’AUC dell’APC dell’87% e un aumento dell’AUC del SN–38 del 109% rispetto all’irinotecan somministrato in monoterapia. Deve essere esercitata cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci di cui è nota l’inibizione (ad es. chetoconazolo) o l’induzione (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) del metabolismo del farmaco tramite il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con un inibitore/induttore di questo percorso metabolico può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), in cui è stato somministrato Irinotecan 350 mg/m² contemporaneamente a 900 mg di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una riduzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell’irinotecan, l’SN–38. L’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) riduce i livelli plasmatici di SN–38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con l’irinotecan (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di 5–fluorouracile/acido folinico nel regime in associazione non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan. Atazanavir solfato. La somministrazione concomitante di atazanavir solfato, un inibitore del CYP3A4 e dell’UGT1A1, può potenzialmente accrescere l’esposizione sistemica a SN–38, il metabolita attivo di irinotecan. Questo fatto deve essere preso in considerazione dai medici quando effettuano la somministrazione concomitante di questi medicinali. Interazioni comuni a tutti i medicinali citotossici: L’uso di anticoagulanti è comune a causa del rischio maggiore di eventi trombotici nelle patologie tumorali. Se è indicata la terapia anticoagulante con gli antagonisti della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio) a causa del loro stretto indice terapeutico, dell’elevata variabilità intra–individuale della trombogenicità ematica e della possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale. Uso concomitante controindicato – Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione fatale generalizzata ai vaccini Uso concomitante non raccomandato – Vaccini vivi attenuati (salvo il vaccino contro la febbre gialla): rischio di patologia sistemica, possibilmente fatale (ad es. infezioni). Questo rischio è maggiore nei soggetti che sono già immunosoppressi dalla loro patologia di base. Utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile (poliomielite) – Fenitoina: rischio di esacerbazione di convulsioni derivanti dal ridotto assorbimento digestivo della fenitoina causato dai farmaci citotossici o rischio di aumento della tossicità dovuta all’incremento del metabolismo epatico causato dalla fenitoina. Uso concomitante da prendere in considerazione – Ciclosporina, Tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione Non ci sono prove che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa. In uno studio, le concentrazioni di irinotecan sono risultate simili in pazienti che hanno ricevuto irinotecan/5–FU/FA in bolo (125 mg/m² di irinotecan, 500 mg/m² di 5–FU e 20 mg/m² di leucovorina, somministrati in cicli ripetuti di 6 settimane, compreso il trattamento settimanale per 4 settimane, seguito da un riposo di 2 settimane) da solo o in associazione con il bevacizumab. Le concentrazioni plasmatiche del SN–38, il metabolita attivo dell’irinotecan, sono state analizzate in un sottogruppo di pazienti (circa 30 per braccio di trattamento). Le concentrazioni del SN–38 sono risultate in media 33% più elevate nei pazienti che hanno ricevuto irinotecan/5–FU/FA in bolo in associazione con il bevacizumab, rispetto a irinotecan/5–FU/FA in bolo in monoterapia. A causa dell’alta variabilità tra i pazienti e della dimensione limitata del campione, non si sa con certezza se l’aumento dei livelli di SN–38 osservati fossero dovuti al bevacizumab. È stato osservato un piccolo aumento degli eventi avversi diarrea e leucopenia di grado 3–4 nel braccio trattato con il bevacizumab. Sono state riferite più riduzioni della dose di irinotecan per pazienti che hanno ricevuto irinotecan/5–FU/FA in associazione con il bevacizumab. Nei pazienti che sviluppano diarrea grave, leucopenia o neutropenia con l’associazione bevacizumab e irinotecan, la dose di irinotecan deve essere modificata nel modo specificato nel paragrafo 4.2 – Posologia e modo di somministrazione.

Gli effetti indesiderati specificati in questo paragrafo si riferiscono all’irinotecan. Non ci sono prove che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa. In associazione con il cetuximab, gli ulteriori effetti indesiderati riferiti sono risultati quelli previsti con il cetuximab (come eruzione acneiforme 88%). Per le informazioni sulle reazioni avverse di irinotecan in associazione con il cetuximab, vedere anche i rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto. Per le informazioni sugli effetti indesiderati in associazione con il bevacizumab, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab. Le reazioni avverse al farmaco riferite nei pazienti trattati con capecitabina in associazione con irinotecan, oltre a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate ad un raggruppamento di frequenza superiore, rispetto a capecitabina in monoterapia, comprendono: Reazioni avverse al farmaco molto comuni, di tutti i gradi: trombosi/embolia; Reazioni avverse al farmaco comuni, di tutti i gradi: reazione di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto cardiaco Reazioni avverse al farmaco comuni, di Grado 3 e Grado 4: neutropenia febbrile. Per i dati completi sulle reazioni avverse della capecitabina, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina. Le reazioni avverse al farmaco di Grado 3 e Grado 4 segnalate nei pazienti trattati con capecitabina associata a irinotecan e bevacizumab, oltre a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate ad un raggruppamento di frequenza superiore rispetto a capecitabina in monoterapia comprendono: Reazioni avverse al farmaco comuni, di Grado 3 e Grado 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione, e ischemia cardiaca/infarto cardiaco. Per tutti i dati sulle reazioni avverse della capecitabina e del bevacizumab, vedere i rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto di capecitabina e bevacizumab. I seguenti effetti indesiderati considerati possibilmente o probabilmente associati alla somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato sono stati riferiti da 765 pazienti alla dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia e da 145 pazienti trattati con irinotecan cloridrato triidrato in associazione con 5–FU/FA somministrato ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m². Patologie gastrointestinali Diarrea ritardata La diarrea (che compare dopo più di 24 ore dalla somministrazione) rappresenta una tossicità dose–limitante di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione. In monoterapia È stata osservata diarrea grave nel 20% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di Irinotecan Cloridrato Triidrato. Terapia in associazione È stata osservata diarrea grave nel 13,1% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. Dei cicli valutabili, 3,9% hanno avuto la diarrea grave. Non comune: sono stati riferiti casi di colite pseudomembranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile). Nausea e vomito In monoterapia La nausea e il vomito sono stati gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici. Terapia in associazione: È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti). Disidratazione Sono stati segnalati episodi di disidratazione comunemente associata a diarrea e/o vomito. In pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria. Altri disturbi gastrointestinali È stata osservata stipsi relativa all’irinotecan e/o alla loperamide, divisa tra: • monoterapia: in meno del 10% dei pazienti • terapia in associazione: nel 3,4% dei pazienti. Sono stati segnalati casi non frequenti di occlusione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale e rari casi di colite, inclusa tiflite, colite ischemica e ulcerativa e perforazione intestinale. Altri effetti lievi comprendono anoressia, dolore addominale e mucosite. Rari casi rari di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia con irinotecan. Patologie del sistema emolinfopoietico La neutropenia è un effetto tossico dose–limitante. La neutropenia è risultata reversibile e non cumulativa; il giorno mediano per i valori minimi è stato 8 giorni, sia per l’uso in monoterapia sia in associazione. In monoterapia: È stata osservata neutropenia nel 78,7% dei pazienti ed è risultata severa (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) nel 22,6% di pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso un 7,6% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm³. Il recupero totale è stato generalmente raggiunto entro il ventiduesimo giorno. È stata segnalata febbre con neutropenia severa nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli. Si sono verificati episodi infettivi nel 10,3% circa dei pazienti (2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia severa in circa il 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli) e a morte in 2 casi. È stata segnalata anemia nel 58,7% circa dei pazienti (8% con emoglobina <80 g/l e 0,9% con emoglobina <65 g/l). È stata osservata trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con conta piastrinica ≤50.000 cellule/mm³ rispettivamente nello 0,9% e 0,2% dei cicli. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato un recupero entro il ventiduesimo giorno. Terapia in associazione: È stata osservata neutropenia nell’82,5% dei pazienti ed è risultata severa (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) nel 9,8% di pazienti. Dei cicli valutabili, il 67,3% aveva una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso un 2,7% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm³. Il recupero totale è stato generalmente raggiunto entro 7–8 giorni. È stata segnalata febbre con neutropenia severa nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli. Si sono verificati episodi infettivi circa nel 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia severa circa nel 2,1% dei pazienti (0,5% dei cicli) e a morte in 1 caso. È stata segnalata anemia nel 97,2% di pazienti (2,1% con emoglobina <80 g/l). È stata osservata trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia severa (<50.000 cellule/mm³). È stato segnalato un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrinici. Infezioni e infestazioni Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti che hanno avuto sepsi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sindrome colinergica acuta È stata osservata una sindrome colinergica acuta transitoria severa nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati con la terapia in associazione. I sintomi principali sono stati definiti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di Irinotecan Cloridrato Triidrato. Questi sintomi scompaiono dopo la somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4). L’astenia è risultata severa in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con la terapia in associazione. Il rapporto causale con l’irinotecan non è stato chiaramente stabilito. Si è verificata febbre in assenza di infezione e senza neutropenia severa concomitante, nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con la terapia in associazione. Sono state segnalate reazioni lievi, sebbene non comuni, nella sede di somministrazione dell’infusione. Patologie cardiache Sono stati segnalati casi rari di ipertensione durante o dopo l’infusione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche La malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan. Sono stati segnalati effetti iniziali come dispnea (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo L’alopecia è stata molto comune e reversibile. Sono state segnalate reazioni cutanee lievi, sebbene non comunemente. Disturbi del sistema immunitario Sono state segnalate reazioni allergiche lievi non comuni e reazioni anafilattiche/anafilattoidi rare. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Sono stati segnalati effetti iniziali come contrazione o crampi muscolari e parestesia. Esami diagnostici In monoterapia, sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina nel 7,3% dei pazienti. Nella terapia in associazione sono stati osservati livelli sierici transitori (gradi 1 e 2) di ALT (alanina aminotransferasi), AST (aspartato aminotransferasi), fosfatasi alcalina e bilirubina nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Il grado 3 transitorio è stato osservato nello 0%, 0%, 0% e nell’1% dei pazienti, rispettivamente. Il grado 4 non è stato osservato. Aumenti di amilasi e/o lipasi sono stati segnalati raramente. Sono stati segnalati rari casi di ipokaliemia e iponatremia per lo più associate a diarrea e vomito. Patologie del sistema nervoso Ci sono state segnalazioni post–marketing molto rare di disturbi transitori della parola associati all’infusione di irinotecan. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Gravidanza Non sono disponibili informazioni sull’uso di Irinotecan nelle donne in gravidanza. L’irinotecan si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogeno negli animali. Pertanto, sulla base dei risultati forniti dagli studi sugli animali e sul meccanismo d’azione di irinotecan, Irinotecan concentrato per soluzione per infusione non dovrebbe essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi chiaramente necessari. Donne in età fertile/contraccezione Le donne e gli uomini in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 1 mese e 3 mesi, rispettivamente, dopo il trattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sull’uomo circa l’effetto di irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati gli effetti avversi di irinotecan sulla fertilità dei cuccioli (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: Nelle femmine di ratto che allattano, è stato ritrovato 14C–Irinotecan nel latte. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte della donna. Di conseguenza, a causa di potenziali effetti indesiderati nel lattante, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

Conservare a temperatura inferiore a 25° C. Conservare nella confezione originale per proteggere il farmaco dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione del farmaco diluito, vedere paragrafo 6.3.

Un ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 17,33 mg di irinotecan. Ogni flaconcino di 2 ml o 5 ml di irinotecan concentrato per soluzione per infusione contiene 40 mg o 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato, rispettivamente. Ogni flaconcino di 15 ml o 25 ml di irinotecan concentrato per soluzione per infusione contiene 300 mg o 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato, rispettivamente. Eccipiente: Sorbitolo E420 Sodio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sorbitolo E420 Acido lattico Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con dosi fino approssimativamente il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le reazioni avverse segnalate più significative sono state neutropenia severa e diarrea severa. Non sono disponibili antidoti noti per l’irinotecan. È necessario istituire la massima cura di supporto per prevenire la disidratazione dovuta alla diarrea e per trattare le complicazioni infettive.