Imipenem Cilast Sun 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 30 ml

Posologia Le dosi raccomandate per Imipenem e Cilastatina SUN rappresentano la quantità di imipenem/cilastatina da somministrare. La dose giornaliera di Imipenem e Cilastatina SUN deve essere basata sul tipo di infezione e somministrata in dosi ugualmente suddivise sulla base della considerazione del grado di sensibilità del patogeno(i) e sulla funzionalità renale del paziente (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1). Adulti e adolescenti Per i pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >90 ml/min), i regimi di dose raccomandati sono: 500 mg/500 mg ogni 6 ore OPPURE 1000 mg/1000 mg ogni 8 ore OPPURE ogni 6 ore. Si raccomanda di trattare le infezioni dovute a specie di batteri meno suscettibili (che si sospettano tali o che siano state dimostrate tali) (quali Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. nei pazienti neutropenici con febbre) con 1000 mg/1000 mg somministrati ogni 6 ore. È necessaria una riduzione della dose quando la clearance della creatinina è < 90 ml/min (veder Tabella 1) . La dose giornaliera massima totale non deve eccedere i 4000 mg/4000 mg al giorno. Danno renale Per determinare la dose ridotta per gli adulti con funzionalità renale compromessa: 1. Deve essere selezionata la dose giornaliera totale (ad es. 2000/2000, 3000/3000 o 4000/4000 mg) solitamente pertinente ai pazienti con funzionalità renale normale. 2. Dalla Tabella 1 viene selezionato l’appropriato regime di dose ridotto in base alla clearance della creatinina del paziente. Per i tempi di infusione vedere “Modo di somministrazione”. Tabella 1

Creatinine clearance (ml/min) è:	Se la DOSE TOTALE GIORNALIERA è: 2000 mg/die	Se la DOSE TOTALE GIORNALIERA è: 3000 mg/die	Se la DOSE TOTALE GIORNALIERA è: 4000 mg/die
≥90 (normale)	500 q6h	1000 q8h	1000 q6h
Dosaggio ridotto (mg) per pazienti con danno renale:
<90 - ≥60	400 q6h	500 q6h	750 q8h
<60 - ≥30	300 q6h	500 q8h	500 q6h
<30 - ≥15	200 q6h	500 q12h	500 q12h

Pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min Questi pazienti non devono essere trattati con Imipenem e Cilastatina SUN a meno che non venga istituita emodialisi entro 48 ore. Pazienti in emodialisi Quanto si trattano pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min sottoposti a dialisi, utilizzare la dose raccomandata per i pazienti con clearance della creatinina di 15-29 ml/min(vedere Tabella 1). Sia imipenem sia cilastatina vengono eliminati dalla circolazione durante emodialisi. Il paziente deve essere trattato con Imipenem e Cilastatina SUN dopo l’emodialisi e a intervalli di 12 ore calcolati a partire dalla fine della sessione dell’emodialisi. I pazienti in dialisi, in particolare quelli con malattia del sistema nervoso centrale latente, devono essere attentamente monitorati; per i pazienti in emodialisi, Imipenem e Cilastatina SUN è raccomandato solo quando i benefici superano i potenziali rischi di attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.4). Al momento non vi sono dati adeguati per raccomandare l’uso di Imipenem e Cilastatina SUN per i pazienti in dialisi peritoneale. Compromissione epatica Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Anziani Nei pazienti anziani con funzionalità renale normale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica con età ≥ 1 anno Per i pazienti pediatrici con età ≥ 1 anno, la dose raccomandata è di 15/15 o 25/25 mg/kg/dose somministrata ogni 6 ore. Si raccomanda di trattare le infezioni dovute a specie di batteri meno sensibili (che si sospettano tali o che siano state dimostrate tali) (quali Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. nei pazienti neutropenici con febbre) con 25/25 mg/kg somministrati ogni 6 ore. Popolazione pediatrica con età <1 anno I dati clinici sono insufficienti per raccomandare un regime di dose nei bambini di età inferiore a 1 anno. Popolazione pediatrica con danno renale I dati clinici sono insufficienti per raccomandare un regime di dose nei pazienti pediatrici con danno renale (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere paragrafo 4.4. Modo di somministrazione Prima della somministrazione, Imipenem e Cilastatina SUN deve essere ricostituito e ulteriormente diluito (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). Ciascuna dose da ≤ 500 mg/500 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 20-30 minuti. Ciascuna dose >500 mg/500 mg deve essere infusa nell’arco di 40-60 minuti. Nei pazienti che sviluppano nausea durante l’infusione, la velocità di infusione può essere rallentata.

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico - Grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica, grave reazione cutanea) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico betalattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).

Avvertenze generali La selezione di imipenem/cilastatina per il trattamento di un singolo paziente deve tener conto dell’appropriatezza dell’uso di un agente antibatterico carbapenemico sulla base di fattori quali gravità dell’infezione, prevalenza della resistenza ad altri agenti antibatterici adatti e rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemici. Ipersensibilità In pazienti trattati con terapia con betalattamici sono state riferite reazioni (anafilattiche) di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali. È più probabile che queste reazioni si manifestino in individui con un’anamnesi di sensibilità ad molteplici allergeni. Prima di iniziare la terapia con Imipenem e Cilastatina SUN, deve essere svolta un’attenta indagine sulle precedenti reazioni di ipersensibilità ai carbapenemici, alle penicilline, alle cefalosporine, ad altri beta-lattamici e ad altri allergeni (vedere paragrafo 4.3). Se si verifica una reazione allergica a Imipenem e Cilastatina SUN, interrompere immediatamente la terapia. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un immediato trattamento di emergenza. Funzionalità epatica Durante il trattamento con imipenem/cilastatina la funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata a causa del rischio di tossicità epatica (quale aumento delle transaminasi, compromissione epatica ed epatite fulminante). Uso nei pazienti con malattia epatica: durante il trattamento con imipenem/cilastatina i pazienti con preesistenti disturbi epatici devono monitorare la funzionalità epatica. Non è necessario l’aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Ematologia Durante il trattamento con imipenem/cilastatina può svilupparsi una risposta positiva diretta o indiretta al test di Coombs. Spettro antibatterico Prima di intraprendere un qualsiasi trattamento empirico, deve essere tenuto in considerazione lo spettro antibatterico di imipenem/cilastatina, in particolare in caso di condizioni pericolose per la vita. Inoltre, si deve esercitare cautela a causa della limitata sensibilità a imipenem/cilastatina da parte di patogeni specifici, associati ad es. a infezioni batteriche cutanee e dei tessuti molli. L’uso di imipenem/cilastatina non è adatto per il trattamento di questo tipo di infezioni a meno che il patogeno non sia già documentato e noto per la sua sensibilità o vi sia il forte sospetto che il(i) patogeno(i) più probabile sia adatto per il trattamento. Può essere indicato l’uso concomitante di un adeguato agente anti-MRSA quando si sospetta o si dimostra che infezioni da MRSA siano coinvolte nelle indicazioni approvate. L’uso concomitante di un aminoglicosidico può essere indicato quando si sospetta o si dimostra che infezioni da Pseudomonas aeruginosa siano coinvolte nelle indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.1). Interazione con acido valproico L’uso concomitante di imipenem/cilastatin e acido valproico/sodio valproato non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Clostridium difficile Con imipenem/cilastatin e con quasi tutti gli altri agenti antibatterici sono state riferite colite associata ad antibiotico e colite pseudomembranosa la cui gravità può variare da lieve a pericolosa della vita. È importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l’uso di imipenem/cilastatin (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese in considerazione l’interruzione della terapia con imipenem/cilastatina e la somministrazione del trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrate specialità medicinali che inibiscono la peristalsi. Danno renale Imipenem e Cilastatina SUN si accumula nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Si possono verificare reazioni avverse al SNC se la dose non viene adattata alla funzione renale, vedere paragrafo 4.2 e 4.4 e "Sistema Nervoso Centrale" in questo paragrafo. Meningite Imipenem/cilastatina non è raccomandato per la terapia della meningite. Sistema nervoso centrale Sono state riferite reazioni avverse del sistema nervoso centrale quali attività mioclonica, stati confusionali o attacchi epilettici, in particolare quando vengono superate le dosi raccomandate basate sulla funzionalità renale e sul peso corporeo. Queste esperienze sono state riferite più comunemente in pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale (ad es. lesioni cerebrali o anamnesi di attacchi epilettici) e/o funzionalità renale compromessa nei quali può verificarsi accumulo delle entità somministrate. Per questo in questi pazienti si sollecita in maniera particolare un accurato rispetto delle tabelle delle dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con disturbi di epilessia noti la terapia anticonvulsiva deve essere continuata. Deve essere prestata particolare attenzione ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con fattori di rischio noti per gli attacchi epilettici o in trattamento concomitante con medicinali che riducono la soglia degli attacchi epilettici. In caso di tremori focali, mioclono o attacchi epilettici, i pazienti devono essere sottoposti ad esame neurologico e, se non ancora istituita, posti in terapia anticonvulsivante. Se i sintomi del sistema nervoso centrale persistono, la dose di Imipenem e Cilastatina SUN deve essere ridotta o interrotta. I pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min non devono essere trattati con Imipenem e Cilastatina SUN a meno che non venga istituita emodialisi entro 48 ore. Per i pazienti in emodialisi, Imipenem e Cilastatina SUN è raccomandato solo quando i benefici superano i potenziali rischi di attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica I dati clinici sono insufficienti per raccomandare l’uso di Imipenem/Cilastatina nei bambini di età inferiore a 1 anno o nei pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere anche il paragrafo sul Sistema nervoso centrale. Imipenem e Cilastatina SUN 500 mg/500 mg contiene 37,5 mg (1,63 mmol) di sodio che devono essere tenuti in considerazione dai pazienti che seguono una dieta per il controllo del sodio.

Sono state segnalate crisi epilettiche generalizzate nei pazienti che avevano assunto ganciclovir e imipenem-cilastatina sodica. Questi medicinali non devono essere usati contemporaneamente, a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio. Sono state riferite riduzioni nei livelli di acido valproico che possono precipitare al di sotto dell’intervallo terapeutico quando l’acido valproico è stato somministrato in concomitanza con agenti carbapenemici. I ridotti livelli di acido valproico possono portare a un inadeguato controllo degli attacchi epilettici; pertanto non è raccomandato l’uso concomitante di imipenem e acido valproico/sodio valproato e devono essere prese in considerazione terapie antibatteriche o anticonvulsivanti alternative (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali La somministrazione simultanea di antibiotici con warfarin può aumentarne gli effetti anti-coagulanti. Sono stati riferiti casi di aumenti negli effetti anticoagulanti di agenti anticoagulanti orali in pazienti trattati in concomitanza con agenti antibatterici. Il rischio può variare con l’infezione di base, l’età e lo stato generale del paziente, per cui il contributo dell’antibiotico all’aumento dell’INR (International Normalised Ratio) è di difficile valutazione. Si raccomanda che l’INR (International Normalised Ratio) venga monitorato di frequente durante e subito dopo la somministrazione concomitante di antibiotici con un agente anticoagulante orale. La somministrazione concomitante di Imipenem e Cilastatina SUN e probenecid ha dato luogo ad aumenti minimi nei livelli plasmatici e nell’emivita plasmatica di iminipem. Il recupero nelle urine di imipenem attivo (non metabolizzato) si è ridotto di circa il 60% della dose quando Imipenem e Cilastatina SUN veniva somministrato con probenecid. La somministrazione concomitante di Imipenem e Cilastatina SUN e probenecid ha raddoppiato i livelli plasmatici e l’emivita della cilastatina, non ha avuto effetto sul recupero di cilastatina nelle urine. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici che includevano 1723 pazienti trattati con imipenem/cilastatina per via endovenosa, le reazioni avverse sistemiche riferite con maggiore frequenza, riportate come almeno possibilmente collegate alla terapia sono state nausea (2,0%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzioni cutanee (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione (0,4%), attacchi epilettici (0,4%) (vedere paragrafo 4.4), capogiri (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%), sonnolenza (0,2%). Allo stesso modo, le reazioni avverse locali riferite con maggiore frequenza sono flebite/tromboflebite (3,1%), dolore nel sito di iniezione (0,7%), eritema nel sito di iniezione (0,4%) e indurimento della vena (0,2%). I seguenti effetti indesiderati sono stati riferiti negli studi clinici o durante l’esperienza post-marketing. Tabella degli effetti indesiderati Tutti gli effetti indesiderati sono elencati secondo un per sistemi, organi e frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità:

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Evento
Infezioni e infestazioni	Raro	Colite pseudomembranosa, candidiasi
	Molto raro	gastroenterite
Patologie del sistema emolinfopoeitico	Comune	eosinofilia
	Non comune	pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi
	Raro	agranulocitosi
	Molto raro	anemia emolitica, depressione del midollo spinale
Disturbi del sistema immunitario	Raro	reazioni anafilattiche
Disturbi psichiatrici	Non comune	disturbi psichici inclusi allucinazioni e stati confusionali
Patologie del sistema nervoso	Non comune	attacchi epilettici, attività mioclonica, capogiri, sonnolenza
	Raro	encefalopatia, parestesia, tremore focale, alterazione del gusto
	Molto raro	peggioramento della miastenia gravis, cefalea
	Non nota	Agitazione, discinesia
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Raro	perdita dell’udito
	Molto raro	vertigini, tinnito
Patologie cardiache	Molto raro	cianosi, tachicardia, palpitazioni
Patologie vascolari	Comune	tromboflebite
	Non comune	ipotensione
	Molto raro	vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto raro	dispnea, iperventilazione, dolore faringeo
Patologie gastrointestinali	Comune	diarrea, vomito, nausea nausea e/o vomito correlati al medicinale sembrano verificarsi con maggiore frequenza in pazienti granulocitopenici rispetto a pazienti non granulocitopenici trattati con Imipenem e Cilastatina SUN
	Raro	macchie sui denti e/o sulla lingua
	Molto raro	colite emorragica, dolore addominale, bruciore di stomaco, glossite, ipertrofia papillare della lingua, aumento della salivazione
Patologie epatobiliari	Raro	insufficienza epatica, epatite
	Molto raro	epatite fulminante
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzioni cutanee (ad es. esantematose)
	Non comune	orticaria, prurito
	Raro	necrolisi epidermica tossica, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa
	Molto raro	iperidrosi, alterazioni della struttura della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto raro	poliartralgia, dolore alla spina toracica
Patologie renali e urinarie	Raro	Insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, scolorimento delle urine (non pericolosi, da non confondersi con ematuria) Il ruolo di Imipenem e Cilastatina SUN nelle alterazioni della funzionalità renale è di difficile valutazione, poiché di solito sono presenti fattori che predispongono ad azotemia pre-renale o a funzionalità renale compromessa
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Molto raro	prurito vulvare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non comune	Febbre, dolore locale e indurimento della vena nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione
	Molto raro	Fastidio al torace, astenia/debolezza
Esami diagnostici	Comune	Aumenti nelle transaminasi sieriche, aumenti nella fosfatasi alcalina sierica
	Non comune	Positività al test di Coomb diretto, prolungamento nel tempo di protrombina, riduzione dell’emoglobina, aumenti nella bilirubina sierica, aumenti nella creatinina sierica, aumenti nell’azoto ematico

Popolazione pediatrica (≥3 mesi di età) In studi su 178 pazienti pediatrici di età ≥3 mesi le reazioni avverse riferite sono state coerenti con quelle riferite per gli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

Gravidanza Non sono stati effettuati studi adeguati relativi all’impiego di Imipenem e Cilastatina SUN nelle donne in gravidanza. Studi in scimmie gravide hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Imipenem e Cilastatina SUN deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio possibile per il feto Allattamento L’imipenem e la cilastina vengono escreti nel latte materno in piccole quantità. In seguito a somministrazione orale si verifica uno scarso assorbimento di entrambi i composti. Pertanto è improbabile che il bambino allattato sia esposto a quantità significative. Se l’uso di Imipenem e Cilastatina SUN viene ritenuto necessario, i benefici dell’allattamento al seno devono essere valutati rispetto ai possibili rischi per il bambino. Fertilità Non sono disponibili dati sui possibili effetti potenziali del trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità maschile o femminile.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il flaconcino/flaconcino per infusione nella scatola.

Ogni flaconcino contiene: 530,1 mg di imipenem, pari a 500 mg di imipenem anidro e 530,7 mg di cilastatina sodica, pari a 500 mg di cilastatina. Ogni flaconcino contiene inoltre 37,5 mg (1,63mmoli) di sodio. Quando ricostituita (vedere paragrafo 6.6), la soluzione contiene 5 mg/ml di imipenem e 5 mg/ml di cilastatina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio bicarbonato.

I sintomi di sovradosaggio che possono manifestarsi sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse; questi possono includere attacchi epilettici, confusione, tremori, nausea, vomito, ipotensione, bradicardia. Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Imipenem e Cilastatina SUN. Imipenem/cilastina sodica è dializzabile. Tuttavia, l’utilità di questa procedura in condizioni di sovradosaggio non è nota.