Increlex 10 mg/ml soluzione iniettabile uso sottocutaneo fiala (vetro) 1 fiala 4 ml

Il trattamento con mecasermina deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nella gestione di pazienti con disturbi della crescita. Posologia La dose deve essere individualizzata per ogni paziente. La dose iniziale raccomandata di mecasermina è 0,04 mg/kg di peso del corpo due volte al giorno tramite iniezione sottocutanea. Se per almeno una settimana non si verifica alcuna reazione avversa, la dose può essere aumentata con incrementi di 0,04 mg/kg fino alla dose massima di 0,12 mg/kg somministrata due volte al dì. Le dosi superiori a 0,12 mg/kg somministrate due volte al dì non sono state valutate nei bambini affetti da IGFD primario severo. Se la dose raccomandata non è tollerata dal paziente, può essere preso in considerazione un trattamento con dosi inferiori. Il successo del trattamento deve essere valutato sulla base delle velocità di crescita staturale. La dose più bassa che è stata associata ad un aumento significativo della crescita su base individuale è 0,04 mg/kg somministrata due volte al dì. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di mecasermina nei bambini sotto i 2 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono dati disponibili. Pertanto questo medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Popolazioni speciali Compromissione epatica Ci sono dati limitati riguardanti la farmacocinetica di mecasermina nei bambini con compromissione epatica, in questa popolazione specifica di pazienti affetti da IGFD primario severo. Si raccomanda di individualizzare la dose per ciascun paziente come descritto nella posologia riportata di seguito. Compromissione renale Ci sono dati limitati riguardanti la farmacocinetica di mecasermina nei bambini con compromissione renale, in questa popolazione specifica di pazienti affetti da IGFD primario severo. Si raccomanda di individualizzare la dose per ciascun paziente come descritto nella posologia riportata di seguito. Modo di somministrazione INCRELEX deve essere somministrato per iniezione sottocutanea poco prima o poco dopo un pasto o uno spuntino. Se con le dosi raccomandate, nonostante un’adeguata assunzione di cibo, si manifesta l’ipoglicemia, la dose deve essere ridotta. Se il paziente, per qualsiasi motivo, è impossibilitato a mangiare, INCRELEX deve essere sospeso. La dose di questo medicinale non deve mai essere aumentata per compensare una o più dosi omesse. I siti di iniezione devono essere cambiati ad ogni iniezione. INCRELEX non deve essere somministrato per via endovenosa. Precauzioni da seguire prima di manipolare o somministrare il medicinale La soluzione deve essere limpida immediatamente dopo essere stata presa dal frigorifero. Se la soluzione è torbida o contiene particelle, non deve essere iniettata. INCRELEX deve essere somministrato con siringhe e aghi per iniezione sterili monouso. Il volume delle siringhe deve essere abbastanza piccolo da permettere il prelievo della dose dal flaconcino con adeguata accuratezza.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Neoplasia attiva o sospetta. La terapia deve essere interrotta se si sviluppa un’evidenza di neoplasia. Dal momento che INCRELEX contiene alcol benzilico, non deve essere somministrato a bambini prematuri o a neonati.

I deficit tiroideo e nutrizionale devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con mecasermina. Mecasermina non sostituisce il trattamento con GH. Mecasermina non deve essere usato per promuovere la crescita nei pazienti con epifisi saldate. Mecasermina deve essere somministrato poco prima o poco dopo un pasto o uno spuntino, poiché può avere effetti ipoglicemizzanti insulino–simili. Particolare attenzione deve essere riservata ai bambini piccoli, ai bambini con una pregressa storia di ipoglicemia e ai bambini che non assumono il cibo in maniera regolare. I pazienti devono evitare di intraprendere attività ad alto rischio nelle 2–3 ore successive all’assunzione della dose, in particolare all’inizio del trattamento con mecasermina, finché non viene stabilita una dose ben tollerata di INCRELEX. Se una persona con grave ipoglicemia è priva di conoscenza o incapace di ingerire cibo normalmente, può essere necessaria un’iniezione di glucagone. Le persone con una pregressa storia di ipoglicemia grave devono avere il glucagone a disposizione. Al momento della prescrizione iniziale, i medici devono educare i genitori su segni, sintomi e trattamento dell’ipoglicemia, inclusa l’iniezione di glucagone. È possibile che le dosi di insulina e/o di altri medicinali ipoglicemizzanti debbano essere ridotte per i soggetti diabetici che usano questo medicinale. L’esecuzione di un ecocardiogramma è consigliata in tutti i pazienti, prima dell’inizio del trattamento con mecasermina. Anche i pazienti che terminano il trattamento devono eseguire un ecocardiagramma. I pazienti che presentano alterazioni all’ecocardiogramma o sintomi che interessano l’apparato cardiovascolare devono essere seguiti regolarmente con valutazioni ecocardiografiche. Ipertrofia del tessuto linfoide (ad esempio, quello tonsillare) associata a complicanze, come ad esempio il russare, l’apnea nel sonno e versamenti cronici a carico dell’orecchio medio sono state segnalate con l’uso di questo medicinale. I pazienti devono sottoporsi, periodicamente e all’insorgere di sintomi clinici, alle opportune valutazioni per escludere tali potenziali complicanze o per iniziare l’appropriato trattamento. Ipertensione intracranica con papilledema, alterazione del visus, cefalea, nausea e/o vomito sono stati osservati nei pazienti trattati con mecasermina, così come con la somministrazione terapeutica di GH. I segni e i sintomi associati all’ipertensione intracranica si sono risolti dopo la sospensione del trattamento. L’esame oftalmoscopico è consigliato all’inizio, periodicamente durante la terapia a base di mecasermina ed all’insorgere di sintomi clinici. Slittamento dell’epifisi della testa del femore (con potenziale necrosi avascolare) e progressione della scoliosi possono verificarsi nei pazienti in rapida crescita. Queste condizioni e altri sintomi e segni noti per essere associati al trattamento con GH in generale devono essere monitorati durante il trattamento con mecasermina. Occorre valutare attentamente ogni paziente che lamenti la comparsa di claudicatio o dolori all’anca o al ginocchio. Esperienza post–marketing: casi di ipersensibilità, orticaria, prurito ed eritema, a livello sistemico e/o localizzati al sito di iniezione sono stati riportati in pazienti trattati con INCRELEX. E’ stato anche riportato un piccolo numero di casi che hanno richiesto ospedalizzazione per sospetto di anafilassi. I genitori ed i pazienti devono essere informati che tali reazioni sono possibili e che se si verifica una reazione allergica sistemica, il trattamento deve essere interrotto e occorre ricorrere prontamente alle cure di un medico. Il trattamento deve essere riconsiderato se dopo un anno i pazienti rimangono non responsivi. Le persone che hanno reazioni allergiche in seguito all’iniezione di IGF–1, che hanno valori ematici di IGF–1 inaspettatamente alti di IGF–1 dopo l’iniezione, o che non mostrano una risposta in termini di crescita senza alcuna causa identificata, potrebbero avere una risposta anticorpale all’IGF–1 iniettato. Questo può essere dovuto rispettivamente alla produzione di IgE anti–IGF–1, di anticorpi che rallentano l’eliminazione di IGF–1 oppure di anticorpi neutralizzanti. In tali casi, devono essere considerate le istruzioni relative al test di screening per gli anticorpi. Eccipienti: INCRELEX contiene 9 mg/ml di alcol benzilico come conservante. L’alcol benzilico può causare reazioni tossiche e reazioni anafilattoidi nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente "senza sodio".

Non sono stati effettuati studi di interazione. Le dosi di insulina o di altri prodotti ipoglicemizzanti potrebbero necessitare una riduzione (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza I dati relativi alle reazioni avverse sono derivati da uno studio clinico su un totale di 413 soggetti con IGFD primario grave. I dati sono stati raccolti anche da fonti post–marketing. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici sono state cefalea (44%) ipoglicemia (28%), vomito (26%)’ipertrofia del sito di iniezione (17%), otite media (17%). Ipertensione intracranica/aumento di pressione intracranica si è manifestata in 4 (0.96 %) dei pazienti trattati durante gli studi clinici e in soggetti naïve al trattamento di età tra i 7 e 9 anni. Durante studi clinici condotti in altre indicazioni che hanno coinvolto un totale di circa 300 pazienti, manifestazioni da ipersensibilità locale e/o sistemica sono state riportate nell’8% dei pazienti. Nella fase di utilizzo post–marketing sono stati anche riportati casi di ipersensibilità sistemica, di cui alcuni casi erano indicativi di anafilassi. Sono state riportate anche reazioni allergiche locali nel post–marketing. Alcuni pazienti possono sviluppare anticorpi a mecasermina. Non è stato osservato alcun effetto sulla crescita come conseguenza dello sviluppo di anticorpi. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 contiene le reazioni avverse molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100; < 1/10) e non comuni (≥1/1000; ≤1/100) che si sono verificate durante gli studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Altre reazioni avverse sono state identificate durante l’uso di INCRELEX dopo la sua approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza (non note). Tabella 1: reazioni avverse

Classificazione sistemica organica	Reazioni osservate negli studi clinici	Reazioni osservate nella fase post– marketing
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune: Ipertrofia del timo
Patologie del sistema immunitario		Non note: ipersensibilità sistemica (anafilassi, orticaria generalizzata, angioedema, dispnea), reazioni allergiche locali al sito di iniezione (prurito, orticaria)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: ipoglicemia
	Comune: Crisi convulsiva ipoglicemica, iperglicemia
Disturbi psichiatrici	Non Comune: Depressione, nervosismo
Patologie del sistema nervoso	Molto comune: Cefalea
	Comune: Convulsioni, capogiro, tremore
	Non Comune: ipertensione intracranica benigna
Patologie dell’occhio	Comune: Papilledema
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Molto comune: Otite media
	Comune: Ipoacusia, dolore dell’orecchio, versamento dell’orecchio medio
Patologie cardiache	Comune: Soffio cardiaco, tachicardia
	Non comuni: Cardiomegalia, ipertrofia ventricolare, insufficienza della valvola mitrale, insufficienza della valvola tricuspide
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune: Sindrome da apnea notturna, ipertrofia adenoidea, ipertrofia tonsillare, russamento
Patologie gastrointestinali	Molto Comune: Vomito, dolore addominale superiore
	Comune: dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: Ipertrofia cutanea anomalia dell’assetto pilifero	Non note: alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto Comune: Artralgia, dolore alle estremità.
	Comune: scoliosi, mialgia
Neoplasie benigne, maligne e aspecifiche (inclusi cisti e polipi)	Comune: Nevo melanocitico
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune: Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: Ipertrofia a livello del sito di iniezione, contusione nel sito di iniezione
	Comune: dolore al sito di iniezione reazione nel sito di iniezione (ematoma, eritema, indurimento, emorragia, irritazione),
	Non comuni: eruzione cutanea al sito di iniezione, gonfiore al sito di iniezione, lipoipertrofia
Esami diagnostici	Non Comune: aumento di peso
Procedure mediche e chirurgiche	Comune: applicazione di tubo di ventilazione transtimpanico

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ipersensibilità locale/sistemica Studi clinici: nel corso di studi clinici in altre indicazioni (in totale approssimativamente 300 pazienti) l’8% di pazienti ha riportato una reazione di ipersensibilità locale e/ o sistemica. Tutti i casi erano di lieve o moderata gravità e nessuno era grave. Relazioni post–marketing: ipersensibilità sistemica ha incluso sintomi come anafilassi, orticaria generalizzata, angioedema e dispnea. I sintomi nei casi indicativi di anafilassi includevano orticaria, angioedema e dispnea. Per alcuni pazienti è stata necessaria l’ospedalizzazione. Dopo ri– somministrazione del farmaco, i sintomi non si sono ripetuti in tutti i pazienti. Sono stati anche riportati casi di reazioni allergiche locali al sito di iniezione. In genere si trattava di prurito e orticaria. Ipoglicemia Dei 115(28%) soggetti che hanno manifestato uno o più episodi di ipoglicemia, 6 soggetti hanno manifestato una crisi convulsiva ipoglicemica in una o più occasioni. Ipoglicemia sintomatica è stata generalmente evitata quando un pasto o uno spuntino è stato consumato poco prima o poco dopo la somministrazione di INCRELEX. Ipertrofia al sito di iniezione Questa reazione si è verificata in 71 (17%) dei soggetti degli studi clinici ed è generalmente associata alla mancanza di una corretta rotazione dei siti di iniezione. Quando i siti di iniezione sono stati appropriatamente alternati, la condizione si è risolta. Ipertrofia tonsillare Questo è stato osservato in 38 (9%) soggetti, in particolare nei primi 2 anni di terapia con crescita tonsillare più ridotta negli anni successivi. Russamento Ciò è avvenuto in generale nel primo anno di trattamento, ed è stato segnalato in 30 soggetti (7%). Ipertensione intracranica/aumento di pressione intracranica Si è presentata in 4 soggetti (0.96 %); In due soggetti INCRELEX è stato interrotto e non ripreso; in due soggetti l’evento non si è ripresentato alla ripresa del trattamento con INCRELEX a dosi ridotte. Tutti e 4 i soggetti si sono ripresi dall’evento senza sequele. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Donne in età fertile/ Contraccezione in maschi e femmine Per tutte le donne in età fertile, è raccomandato l’accertamento di esito negativo al test di gravidanza prima del trattamento con mecasermina. Si raccomanda, inoltre, che tutte le donne in età fertile utilizzino una contraccezione adeguata durante il trattamento. Gravidanza Non vi sono dati o vi è una quantità limitata di dati riguardanti l’uso di mecasermina in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Si raccomanda di non allattare con latte materno durante l’assunzione di INCRELEX, in quanto non ci sono informazioni sufficienti sull’escrezione di mecasermina nel latte umano. Fertilità Mecasermina è stata testato in uno studio di teratogenesi sul ratto nel quale non sono stati riscontrati effetti sul feto fino alla dose di 16 mg/kg (20 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) in base all’area di superficie corporea) e in uno studio di teratogenesi sul coniglio in cui non sono stati riscontrati effetti sul feto alla dose di 0.5 mg/kg (2 volte la MHRD in base all’area di superficie corporea). Mecasermina non ha effetti sulla fertilità nei ratti nei quali è stato somministrato per via endovenosa alle dosi di 0.25, 1 e 4 mg/die (fino a 4 volte l’esposizione clinica con MRHD sulla base della AUC). Gli effetti di mecasermina sul nascituro non sono stati studiati. Pertanto, non ci sono informazioni mediche sufficienti per stabilire se ci siano rischi significativi per il feto. Non sono stati condotti studi con mecasermina su donne che allattano seno con latte materno. INCRELEX non deve essere somministrato in donne in gravidanza o in allattamento. Un test di gravidanza negativo ed una contraccezione adeguata è necessaria in tutte le donne in pre–menopausa che ricevono INCRELEX.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione, dopo la prima apertura del prodotto medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml contiene 10 mg di mecasermina*. Ogni flaconcino da 4 ml contiene 40 mg di mecasermina*. *La mecasermina è un fattore di crescita insulino–simile di tipo I (IGF–1) umano derivato da DNA ricombinante prodotto in Escherichia coli. Eccipienti con effetti noti: Un ml contiene 9 mg di alcol benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Alcol benzilico Sodio cloruro Polisorbato 20 Acido acetico glaciale Sodio acetato Acqua per preparazioni iniettabili

Il sovradosaggio acuto può portare ad ipoglicemia. Il sovradosaggio per un periodo prolungato può determinare la comparsa di segni e sintomi di acromegalia o gigantismo. Il trattamento del sovradosaggio acuto di mecasermina deve essere finalizzato ad alleviare gli effetti ipoglicemizzanti. Deve essere assunto cibo o glucosio per via orale. Se il sovradosaggio causa perdita di conoscenza, è possibile che sia necessaria la somministrazione di glucosio per via endovenosa o di glucagone per via parenterale per invertire gli effetti ipoglicemici.