Iressa 250 mg compresse rivestite con film - uso orale - blister(pvc/al)-3x10 compresse

Il trattamento con IRESSA deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Posologia La posologia raccomandata di IRESSA è di una compressa da 250 mg una volta al giorno. Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 12 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere una dose doppia (due dosi allo stesso tempo) per recuperare la dose dimenticata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di IRESSA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non esiste alcun uso indicato di gefitinib nella popolazione pediatrica nell’indicazione di NSCLC. Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica da moderata a grave dovuta a cirrosi (Child-Pugh B o C) presentano aumentate concentrazioni plasmatiche di gefitinib. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per gli eventi avversi. Le concentrazioni plasmatiche non sono aumentate in pazienti con elevati livelli di aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina o bilirubina causati da metastasi epatiche (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina > 20 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 20 ml/min e si raccomanda cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose sulla base dell’età del paziente (vedere paragrafo 5.2). Metabolizzatori lenti del CYP2D6 Nessun specifico aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con genotipo noto di lento metabolizzatore del CYP2D6, tuttavia questi pazienti devono essere strettamente controllati per gli eventi avversi (vedere paragrafo 5.2). Aggiustamento del dosaggio dovuto a tossicità I pazienti con diarrea mal tollerata o reazioni avverse cutanee al farmaco possono essere gestiti con successo con una breve (fino a 14 giorni) interruzione della terapia seguita dalla reintroduzione della dose da 250 mg (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che non tollerano il trattamento dopo un’interruzione della terapia, gefitinib deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Metodo di somministrazione La compressa può essere assunta oralmente con o senza cibo, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. La compressa può essere deglutita intera con un po’ d’acqua o, se non è possibile assumere la compressa intera, le compresse possono essere somministrate come una dispersione in acqua (non gasata). Non deve essere utilizzato alcun altro liquido. Senza frantumarla, la compressa può essere immersa in mezzo bicchiere d’acqua. Il bicchiere deve essere agitato di tanto in tanto, fino allo scioglimento della compressa (questo può richiedere fino a 20 minuti). La dispersione deve essere bevuta subito dopo che lo scioglimento è completato (cioè entro 60 minuti). Il bicchiere deve essere risciacquato con mezzo bicchiere di acqua, che deve anch’esso essere bevuto. La dispersione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico o una gastrostomia.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Quando si considera l’uso di IRESSA per il trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico, è importante che la valutazione della mutazione dell’EGFR del tessuto tumorale sia effettuata per tutti i pazienti. Se un campione del tumore non è valutabile, allora può essere utilizzato il DNA tumorale circolante (ctDNA) ottenuto da un campione di sangue (plasma). Devono essere usati solo test robusti, affidabili e sensibili con utilità dimostrata per la determinazione dello stato di mutazione dell’EGFR sul tessuto tumorale o ctDNA, questo al fine di evitare risultati falsi negativi o falsi positivi (vedere paragrafo 5.1). Malattia interstiziale polmonare (ILD) Nell’1,3% dei pazienti trattati con gefitinib è stata osservata malattia interstiziale polmonare (ILD), che può insorgere in forma acuta e in alcuni casi risultare fatale (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti mostrano un peggioramento dei sintomi respiratori, come dispnea, tosse e febbre, il trattamento con IRESSA deve essere interrotto e il paziente deve essere subito sottoposto ad accertamenti. Nel caso in cui la diagnosi di ILD sia confermata, il trattamento con IRESSA deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato. In uno studio giapponese caso-controllo di farmacoepidemiologia condotto su 3.159 pazienti con NSCLC trattati con gefitinib o chemioterapia con un follow-up di 12 settimane, sono stati identificati i seguenti fattori di rischio per lo sviluppo di ILD (indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ricevuto IRESSA o chemioterapia): fumo, performance status ridotto (PS ≥ 2), evidenza tomografica alla TC di riduzione del polmone normale (≤ 50%), diagnosi recente di NSCLC (< 6 mesi), ILD pre-esistente, età avanzata (≥ 55 anni) e malattia cardiaca concomitante. Un rischio aumentato di ILD con gefitinib rispetto alla chemioterapia è stato osservato prevalentemente durante le prime 4 settimane di trattamento (OR aggiustato 3,8; 95% IC da 1,9 a 7,7); quindi il rischio relativo era più basso (OR aggiustato 2,5; 95% IC da 1,1 a 5,8). Il rischio di mortalità nei pazienti che hanno sviluppato ILD con IRESSA o chemioterapia è stato più alto nei pazienti con i seguenti fattori di rischio: fumo, evidenza tomografica alla TC di riduzione del polmone normale (≤ 50%), ILD pre-esistente, età avanzata (≥ 65 anni) ed estese aderenze pleuriche (≥ 50%). Epatotossicità e compromissione epatica Sono state osservate alterazioni della funzionalità epatica (inclusi aumenti dell’alanina aminotransferasi, dell’aspartato aminotransferasi, della bilirubina), che si presentavano non comunemente come epatiti (vedere paragrafo 4.8). Sono state riportate segnalazioni isolate di insufficienza epatica che in alcuni casi ha condotto ad esiti fatali. Si raccomanda perciò di monitorare periodicamente la funzionalità epatica. Gefitinib deve essere utilizzato con cautela in presenza di alterazioni della funzionalità epatica da lievi a moderate. In caso di alterazioni gravi, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. È stato osservato che la compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di gefitinib (vedere paragrafo 5.2). Interazioni con altri medicinali Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del gefitinib e diminuire le concentrazioni plasmatiche del gefitinib. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o preparazioni medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni/Hypericum perforatum) possono ridurre l’efficacia del trattamento e devono essere evitate (vedere paragrafo 4.5). Nei singoli pazienti con genotipo CYP2D6 di lento metabolizzatore, il trattamento con un potente inibitore del CYP3A4 potrebbe portare ad un aumento dei livelli plasmatici di gefitinib. All’inizio del trattamento con un inibitore del CYP3A4, i pazienti devono essere strettamente monitorati per reazioni avverse a gefitinib (vedere paragrafo 4.5). In alcuni pazienti in trattamento con warfarin insieme a gefitinib, sono stati riportati un aumento del International Normalized Ratio (INR) e/o eventi emorragici (vedere paragrafo 4.5). I pazienti in trattamento concomitante con warfarin e gefitinib devono essere monitorati regolarmente allo scopo di verificare variazioni del tempo di protrombina (PT) o dell’INR. I medicinali che provocano un significativo e prolungato aumento del pH gastrico, come gli inibitori di pompa protonica e gli H₂-antagonisti, possono ridurre la biodisponibilità e le concentrazioni plasmatiche del gefitinib e, pertanto, diminuirne l’efficacia. Gli antiacidi, se assunti regolarmente in vicinanza temporale con la somministrazione di gefitinib, possono avere un effetto simile (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). I dati di studi clinici di fase II, in cui gefitinib e vinorelbina sono stati usati in concomitanza, indicano che gefitinib può esacerbare l’effetto neutropenico della vinorelbina. Lattosio IRESSA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio IRESSA contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ’senza sodio’. Ulteriori precauzioni per l’uso I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico nel caso si manifestino diarrea grave o persistente, nausea, vomito o anoressia, in quanto questi disturbi possono portare a disidratazione. Questi sintomi devono essere trattati come indicato clinicamente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che presentano segni e sintomi indicanti cheratite quali insorgenza acuta o peggioramento di: infiammazione oculare, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare e/o arrossamento dell’occhio, devono essere indirizzati immediatamente ad uno specialista di oftalmologia. Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con gefitinib deve essere interrotto, e se i sintomi non si risolvono, o se i sintomi si ripresentano alla reintroduzione di gefitinib, deve essere considerata l’interruzione definitiva. In uno studio di fase I/II sull’uso di gefitinib e delle radiazioni nei pazienti pediatrici, con nuova diagnosi di glioma del tronco encefalico o di glioma maligno sopratentoriale non completamente resecato, sono stati riportati 4 casi (1 fatale) di emorragie del Sistema Nervoso Centrale (SNC) tra i 45 pazienti arruolati. Un ulteriore caso di emorragia del SNC è stato riportato in un bambino con un ependimoma in uno studio condotto solo con gefitinib. Un rischio aumentato di emorragia cerebrale nei pazienti adulti con NSCLC che ricevono gefitinib non è stato stabilito. Casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti in trattamento con gefitinib. Nella maggior parte dei casi questo è associato ad altri fattori di rischio, che includono farmaci concomitanti quali steroidi o FANS, anamnesi positiva per ulcera gastrointestinale, età, fumo o metastasi intestinali nelle sedi di perforazione.

Il metabolismo di gefitinib avviene attraverso l’isoenzima CYP3A4 (prevalentemente) del citocromo P450 e del CYP2D6. Principi attivi che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gefitinib Gli studi in vitro hanno mostrato che gefitinib è un substrato della glicoproteina-p (Pgp). I dati disponibili non suggeriscono alcuna conseguenza clinica di questa evidenza in vitro. Le sostanze che inibiscono il CYP3A4 possono diminuire la clearance di gefitinib. La somministrazione concomitante con potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori delle proteasi, claritromicina, telitromicina) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gefitinib. L’aumento può essere clinicamente rilevante dal momento che le reazioni avverse sono correlate alla dose ed all’esposizione. L’aumento può essere maggiore in singoli pazienti con genotipo metabolizzatore lento del CYP2D6. Il pretrattamento con itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha portato nei volontari sani ad un aumento dell’80% della AUC media di gefitinib. In situazioni di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, il paziente deve essere attentamente monitorato per le reazioni avverse a gefitinib. Non ci sono dati sul trattamento concomitante con inibitori del CYP2D6, ma potenti inibitori di questo enzima potrebbero causare un aumento di circa 2 volte delle concentrazioni plasmatiche di gefitinib nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). Se viene iniziato un trattamento concomitante con un potente inibitore del CYP2D6, il paziente deve essere attentamente monitorato per le reazioni avverse. Principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di gefitinib Le sostanze che sono degli induttori dell’attività del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo e diminuire le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurre l’efficacia di gefitinib. Farmaci concomitanti che inducono il CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o erba di S. Giovanni, Hypericum perforatum) devono essere evitati. Il pretrattamento con rifampicina (un potente induttore del CYP3A4) nei volontari sani ha ridotto l’AUC media di gefitinib dell’83% (vedere paragrafo 4.4). Le sostanze che causano un innalzamento significativo e prolungato del pH gastrico possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurre l’efficacia di gefitinib. Alte dosi di antiacidi a breve durata d’azione possono avere un effetto simile se assunti con regolarità vicini al momento della somministrazione di gefitinib. Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di gefitinib con ranitidina ad una dose che ha causato innalzamento prolungato del pH gastrico ≥ 5 ha causato una riduzione dell’AUC media del 47% (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da gefitinib Gli studi in vitro hanno mostrato che gefitinib ha un potenziale limitato di inibire il CYP2D6. In uno studio clinico in pazienti, gefitinib è stato co-somministrato con metoprololo (un substrato del CYP2D6). Questo è risultato in un aumento del 35% nell’esposizione a metoprololo. Tale incremento potrebbe potenzialmente essere rilevante per i substrati del CYP2D6 con stretto indice terapeutico. Quando si considera l’uso di substrati del CYP2D6 in associazione con gefitinib, è necessario prendere in considerazione una modifica della dose del substrato del CYP2D6, specialmente per i prodotti con una finestra terapeutica ristretta. In vitro gefitinib inibisce la proteina trasportatrice BCRP, ma la rilevanza clinica di questa evidenza non è nota. Altre interazioni potenziali Episodi di innalzamento dell’INR e/o casi di sanguinamento sono stati riportati in alcuni pazienti che assumevano in concomitanza warfarin (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza Nell’insieme dei dati aggregati degli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pazienti trattati con IRESSA), le reazioni avverse da farmaci (ADRs) più frequentemente riportate, verificatesi in più del 20% dei pazienti, sono diarrea e reazioni cutanee (compresi: rash, acne, pelle secca e prurito). Le ADRs si verificano di solito entro il primo mese di terapia e sono generalmente reversibili. Circa l’8% dei pazienti ha riportato una reazione avversa grave (Criteri Comuni di Tossicità, (CTC) grado 3 o 4). Circa il 3% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di una ADR. La malattia interstiziale polmonare (ILD) si è verificata nell’1,3% dei pazienti, spesso in forma grave (grado CTC 3-4). Sono stati riportati casi con esito fatale. Tabella delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza presentato in Tabella 1 si basa sul programma di sviluppo clinico e sull’esperienza derivante dalla commercializzazione di gefitinib. Nella tabella 1, le reazioni avverse sono state assegnate alle classi di frequenza sulla base, ove possibile, dell’incidenza delle segnalazioni di eventi avversi comparabili in un insieme di dati aggregati provenienti dagli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2.462 pazienti trattati con IRESSA). Le frequenze dell’occorrenza degli effetti indesiderati sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse >

Reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Anoressia, lieve o moderata (grado CTC 1 o 2).
Patologie dell’occhio	Comune	Congiuntivite, blefarite e secchezza oculare*, principalmente lieve (grado CTC 1).
	Non comune	Erosione corneale, reversibile e talvolta associata a crescita aberrante delle ciglia.
		Cheratite (0,12%)
Patologie vascolari	Comune	Emorragia, come epistassi ed ematuria.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Malattia interstiziale polmonare (1,3%), spesso grave (grado CTC 3-4). Sono stati riportati casi con esito fatale.
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, principalmente lieve o moderata (grado CTC 1 o 2).
		Vomito, principalmente lieve o moderato (grado CTC 1 o 2).
		Nausea, principalmente lieve (grado CTC 1).
		Stomatite, prevalentemente lieve (grado CTC 1).
	Comune	Disidratazione, secondaria a diarrea, nausea, vomito o anoressia.
		Bocca secca*, prevalentemente lieve (grado CTC 1).
	Non comune	Pancreatite;
		Perforazione gastrointestinale
Patologie epatobiliari	Molto comune	Innalzamento dell’alanina aminotrasferasi, principalmente da lieve a moderato.
	Comune	Innalzamento dell’aspartato aminotranferasi, principalmente da lieve a moderato.
		Innalzamento della bilirubina totale, principalmente da lieve a moderato.
	Non comune	Epatite**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Reazioni cutanee, principalmente un rash pustoloso lieve o moderato (grado CTC 1 o 2), talvolta pruriginoso con pelle secca, comprese fissurazioni cutanee, su una base eritematosa.
	Comune	Patologia ungueale
		Alopecia
		Reazioni allergiche (1,1%), inclusi angioedema e orticaria.
	Raro	Patologie di natura bollosa inclusi necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson ed eritema multiforme.
		Vasculite cutanea.
Patologie renali e urinarie	Comune	Aumenti asintomatici dei valori ematici della creatinina
		Proteinuria
		Cistite
	Raro	Cistite emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Astenia, prevalentemente lieve (grado CTC 1).
	Comune	Piressia

La frequenza delle reazioni avverse da farmaco correlate a valori di laboratorio fuori norma si basa su pazienti con un cambiamento rispetto al valore basale di 2 o più gradi di CTC nei relativi parametri di laboratorio. *Questa reazione avversa può verificarsi in associazione ad altre condizioni di secchezza (principalmente reazioni cutanee) osservate con gefitinib. **Questa reazione comprende segnalazioni isolate di insufficienza epatica che in alcuni casi ha avuto esito fatale. Malattia interstiziale polmonare (ILD) Nello studio INTEREST, l’incidenza degli eventi di tipo ILD è stata l’1,4% (10) nei pazienti nel gruppo gefitinib verso l’1,1% (8) nei pazienti nel gruppo docetaxel. Un evento tipo ILD ha avuto esito fatale, e questo si è verificato in un paziente che riceveva gefitinib. Nello studio ISEL, l’incidenza degli eventi di tipo ILD nella popolazione complessiva è stata approssimativamente dell’1% in entrambi i bracci di trattamento. La maggior parte degli eventi di tipo ILD riportati si era verificata in pazienti di etnia asiatica e l’incidenza della ILD fra i pazienti asiatici in trattamento con gefitinib e quelli che assumevano placebo è stata pari a circa il 3% ed il 4% rispettivamente. Un evento di tipo ILD ha avuto esito fatale e questo si è verificato in un paziente trattato con placebo. In uno studio di sorveglianza post-marketing condotto in Giappone (3.350 pazienti), il tasso di eventi di tipo ILD riportato nei pazienti trattati con gefitinib è stato del 5,8%. La proporzione degli eventi tipo ILD con esito fatale è stata del 38,6%. In uno studio clinico di fase III in aperto (IPASS) di confronto tra IRESSA e la doppietta chemioterapica carboplatino/paclitaxel come trattamento di prima linea in 1.217 pazienti condotto in Asia in pazienti selezionati con NSCLC avanzato, l’incidenza degli eventi di tipo ILD è stata del 2,6% nel braccio di trattamento con IRESSA e dell’1,4% nel braccio di trattamento con carboplatino/paclitaxel. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

Donne potenzialmente fertili Le donne in età fertile devono essere avvisate di non iniziare una gravidanza durante la terapia. Gravidanza I dati relativi all’uso di gefitinib in donne in gravidanza non esistono.Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. IRESSA non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario. Allattamento Non è noto se gefitinib sia secreto nel latte umano. Gefitinib e i metaboliti di gefitinib si accumulano nel latte di ratti femmine in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Gefitinib è controindicato durante l’allattamento e pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con gefitinib (vedere paragrafo 4.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Ogni compressa contiene 250 mg di gefitinib. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 163,5 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa contiene 3,86 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica Povidone (K29-32) (E1201) Sodio lauril solfato Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Macrogol 300 Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di gefitinib. Tuttavia, negli studi clinici di fase I, un numero limitato di pazienti è stato trattato con dosi giornaliere fino a 1000 mg. È stato notato un aumento della frequenza e della gravità di alcune reazioni avverse, principalmente diarrea e rash cutaneo. Le reazioni avverse associate a sovradosaggio dovrebbero essere trattate in base ai sintomi; in particolare, la diarrea grave deve essere trattata come indicato clinicamente.. In uno studio, un numero limitato di pazienti è stato trattato settimanalmente con dosi comprese tra 1500 mge3500 mg. In questo studio l’esposizione ad IRESSA non è aumentata con l’incremento della dose, gli eventi avversi sono stati prevalentemente di intensità da moderata a grave ed in linea con il noto profilo di sicurezza di IRESSA.