Immutrex 12,5 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita 4 siringhe preriempite da 12,5 mg/0,31 ml con tampone imbevuto con alcol

IMMUTREX deve essere prescritto solo da medici che hanno familiarità con le varie caratteristiche del medicinale e del suo meccanismo d’azione. La somministrazione deve essere effettuata di routine da operatori sanitari. In determinati casi, se la situazione clinica lo consente, il medico curante può delegare la somministrazione per via sottocutanea al paziente stesso. In questi casi, è obbligatorio che il medico fornisca istruzioni dettagliate per la somministrazione. IMMUTREX viene somministrato una volta alla settimana. Il paziente deve essere esplicitamente informato della frequenza di somministrazione pari ad una volta alla settimana. È consigliabile stabilire un giorno fisso e adeguato della settimana come giorno di iniezione. L’eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 5.2 e 4.4). Posologia Dosaggio in pazienti adulti affetti da artrite reumatoideLa dose iniziale raccomandata è 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrato per via sottocutanea. In funzione dell’attività individuale della malattia e della tollerabilità del paziente, la dose iniziale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg alla settimana. In generale la dose settimanale di 25 mg non deve essere superata. Tuttavia, dosi superiori a 20 mg/settimana sono associate ad un notevole aumento della tossicità, in particolare soppressione dell’attività del midollo osseo. La risposta al trattamento si può manifestare approssimativamente dopo 4 - 8 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento. Dosaggio in bambini ed adolescenti sotto i 16 anni di età affetti da forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile. La dose raccomandata è di 10-15 mg/m² di superficie corporea/una volta a settimana, somministrata per via sottocutanea. Nei casi di refrattarietà alla terapia la dose settimanale può essere aumentata fino a 20 mg/m² di superficie corporea/una volta a settimana. Tuttavia, in caso di aumento della dose, si consiglia di aumentare la frequenza di monitoraggio. Pazienti con artrite idiopatica giovanile devono essere sempre affidati a reumatologi specializzati per il trattamento di bambini/ adolescenti. Si sconsiglia l’uso in bambini di età inferiore ai 3 anni a causa della scarsa disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione (vedere paragrafo 4.4). Dosaggio in pazienti affetti da psoriasi vulgaris e artrite psoriasica Si raccomanda di somministrare una dose di prova di 5-10 mg per via parenterale una settimana prima della terapia per individuare eventuali reazioni avverse idiosincrasiche. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrata per via sottocutanea. La dose può essere aumentata gradualmente ma, in genere, non deve mai superare una dose settimanale di 25 mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg alla settimana possono già essere associate ad un aumento significativo della tossicità, in particolare alla soppressione dell’attività del midollo osseo. La risposta al trattamento si può manifestare approssimativamente dopo 2-6 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento. Dosaggio in pazienti con malattia di Crohn: - Terapia di induzione: 25 mg/settimana somministrato per via sottocutanea. La risposta al trattamento può essere prevista dopo circa 8-12 settimane. - Terapia di mantenimento: 15 mg/settimana somministrato per via sottocutanea. Non c’è sufficiente esperienza nella popolazione pediatrica per raccomandare IMMUTREX nel trattamento della malattia di Crohn in questa popolazione. Dose massima settimanale La dose deve essere aumentata secondo necessità ma, in generale, non deve superare la dose massima settimanale raccomandata, pari a 25 mg. Solo in pochi casi eccezionali, una dose maggiore potrebbe essere clinicamente giustificata, ma non deve eccedere la dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato, poiché la tossicità aumenta notevolmente. Pazienti con danno renale IMMUTREX deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa. La dose deve essere aggiustata nel modo seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose
≥60	100%
30-59	50%
<30	IMMUTREX non deve essere utilizzato

Vedere paragrafo 4.3 Pazienti con compromissione epatica Il metotrexato deve essere somministrato con grande cautela, in particolare in pazienti affetti da gravi malattie del fegato, in atto o pregresse, soprattutto se dovute all’alcool. Il metotrexato è controindicato nei casi in cui la bilirubina è superiore a 5 mg/dl (85,5 mcmol/l). Per l’elenco completo delle controindicazioni, vedere paragrafo 4.3. Uso in pazienti anziani Nei pazienti anziani deve essere considerata la riduzione della dose in ragione della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati associate all’età. Uso in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (effusioni pleuriche, asciti) In pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione, il tempo di dimezzamento del metotrexato può aumentare fino a 4 volte rispetto a quello normale, pertanto può essere necessaria una riduzione della dose o, in taluni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 5.2 e 4.4). Durata e modo di somministrazione Il medicinale è solo monouso. La soluzione iniettabile di IMMUTREX può essere somministrata per via sottocutanea. La durata complessiva del trattamento è decisa dal medico. Per ulteriori istruzioni per l’uso e la manipolazione vedere paragrafo 6.6. Nota: Il passaggio dalla somministrazione orale alla somministrazione per via parenterale può rendere necessaria una riduzione della dose in considerazione della variabilità della biodisponibilità del metotrexato dopo somministrazione orale.La supplementazione di acido folico può essere presa in considerazione in accordo con le attuali linee guida.

IMMUTREX è controindicato in caso di - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1, - grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2), - abuso di alcool, - grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min., vedere paragrafi 4.2 e 4.4), - discrasie ematiche preesistenti quali ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa, - infezioni gravi, acute o croniche quali tubercolosi, HIV o altre sindromi da immunodeficienza, - ulcere del cavo orale e storia di ulcera gastrointestinale attiva, - gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6), - vaccinazione concomitante con vaccini vivi.

I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere effettuata una volta alla settimana e non tutti i giorni. I pazienti in terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo da individuare e valutare tempestivamente la comparsa di possibili effetti tossici o reazioni avverse. Il metotrexato deve quindi essere somministrato da solo o sotto la supervisione di medici che abbiano conoscenza ed esperienza nell’uso della terapia con antimetaboliti. A causa delle possibili reazioni tossiche gravi, anche fatali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico sui possibili rischi e sulle misure di sicurezza raccomandate. Fertilità e riproduzione Fertilità Nell’uomo, è stato documentato che, il metotrexato è causa di oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea, sia durante la terapia che per un breve periodo dopo la sua conclusione e che può avere effetti negativi sulla fertilità, modificando, durante il periodo di somministrazione, la spermatogenesi e l’ovogenesi, questi effetti sembrano essere reversibili con l’interruzione della terapia. Teratogenicità: rischio per la riproduzione Nell’uomo il metotrexato può avere effetti embriotossici e indurre aborti e malformazioni fetali. Pertanto, è necessario che con le pazienti in età fertile vengano discussi i possibili rischi di effetti sulla riproduzione, di aborto e di malformazioni congenite (vedere paragrafo 4.6). L’assenza di gravidanza deve essere confermata prima di usare Immutrex. Se si trattano donne in età fertile, durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento deve essere adottato un metodo contraccettivo efficace. Per la contraccezione maschile, vedere paragrafo 4.6. Esami e misure di sicurezza consigliati Prima di iniziare o ricominciare dopo interruzione la terapia con metotrexato: Conta ematica completa e differenziale, conta delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, sieroalbumina, radiografia del torace ed esami di funzionalità renale. Se clinicamente indicate, escludere la tubercolosi e l’epatite. Durante la terapia (almeno una volta al mese per i primi sei mesi e in seguito ogni tre mesi): Aumentare la frequenza del monitoraggio in caso di aumento della dose. 1. Esame della bocca e della gola per individuare eventuali cambiamenti della mucosa. 2. Conta ematica completa e differenziale e conta delle piastrine. La soppressione dell’emopoiesi provocata dal metotrexato può manifestarsi improvvisamente e a dosi apparentemente sicure. Una riduzione drastica della conta dei globuli bianchi o delle piastrine comporta la sospensione immediata del medicinale e l’avvio di un’adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere sollecitati a riferire tutti i segni e i sintomi che fanno sospettare un’infezione. Conta ematica e piastrinica devono essere attentamente monitorati nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali mielotossici (ad es. leflunomide). 3. Esami della funzionalità epatica: occorre prestare particolare attenzione alla comparsa di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere somministrato o deve essere interrotto nel caso in cui si riscontrino, o si sviluppino durante la terapia, delle anomalie negli esami della funzionalità epatica o nella biopsia epatica. Tali anomalie dovrebbero ritornare alla normalità entro due settimane, dopodiché il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico. Non vi sono prove a sostegno dell’uso della biopsia epatica per il monitoraggio della tossicità epatica nelle indicazioni reumatologiche. Per i pazienti affetti da psoriasi, la necessità di ricorrere alla biopsia epatica prima e durante la terapia è controversa. Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se gli esami chimici seriali del fegato o del propeptide del collagene di tipo III siano in grado di segnalare tempestivamente ed efficacemente l’epatotossicità. La valutazione deve essere fatta caso per caso e deve differenziarsi tra pazienti senza fattori di rischio e pazienti con fattori di rischio quali pregresso abuso di alcool, persistente innalzamento degli enzimi epatici, storia di patologie epatiche, storia familiare di patologie epatiche ereditarie, diabete mellito, obesità, storia di esposizione significativa a farmaci o prodotti chimici epatotossici, trattamento prolungato con metotrexato o dosi cumulative di 1,5 g o più. Controllo degli enzimi epatici nel siero: aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore del valore normale sono stati riportati dai pazienti con una frequenza del 13 - 20%. In caso di aumento costante degli enzimi epatici, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia. A causa dell’effetto potenzialmente tossico sul fegato, non devono essere assunti altri medicinali epatotossici durante il trattamento con metotrexato a meno che non siano chiaramente necessari e il consumo di alcool deve essere evitato o notevolmente ridotto (vedere paragrafo 4.5). Effettuare un attento monitoraggio degli enzimi epatici in pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide). Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide). 4. La funzionalità renale deve essere monitorata mediante esami della funzionalità renale e analisi dell’urina (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di danno renale possono verificarsi aumenti delle concentrazioni nel siero che possono portare a gravi effetti indesiderati. Laddove la funzionalità renale può essere compromessa (ad es. negli anziani), il monitoraggio deve essere più frequente. Un monitoraggio frequente deve essere applicato in particolare nel caso in cui siano somministrati contemporaneamente medicinali in grado di influenzare l’eliminazione del metotrexato e causare danni renali (ad es. medicinali antiinfiammatori non steroidei), o che potenzialmente possono portare alla compromissione dell’emopoiesi. Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotrexato. 5. Valutazione dell’apparato respiratorio: vigilanza sui sintomi di compromissione della funzionalità polmonare e, se necessario, test della funzionalità polmonare. L’interessamento polmonare richiede una diagnosi veloce e l’interruzione del metotrexato. I sintomi polmonari (in particolare una tosse secca e non produttiva) o una polmonite non specifica che si manifesta durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedono l’interruzione del trattamento e un’attenta indagine. Può insorgere una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica, e sono stati registrati alcuni decessi. Una volta esclusa la presenza di infezioni polmonari, la tipica patologia polmonare indotta da metotrexato nel paziente, sebbene clinicamente variabile, si presenta con febbre, tosse, dispnea, ipossiemia e infiltrati alla radiografia del torace. La compromissione polmonare richiede una diagnosi precoce e l’interruzione della terapia con metotrexato. Questa compromissione può insorgere a tutte le dosi utilizzate. Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite ed altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi. 6. A causa del suo effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può compromettere la risposta ai risultati delle vaccinazioni e influire sul risultato dei test immunologici. Occorre prestare una particolare attenzione anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di un’eventuale attivazione. La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere eseguita durante la terapia con metotrexato. Nei pazienti che ricevono metotrexato a basso dosaggio possono comparire linfomi maligni, e in questo caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non mostra segni di regressione spontanea, occorre iniziare una terapia citotossica. In rari casi la somministrazione concomitante di antagonisti dei folati quali trimetoprim/sulfametossazolo ha indotto una pancitopenia megaloblastica acuta. La dermatite da radiazioni e le scottature solari possono riapparire durante la terapia con metotrexato (reazione da richiamo). Le lesioni psoriasiche possono esacerbarsi a seguito dell’uso concomitante di radiazioni ultraviolette e metotrexato. L’eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato. Le effusioni pleuriche e le asciti devono essere drenate prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 5.2). La diarrea e la stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedono l’interruzione della terapia, in caso contrario possono verificarsi enteriti emorragiche e decessi per perforazione intestinale. Le preparazioni vitaminiche o altri medicinali che contengono acido folico, acido folinico o derivati, possono ridurre l’efficacia del metotrexato. Per il trattamento della psoriasi, il metotrexato deve essere limitato alla psoriasi grave, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapie, ma solo quando la diagnosi è confermata da una biopsia e/o da un consulto dermatologico. Encefalopatia /leucoencefalopatia sono state segnalate in pazienti oncologici in terapia con metotrexato e non possono essere escluse per la terapia con metotrexato in indicazioni non-oncologiche. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente ‘senza sodio’. Popolazione pediatrica L’impiego in bambini di età inferiore ai 3 anni non è raccomandato a causa della scarsa disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Alcool, medicinali epatotossici, medicinali ematotossici La probabilità che il metotrexato induca effetti epatotossici è aumentata dal regolare consumo di alcool e dall’assunzione concomitante di altri medicinali epatotossici (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). La somministrazione concomitante di metotrexato e leflunomide può aumentare l’incidenza di pancitopenia ed epatotossicità. Il trattamento combinato con metotrexato e retinoidi quali acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità. Antibiotici orali Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico, possono interferire con la circolazione enteroepatica di metotrexato. Antibiotici Gli antibiotici quali penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina, possono, in casi individuali, ridurre la clearance renale del metotrexato, provocando aumenti delle concentrazioni di metotrexato nel siero con conseguente comparsa di tossicità ematologica e gastrointestinale. Medicinali con elevato legame con le proteine plasmaticheIl metotrexato circolante si lega alle proteine plasmatiche e può essere sostituito da altri medicinali che si legano alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfonamidi, difenilidantoina, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e antinfiammatori acidi, con conseguente potenziale aumento della tossicità quando utilizzati in concomitanza. Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti antinfiammatori non steroidei Probenecid, acidi organici deboli quali diuretici dell’ansa e derivati pirazolonici (fenilbutazone), possono ridurre l’eliminazione del metotrexato con possibili concentrazioni più elevate nel siero e potenziale aumentata tossicità ematologica. La tossicità può aumentare anche quando vengono combinati insieme metotrexato a basso dosaggio e medicinali antinfiammatori non steroidei o salicilati. Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo In caso di trattamento con medicinali che possono essere responsabili di reazioni avverse sul midollo osseo (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), occorre prestare attenzione alla possibilità di grave compromissione dell’emopoiesi. Medicinali che provocano carenza di folati La somministrazione concomitante di medicinali che provocano carenza di folati (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) può provocare un aumento della tossicità del metotrexato. È quindi consigliata una particolare attenzione alle carenze di acido folico preesistenti. Prodotti che contengono acido folico o folinico Le preparazioni vitaminiche o altri prodotti che contengono acido folico, acido folinico o loro derivati, possono ridurre l’efficacia del metotrexato. Altri medicinali antireumatici In generale non è prevedibile un aumento degli effetti tossici del metotrexato quando IMMUTREX viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali antireumatici (ad es. sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina). Sulfasalazina Solo in rari casi individuali osservati in studi clinici, l’inibizione della sintesi dell’acido folico indotta da sulfasalazina somministrata in concomitanza con metotrexato ha provocato un aumento dell’efficacia del metotrexato e conseguentemente un maggior numero di effetti indesiderati. Mercaptopurina Il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento del dosaggio. Inibitori di pompa protonica Una somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica quali omeprazolo o pantoprazolo può portare ad interazioni. La somministrazione concomitante di metotrexato e omeprazolo ha portato ad una ritardata eliminazione del metotrexato per via renale. La combinazione con pantoprazolo ha fatto registrare un caso di inibizione dell’eliminazione per via renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e tremore. Teofillina Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati se utilizzata in concomitanza con il metotrexato. Bevande contenenti caffeina o teofillina Un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero) deve essere evitato durante la terapia con metotrexato. Ossido Nitrico L’uso di ossido nitrico potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, con conseguente aumento della tossicità come ad esempio grave e non prevedibile mielosoppressione e stomatite. Sebbene tale effetto possa essere ridotto mediante somministrazione di calcio folinato, l’uso concomitante deve essere evitato.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi a metotrexato includono la soppressione del midollo osseo, tossicità polmonare, epatotossicità, tossicità renale, neurotossicità, eventi tromboembolici, shock anafilattici e sindrome di Steven-Johnson. Le reazioni avverse a metotrexato più frequentemente osservate (molto comuni) includono disordini gastrointestinali, come stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito e tests di funzionalità epatica alterati con valori elevati degli enzimi alanina aminotransferasi (ALAT), aspartato aminotransferasi (ASAT), bilirubina, alcalino fosfatasi. Altre reazioni avverse frequenti (comuni) che si verificano sono leucopenia, anemia, trombocitopenia, mal di testa, stanchezza, sonnolenza, pneumonia, alveolite interstiziale/polmonite spesso associata con eosinofilia, ulcere orali, diarrea, esantema, eritema e prurito. Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione dell’emopoiesi ed i disturbi gastrointestinali. Tabella delle reazioni avverse Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza sono utilizzati i seguenti titoli: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Non comune: faringite Raro: infezioni (incluse riattivazione o inattivazione di infezioni croniche), sepsi, congiuntivite Tumori benigni, maligni e non specificate (cisti e polipi compresi). Molto raro: linfoma (vedere la descrizione sottostante) Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: leucopenia, anemia, trombocitopenia. Non comune: pancitopenia. Molto raro: agranulocitosi, gravi depressioni del midollo osseo, malattie linfoproliferative (vedere la descrizione sottostante). Non nota: eosinofilia. Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobulinemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: diabete mellito scompensato. Disturbi psichiatrici Non comune: depressione, confusione Raro: alterazione dell’umore Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea, stanchezza, sonnolenza. Non comune: Capogiri Molto raro: dolore, astenia muscolare o parestesia agli arti, cambiamenti del gusto (gusto metallico), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi. Non nota: encefalopatia/leucoencefalopatia Patologie dell’occhio Raro: disturbi visivi. Molto raro: compromissione della vista, retinopatia. Patologie cardiache Raro: pericardite, effusione pericardica, tamponamento pericardico. Patologie vascolari Raro: ipotensione, eventi tromboembolici. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata a eosinofilia. I sintomi che indicano una lesione polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca e non produttiva, respiro corto e febbre. Raro: fibrosi polmonari, polmonite da Pneumocystis carinii, respiro corto e asma bronchiale, effusione pleurica. Non nota: epistassi, emorragia alveolare polmonare Patologie gastrointestinali Molto comune: stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito, dolore addominale. Comune: ulcere orali, diarrea. Non comune: ulcere gastrointestinali e sanguinamento, enterite, vomito, pancreatite. Raro: gengiviti. Molto raro: ematemesi, emorragia, megacolon tossico. Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4) Molto comune: alterazione dei test di funzionalità epatica (aumento di ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina, e bilirubina) Non comune: cirrosi, fibrosi e steatosi epatica, riduzione della albumina serica. Raro: epatite acuta. Molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: esantema, eritema, prurito. Non comune: fotosensibilizzazione, perdita di capelli, aumento di noduli reumatici, ulcere della pelle, herpes zoster, vasculite, eruzioni erpetiformi della pelle, orticaria. Raro: maggiore pigmentazione, acne, petecchie, ecchimosi, vasculite allergica. Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), alterazioni della pigmentazione delle unghie, paronichia acuta, forunculosi, telangiectasia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi. Raro: fratture da stress. Non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi) Patologie renali e urinarie Non comune: infiammazione e ulcera della vescica urinaria, compromissione renale, disturbi della minzione. Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici. Non nota: proteinuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: infiammazione e ulcera della vagina. Molto raro: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, disturbi mestruali, perdite vaginali. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: febbre, ritardo di cicatrizzazione delle ferite. Molto raro: danni locali (formazione di ascessi sterili, lipodistrofia) al sito di iniezione in seguito alla somministrazione intramuscolare o sottocutanea. Non nota: astenia. La comparsa e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poiché effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche a basso dosaggio, è indispensabile che i pazienti siano monitorati dal medico ad intervalli brevi e regolari. La somministrazione sottocutanea di metotrexato è localmente ben tollerata. Sono state osservate con uso sotto-cutaneo solo lievi reazioni cutanee locali (come sensazioni di bruciore, eritema, gonfiore, decolorazione, prurito, grave prurito, dolore) regredite nel corso della terapia. Descrizione di reazioni avverse selezionate Linfoma/malattie linfoproliferative: sono stati segnalati singoli casi di linfoma e altre malattie linfoproliferative, che in diversi casi sono rientrati nella norma, una volta sospeso il trattamento con metotrexato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Donne in età fertile/contraccezione femminile È assolutamente necessario che durante la terapia con metotrexato le pazienti di sesso femminile evitino il concepimento e devono essere utilizzati efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento con metotrexato e per almeno 6 mesi dopo il termine del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Prima di avviare la terapia, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di malformazioni 11 associato al metotrexato, ed è necessario escludere con certezza che non sia in corso una gravidanza, ad esempio mediante un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti quando clinicamente necessari (ad esempio dopo ogni interruzione della contraccezione). Le pazienti in età fertile devono ricevere consigli sulla prevenzione e la pianificazione delle gravidanze. Contraccezione maschile Non è noto se metotrexato possa essere presente nello sperma. In studi su animali, il metotrexato ha mostrato di essere genotossico, quindi non è possibile escludere completamente il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche. L’evidenza clinica limitata non indica un rischio aumentato di malformazioni o aborto dopo l’esposizione paterna a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana). Per le dosi maggiori, non esistono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o aborto dopo l’esposizione paterna. Come misure precauzionali, i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o le loro partner di sesso femminile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione di metotrexato. Gli uomini non devono donare sperma durante la terapia o nei 6 mesi dopo l’interruzione di metotrexato.Gravidanza La somministrazione di metotrexato è controindicata in gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con metotrexato e fino a sei mesi dopo, devono essere fornite informazioni mediche sui rischi di effetti nocivi per il bambino associati al trattamento e devono essere eseguite ecografie per confermare che lo sviluppo fetale sia normale. Negli studi sugli animali, il metotrexato ha evidenziato tossicità riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Inoltre, il metotrexato, nell’uomo, ha mostrato un effetto teratogeno con segnalazioni di morte fetale e/o di anomalie congenite(ad esempio cranio-facciali, cardiovascolari e a carico del sistema nervoso centrale e degli arti). Metotrexato è un potente agente teratogeno umano, con un rischio aumentato di aborti spontanei, ritardo di crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Aborti spontanei sono stati segnalati nel 42,5% delle donne gravide esposte a trattamento con basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana), rispetto a un tasso del 22,5% segnalato nelle pazienti con malattia corrispondente e trattate con farmaci diversi da metotrexato. • Difetti congeniti gravi sono stati segnalati nel 6,6% dei nati vivi di donne esposte a trattamento con basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza, rispetto a circa il 4% dei nati vivi delle pazienti con malattia corrispondente e trattate con farmaci diversi da metotrexato. Nono sono disponibili dati sufficienti sull’esposizione a metotrexato durante la gravidanza a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma sono prevedibili tassi maggiori di aborti spontanei e di malformazioni congenite. Quando la somministrazione del metotrexato è stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Allattamento Poiché il metotrexato passa nel latte materno e può causare tossicità nel bambino allattato, il trattamento è controindicato durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento durante il periodo di allattamento fosse necessario, l’allattamento deve essere interrotto prima del trattamento. Fertilità Metotrexato influenza la spermatogenesi e l’oogenesi e può ridurre la fertilità. Nell’uomo, è stato riportato che metotrexato può causare oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembrano essere reversibili dopo l’interruzione della terapia.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare le siringhe pre-riempite nel cartone esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

IMMUTREX 2,5 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,33 ml contiene 2,5 mg di metotrexato. IMMUTREX 7,5 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,30 ml contiene 7,5 mg di metotrexato. IMMUTREX 10 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,40 ml contiene 10 mg di metotrexato. IMMUTREX 12,5 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,31 ml contiene 12,5 mg di metotrexato. IMMUTREX 15 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,38 ml contiene 15 mg di metotrexato. IMMUTREX 17,5 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,44 ml contiene 17,5 mg di metotrexato. IMMUTREX 20 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,50 ml contiene 20 mg di metotrexato. IMMUTREX 22,5 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,56 ml contiene 22,5 mg di metotrexato. IMMUTREX 25 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,63 ml contiene 25 mg di metotrexato. IMMUTREX 27,5 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,69 ml contiene 27,5 mg di metotrexato. IMMUTREX 30 mg: Ogni siringa pre-riempita da 0,75 ml contiene 30 mg di metotrexato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Cloruro di sodio Idrossido di sodio per regolare il pH Acqua per preparazioni iniettabili

a) Sintomi da sovradosaggio La tossicità del metotrexato colpisce principalmente il sistema emopoietico. b) Misure di intervento in caso di sovradosaggio Il folinato di calcio è l’antidoto specifico per neutralizzare gli effetti tossici indesiderati del metotrexato. Nei casi di sovradosaggio accidentale, una dose di folinato di calcio pari o superiore alla dose tossica di metotrexato deve essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare entro un’ora, seguita da ulteriori dosi fino ad ottenere livelli di metotrexato nel siero inferiori a 10^-7 mol/l. Nei casi di sovradosaggio massiccio, possono essere necessari idratazione e alcalinizzazione urinaria per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l’emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dato prova di un miglioramento nell’eliminazione del metotrexato. È stata riportata un’efficace eliminazione del metotrexato con un’emodialisi intermittente acuta utilizzando un dializzatore ad alto flusso.