Inomax 800 ppm mol/mol - gas per inalazione - uso endotracheopolmonare - bombola (alluminio) - 2 litri 1 bombola

Ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN) La prescrizione dell’ossido di azoto deve andare soggetta alla supervisione di un medico esperto in terapia intensiva neonatale. La prescrizione va limitata alle sole unità neonatali che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell’uso dei sistemi di erogazione per ossido di azoto. INOmax deve essere somministrato solo in base alla prescrizione di un neonatologo.INOmax deve essere usato nei neonati ventilati per cui si preveda la necessità di un supporto per più di 24 ore. INOmax deve essere usato solo dopo aver ottimizzato il supporto respiratorio. Ciò include l’ottimizzazione del volume corrente/pressioni e il rafforzamento polmonare (surfattante, ventilazione ad alta frequenza e pressione positiva di fine espirazione). Ipertensione polmonare associata a cardiochirurgia La prescrizione di ossido di azoto deve essere controllata da un medico esperto in anestesia cardiotoracica e terapia intensiva. La prescrizione deve limitarsi a quelle unità cardiotoraciche che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell’uso dei sistemi di erogazione per ossido di azoto. INOmax deve essere somministrato solo in base alla prescrizione dell’anestesista o del medico di terapia intensiva. Posologia Ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN) La dose massima raccomandata di INOmax è 20 ppm e non si deve superare tale dose. Nei trial clinici registrativi, la dose iniziale era di 20 ppm. Iniziando il più presto possibile ed entro 4–24 ore dall’inizio della terapia, la dose dovrebbe essere ridotta a 5 ppm, sempre che vi sia adeguata ossigenazione arteriosa a questa dose inferiore. Mantenere la terapia con ossido di azoto inalato a 5 ppm fino ad avere un miglioramento nell’ossigenazione del neonato, affinché la FiO₂ (frazione di aria inspirata) sia <0,60. È possibile continuare il trattamento per fino a 96 ore, oppure fino a quando la desaturazione di fondo dell’ossigeno si sia risolta ed il neonato si presenti in condizioni tali da rendere possibile la cessazione graduale della terapia con INOmax. La durata della terapia varia, ma normalmente non supera i quattro giorni. In casi di mancata risposta all’ossido di azoto inalato, vedere paragrafo 4.4. Interruzione graduale della terapia I tentativi di interrompere gradualmente la terapia con INOmax devono essere fatti dopo aver ridotto sostanzialmente il supporto con ventilatore, oppure dopo 96 ore di terapia. Se si decide di interrompere la terapia con ossido di azoto inalato, ridurre la dose a 1 ppm per 30 minuti – un’ora. Se non si notano cambiamenti nell’ossigenazione durante il periodo di somministrazione di INOmax a 1 ppm, aumentare del 10% la FiO₂, sospendere INOmax e monitorare attentamente il neonato per rilevare eventuali segni di ipossiemia. Se l’ossigenazione scende più del 20%, riprendere la terapia con INOmax a 5 ppm e considerare nuovamente l’interruzione dopo 12 – 24 ore. I neonati nei quali non sia possibile interrompere gradualmente la terapia con INOmax entro 4 giorni, devono essere sottoposti ad attenti esami diagnostici per escludere la presenza di altre patologie. Ipertensione polmonare associata a cardiochirurgia INOmax deve essere usato solamente dopo ottimizzazione dell’assistenza conservativa. Nei trial clinici INOmax è stato somministrato insieme ad altri regimi di trattamento standard in ambiente peri–operatorio, compresi medicinali inotropici e vasoattivi. INOmax deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio di emodinamica e ossigenazione. Neonati, lattanti, bambini ed adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni: La dose iniziale di ossido di azoto inalato è pari a 10 ppm (parti per milione) di gas inalato. La dose si può aumentare fino a 20 ppm se il dosaggio inferiore non ha prodotto effetti clinici sufficienti. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace e la dose deve essere ridotta gradualmente a 5 ppm, a patto che con questo dosaggio inferiore la pressione polmonare arteriosa e l’ossigenazione arteriosa sistemica restino adeguate. I dati clinici a sostegno della dose suggerita nell’intervallo di età 12–17 anni sono limitati. Adulti: La dose iniziale di ossido di azoto inalato è pari a 20 ppm (parti per milione) di gas inalato. La dose si può aumentare fino a 40 ppm se il dosaggio inferiore non ha prodotto effetti clinici sufficienti. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace e la dose deve essere ridotta gradualmente a 5 ppm a patto che la pressione polmonare arteriosa e l’ossigenazione arteriosa sistemica restino adeguate con questo dosaggio inferiore. Gli effetti dell’ossido di azoto inalato sono rapidi, la riduzione della pressione polmonare arteriosa e il miglioramento dell’ossigenazione si manifestano entro 5–20 minuti. In caso di reazione insufficiente, la dose può essere riconsiderata dopo un minimo di 10 minuti. In assenza di effetti fisiologici benefici dopo un ciclo terapeutico di 30 minuti occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. Il trattamento si può iniziare in qualunque momento durante il ciclo peri–operatorio per abbassare la pressione polmonare. Negli studi clinici il trattamento è stato spesso iniziato prima della separazione da bypass cardiopolmonare. L’NO inalato è stato somministrato per periodi massimi di 7 giorni in ambiente peri–operatorio, ma i tempi di trattamento generali sono di 24–48 ore. Interruzione graduale I tentativi di interruzione graduale di INOmax devono essere iniziati appena stabilizzata l’emodinamica insieme all’interruzione di ventilatore e supporto inotropico. L’interruzione della terapia di ossido di azoto inalato deve essere effettuata gradualmente. La dose deve essere ridotta gradualmente a 1 ppm per 30 minuti sotto stretta osservazione della pressione sistemica e centrale, e quindi interrotta. Il tentativo di interruzione graduale deve essere effettuato almeno ogni 12 ore quando il paziente è stabile con un basso dosaggio di INOmax. Una riduzione troppo rapida della terapia di ossido di azoto inalato comporta il rischio di un aumento rebound della pressione arteriosa polmonare con conseguente instabilità circolatoria. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di INOmax nei neonati prematuri con meno di 34 settimane di gestazione non è ancora stata determinata. I dati correntemente disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non è possibile fare raccomandazioni o indicare una posologia. Modo di somministrazione Per uso endotracheobronchiale. L’ossido di azoto viene erogato al paziente tramite ventilazione meccanica, dopo diluizione con una miscela di ossigeno/aria, con l’ausilio di un sistema di erogazione per ossido d’azoto di tipo approvato (corredato da marchio CE). Prima dell’inizio della terapia, durante la preparazione, accertarsi che le impostazioni del dispositivo siano conformi alla concentrazione del gas nel cilindro. Il sistema di erogazione deve fornire una concentrazione costante di INOmax inalato, a prescindere dal ventilatore. In presenza di ventilatore per neonati a flusso continuo, questo potrebbe essere possibile infondendo un basso flusso di INOmax nell’arto inspiratorio del circuito del ventilatore. La ventilazione neonatale a flusso intermittente può andare associata a punte nella concentrazione di ossido d’azoto. Il sistema di erogazione per l’ossido d’azoto usato per la ventilazione a flusso intermittente deve quindi essere di tipo adeguato onde evitare punte nella concentrazione di ossido d’azoto. La concentrazione inspirata di INOmax deve essere misurata di continuo all’interno dell’arto inspiratorio del circuito vicino al paziente. È anche necessario misurare la concentrazione di biossido di azoto (NO₂) e la FiO₂, al medesimo sito, utilizzando apparecchi di monitoraggio calibrati ed omologati con il marchio CE. Per la sicurezza del paziente si devono impostare appropriati allarmi per INOmax (± 2 ppm della dose prescritta), NO₂ (1 ppm) e FiO₂ (± 0,05). La pressione della bombola di gas di INOmax deve essere visualizzata per consentire una pronta sostituzione della bombola di gas senza alcuna perdita inavvertita di terapia. Bombole di gas di riserva devono essere disponibili onde permettere la sollecita sostituzione e la terapia con INOmax deve essere disponibile per la ventilazione manuale, ad es. in caso di aspirazione, trasporto del paziente e rianimazione. Nell’eventualità di guasto del sistema o di interruzione della corrente elettrica, è necessario disporre di un’alimentazione con batteria di riserva e di un sistema di erogazione di riserva per l’ossido di azoto. L’alimentazione per gli apparecchi di monitoraggio deve essere indipendente dalla funzione del dispositivo di erogazione. Il limite superiore di esposizione (esposizione media) all’ossido di azoto da parte del personale, così come definito dalla legislazione per i lavoratori, è 25 ppm per 8 ore (30 mg/m³) nella maggior parte dei paesi del mondo, mentre il limite corrispondente per l’NO₂ è 2–3 ppm (4–6 mg/m³). Addestramento per la somministrazione Gli elementi fondamentali da trattare nell’addestramento del personale ospedaliero sono elencati qui sotto. Predisposizione e collegamenti corretti – Collegamenti alla bombola di gas e al circuito respiratorio del ventilatore del paziente. Funzionamento – Procedura con lista di controllo prima dell’uso (una serie di stadi necessari immediatamente prima di avviare la terapia in ciascun paziente, a garanzia del corretto funzionamento del sistema e dell’eliminazione di NO₂ dal sistema stesso) – Impostazione del dispositivo in base alla corretta concentrazione di ossido d’azoto da somministrare – Impostazione degli apparecchi di monitoraggio per NO, NO₂ e O₂, per i limiti di allarme di alto e basso livello – Uso del sistema di erogazione manuale di riserva – Procedure per la corretta sostituzione delle bombole di gas e per lo spurgo del sistema – Allarmi per la localizzazione dei guasti – Calibrazione degli apparecchi di monitoraggio per NO, NO₂ e O₂ – Procedure per il controllo mensile del rendimento del sistema Monitoraggio della formazione di metaemoglobina (MetHb) È risaputo che i neonati e i lattanti presentano una minore attività della MetHb reduttasi rispetto agli adulti. Misurare il livello di metaemoglobina entro un’ora dall’inizio della terapia con INOmax, con l’ausilio di un analizzatore in grado di distinguere in modo affidabile l’emoglobina fetale dalla metaemoglobina. Se tale livello è >2,5%, ridurre la dose di INOmax. È anche possibile considerare la somministrazione di medicinali riducenti come il blu di metilene. Malgrado sia insolito registrare aumenti significativi nei livelli di metaemoglobina se il primo livello è basso, è comunque prudente ripetere le misurazioni della metaemoglobina ogni giorno oppure ogni due giorni. Negli adulti sottoposti ad intervento cardiochirurgico, il livello di metaemoglobina deve essere misurato entro un’ora dall’inizio della terapia di INOmax. Se la frazione di metaemoglobina sale ad un livello che compromette potenzialmente l’arrivo adeguato dell’ossigeno, la dose di INOmax deve essere ridotta e si può prendere in considerazione la somministrazione di medicinali riducenti, come il blu di metilene. Monitoraggio della formazione di biossido di azoto (NO₂) Immediatamente prima dell’erogazione a ciascun paziente, seguire la procedura corretta per eliminare l’NO₂ dal sistema. Mantenere ai minimi livelli possibili la concentrazione di NO₂ e in qualunque caso sempre <0,5 ppm. Se l’NO₂ risulta >0,5 ppm, esaminare il sistema di erogazione per escludere eventuali guasti, ritarare l’analizzatore del NO₂ e ridurre se possibile INOmax e/o FiO₂. Se si nota un cambiamento imprevisto nella concentrazione di INOmax, verificare che il sistema di erogazione non sia guasto e ritarare l’analizzatore.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Neonati con dipendenza nota dallo shunt ematico da destra a sinistra, o da significativo shunt da sinistra a destra.

Risposta inadeguata Se si ritiene che dopo 4–6 ore dall’inizio della somministrazione di INOmax la risposta clinica sia inadeguata, considerare quanto segue. Nel caso dei pazienti da trasferire ad un altro ospedale, per prevenire il peggioramento delle loro condizioni con l’interruzione acuta di INOmax, la disponibilità di ossido di azoto durante il trasporto deve essere garantita. Il trattamento di soccorso, incluso il Respiratore Extracorporeo a Membrana (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO) ove disponibile, deve essere considerato in presenza di continuo deterioramento o mancato miglioramento, come definito dai criteri basati sulle circostanze locali. Popolazioni di pazienti particolari Nei trial clinici non è stata dimostrata alcuna efficacia nell’uso di ossido di azoto inalato per i pazienti con ernia congenita del diaframma. Il trattamento con l’ossido di azoto inalato può aggravare l’insufficienza cardiaca in una situazione con shunt da sinistra a destra. Questo è dovuto all’indesiderata vasodilatazione polmonare causata dall’inalazione dell’ossido di azoto, risultante in un ulteriore aumento dell’iperperfusione polmonare preesistente e causando così potenziale insufficienza anterograda o retrograda. Prima di somministrare l’ossido di azoto, si raccomanda pertanto di eseguire un esame ecocardiografico dell’emodinamica centrale oppure di cateterizzare l’arteria polmonare. L’ossido di azoto inalato deve essere usato con attenzione nei pazienti con difetti cardiaci complessi, dove la pressione elevata nell’arteria polmonare è importante per il mantenimento della circolazione. L’ossido di azoto inalato deve inoltre essere usato con attenzione nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa ed elevata pressione capillare polmonare del cuneo (PCWP) dato il maggiore rischio di sviluppare insufficienza cardiaca (per es. edema polmonare) Interruzione della terapia La dose di INOmax non deve essere interrotta repentinamente, poiché si rischia di far aumentare la pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o peggiorare l’ossigenazione del sangue (PaO₂). Un deterioramento dell’ossigenazione ed un aumento della PAP possono insorgere anche in neonati senza una risposta evidente ad INOmax. L’interruzione graduale della terapia con l’ossido di azoto deve essere effettuata con cautela. Nel caso di pazienti trasportati in altre strutture per ulteriori trattamenti, che hanno bisogno di continuare l’inalazione di ossido nitrico, devono essere adottati dei provvedimenti al fine di assicurare la fornitura continua di ossido nitrico per inalazione durante il trasporto. Il medico deve avere accesso ad un sistema di erogazione di riserva per l’ossido di azoto accanto al letto del paziente. Formazione di metaemoglobina Gran parte dell’ossido di azoto da inalazione viene assorbito per via sistemica. I prodotti finali dell’ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente metaemoglobina e nitrato. Le concentrazioni di metaemoglobina nel sangue devono essere monitorate (vedere paragrafo 4.2). Formazione di NO₂ L’NO₂ si forma rapidamente all’interno di miscele gassose contenenti ossido di azoto e O₂ e in tal modo può causare infiammazione e lesioni a carico delle vie respiratorie. La dose di ossido di azoto deve essere ridotta se la concentrazione dell’ossido di azoto supera 0,5 ppm. Effetti sulle piastrine Nei modelli animali è stato dimostrato che l’ossido di azoto può interagire con l’emostasi, e quindi aumentare il tempo di sanguinamento. I dati negli adulti umani sono contraddittori e non è stato dimostrato alcun aumento delle complicanze emorragiche in studi randomizzati e controllati effettuati su neonati a termine e prematuri affetti da insufficienza respiratoria ipossica. Durante la somministrazione di INOmax per più di 24 ore a pazienti con anomalie funzionali o quantitative delle piastrine, un basso fattore di coagulazione o sottoposti a trattamenti anticoagulanti, è raccomandato il monitoraggio regolare dell’emostasi e la misurazione del tempo di sanguinamento.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Sulla base dei dati disponibili, un’interazione clinicamente significativa con altri medicinali utilizzati nel trattamento dell’insufficienza respiratoria ipossica non può essere esclusa. Vi è la possibilità di un effetto aggiuntivo con INOmax nell’aumentare il rischio della metaemoglobinemia, nel caso di sostanze donatrici di ossido di azoto, compresi il nitroprussiato di sodio e la nitroglicerina. INOmax è stato somministrato in modo sicuro insieme a tolazolina, dopamina, dobutamina, steroidi, surfattanti e ventilazione ad alta frequenza. L’uso combinato con altri vasodilatori (per es. sildenafil) non è stato ampiamente studiato. I dati disponibili suggeriscono effetti aggiuntivi su circolazione centrale, pressione arteriosa polmonare e prestazioni del ventricolo destro. L’associazione di ossido di azoto per inalazione con altri vasodilatatori agenti sui sistemi GMP ciclico o AMP ciclico, deve essere fatta con cautela. Vi è un rischio superiore di formazione di metaemoglobina se i farmaci che aumentano le concentrazioni di metaemoglobina vengono somministrati unitamente all’ossido di azoto (es. gli alchilnitrati ed i solfonammidi). Le sostanze che aumentano i livelli di metaemoglobina devono essere utilizzate con cautela durante la terapia con ossido di azoto per inalazione. La prilocaina, somministrata per via orale, parenterale o topica, può provocare metaemoglobinemia. Si raccomanda cautela quando INOmax viene somministrato contemporaneamente a medicinali contenenti prilocaina. In presenza di ossigeno, l’ossido di azoto viene rapidamente ossidato in derivati che sono tossici per l’epitelio bronchiale e la membrana alveolo–capillare. Il biossido di azoto (NO₂) è la sostanza principale che viene formata e può causare infiammazione e danni alle vie aeree. Sono anche presenti risultati sugli animali che suggeriscono un incremento della suscettibilità alle infezioni delle vie aeree nell’esposizione a livelli ridotti di NO₂. Durante il trattamento con l’ossido di azoto la concentrazione di NO₂ deve essere <0,5 ppm nel range posologico dell’ossido di azoto <20 ppm. Se in qualsiasi momento la concentrazione di NO₂ supera 1 ppm, deve essere ridotta immediatamente la dose di ossido di azoto. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sul monitoraggio dell’NO₂.

Sintesi del profilo di sicurezza La sospensione repentina della somministrazione di ossido di azoto per inalazione può causare reazioni di rebound, diminuzione dell’ossigenazione e incremento della pressione centrale, con conseguente diminuzione della pressione sanguigna sistemica. La reazione di rebound è la reazione avversa più comunemente correlata all’uso clinico di INOmax; può essere osservata sia nel primo periodo sia in tempi più avanzati della terapia. In uno studio clinico (NINOS) i gruppi di trattamento erano simili nell’insorgenza e la severità di emorragia intracranica, emorragia di IV grado, leucomalacia periventricolare, infarto cerebrale, convulsioni necessitanti terapia anticonvulsiva, emorragia polmonare o gastrointestinale. Tabella delle reazioni avverse La tabella sottostante riporta le reazioni avverse (ADR) segnalate con l’uso di INOmax e derivate dalla sperimentazione CINGRI su 212 neonati o dall’esperienza post–marketing nei neonati (<1 mese di età). La frequenza riportata è categorizzata secondo la convenzione seguente: molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100), rare (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rare (<1/10.000), non note (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Rara	Molto rara	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopeniaa		Metemoglobinemiaa
Patologie cardiache						Bradicardiab (in seguito all’interruzione improvvisa della terapia)
Patologie vascolari		Ipotensionea,b,d
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Atelettasiaa				Ipossiab,d
						Dispneac
						Fastidio al toracec
						Gola seccac
Patologie del sistema nervoso						Cefaleac
						Capogiric

^a Individuata nella sperimentazione clinica ^b Individuata nell’esperienza post–marketing ^c Individuata nell’esperienza post–marketing, riscontrata da personale sanitario in seguito all’esposizione accidentale ^d Dati di sorveglianza di sicurezza post–marketing (PMSS), effetti associati ad interruzione improvvisa del medicinale, e/o danni nel sistema di trasporto del gas. A seguito di un’ improvvisa interruzione della terapia con ossido di azoto sono state descritte reazioni di reboud quali vasocostrizione polmonare intensificata ed ipossia, che provocano collasso cardiovascolare. Descrizione di reazioni indesiderate selezionate La terapia con ossido di azoto per inalazione può causare un aumento della metaemoglobina.

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’ossido d’azoto in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Non è noto se l’ossido di azoto venga escreto nel latte umano. INOmax non deve essere usato durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati effettuati studi di fertilità.

Osservare tutte le regole pertinenti alla manipolazione dei recipienti sotto pressione. Conservare le bombole di gas in interni, in ambienti ben ventilati, oppure in esterni, in rimesse ventilate e protetti dalla pioggia e dall’esposizione alla luce solare diretta. Proteggere le bombole di gas da urti, caduta, ossidazione e materiali infiammabili, umidità, sorgenti di calore o di accensione. Conservazione nel reparto di farmacia Conservare le bombole in un luogo aerato, pulito e chiuso a chiave, riservato esclusivamente alla conservazione di gas medicinali. All’interno di questo locale, assegnare un’area separata per la conservazione delle bombole di ossido d’azoto. Conservazione nel reparto di medicina Collocare la bombola in un sito attrezzato, con materiale appropriato onde tenere la bombola in posizione verticale. Trasporto delle bombole di gas Trasportare le bombole di gas con materiale appropriato, onde proteggerle dal rischio di urti e cadute. Durante i trasferimenti intraospedalieri o interospedalieri dei pazienti trattati con INOmax, fissare le bombole di gas per riporle e tenerle in verticale e per evitare il rischio di caduta o di inopportuna variazione del volume erogato. Prestare particolare attenzione anche al fermo del regolatore della pressione, per escludere il rischio di guasti accidentali.

Ossido di azoto (NO) 800 ppm mol/mol. Una bombola di gas da 2 litri riempita a una pressione assoluta di 155 bar fornisce 307 litri di gas alla pressione di 1 bar a 15 °C Una bombola di gas da 10 litri riempita a una pressione assoluta di 155 bar fornisce 1535 litri di gas alla pressione di 1 bar a 15 °C. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Azoto.

In caso di sovradosaggio di INOmax si noteranno aumentati livelli di metaemoglobina e di NO₂. Elevati livelli di NO₂ possono causare lesioni polmonari acute. Gli aumenti di metaemoglobinemia riducono la capacità di erogazione di ossigeno della circolazione. Negli studi clinici, i livelli di NO₂ >3 ppm o i livelli di metaemoglobina >7% sono stati trattati riducendo la dose di INOmax, oppure interrompendo del tutto il trattamento con INOmax. La metaemoglobinemia che non si risolve in seguito alla riduzione o l’interruzione della terapia può essere trattata con infusione endovenosa di vitamina C o di blu di metilene, oppure con trasfusione ematica, a seconda della situazione clinica.