Imbruvica 140mg capsule rigide uso orale 1 flacone (hdpe) 120 capsule

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Posologia MCL La dose raccomandata per il trattamento del MCL è di 560 mg (quattro capsule) una volta al giorno. CLL e WM La dose raccomandata per il trattamento di CLL, sia in monoterapia che in associazione, è di 420 mg (tre capsule) una volta al giorno (per i dettagli sul regime di associazione vedere paragrafo 5.1). La dose raccomandata per il trattamento della WM è di 420 mg (tre capsule) una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente. Nel somministrare IMBRUVICA in combinazione con terapie anti-CD20, si raccomanda di somministrare IMBRUVICA prima di rituximab o di obinutuzumab se somministrati lo stesso giorno. Aggiustamento della dose Inibitori moderati e potenti di CYP3A4 aumentano l’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (due capsule) quando usato in associazione a inibitori moderati di CYP3A4. La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno (una capsula) o sospesa fino a 7 giorni quando usato in associazione a forti inibitori di CYP3A4. La terapia con IMBRUVICA deve essere sospesa in caso di qualsiasi nuova manifestazione o peggioramento di tossicità non ematologica di grado ≥ 3, di neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o di tossicità ematologiche di grado 4. Una volta che i sintomi della tossicità sono regrediti a grado 1 o al basale (risoluzione), la terapia con IMBRUVICA può essere ripresa alla dose iniziale. Se la tossicità si ripresenta, la dose giornaliera deve essere ridotta di una capsula (140 mg). Una seconda riduzione della dose, di 140 mg, può essere considerata se necessario. Se le tossicità persistono o si ripresentano dopo due riduzioni di dose, interrompere la somministrazione del medicinale. Le modifiche della dose raccomandate sono descritte sotto:

Comparsadella tossicità	MCL: modifiche della dose dopo risoluzione	CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione
Prima	riprendere con 560 mg al giorno	riprendere con 420 mg al giorno
Seconda	riprendere con 420 mg al giorno	riprendere con 280 mg al giorno
Terza	riprendere con 280 mg al giorno	riprendere con 140 mg al giorno
Quarta	interrompere IMBRUVICA	interrompere IMBRUVICA

Dosi dimenticate Se una dose non viene assunta all’orario programmato, può essere assunta appena possibile il giorno stesso, ritornando al normale schema posologico il giorno seguente. Il paziente non deve assumere capsule supplementari per compensare la dose dimenticata. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario uno specifico aggiustamento della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Compromissione renale Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con compromissione renale. Pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con IMBRUVICA. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min). Deve essere mantenuta l’idratazione e i livelli sierici di creatinina devono essere monitorati periodicamente. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) deve avvenire solo se il beneficio potenziale supera il rischio ed è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di tossicità. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. In uno studio sulla compromissione epatica, i dati hanno mostrato un aumento dell’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), la dose raccomandata è di 280 mg al giorno (due capsule). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child Pugh), la dose raccomandata è di140 mg al giorno (una capsula). Monitorare i pazienti per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose secondo necessità. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh) non è raccomandata. Severa cardiopatia I pazienti con una malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli studi clinici con IMBRUVICA. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nei bambini e negli adolescenti di età da 0 ai 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili. Modo di somministrazione IMBRUVICA deve essere somministrato per via orale una volta al giorno con un bicchiere di acqua, ogni giorno all’incirca alla stessa ora. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua e non devono essere aperte, spezzate o masticate. IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’uso delle preparazioni contenenti Erba di San Giovanni è controindicato nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA.

Eventi di sanguinamento Sono stati riportati eventi emorragici in pazienti trattati con IMBRUVICA, con o senza trombocitopenia. Questi includono eventi emorragici minori come contusione, epistassi, petecchie; ed eventi emorragici maggiori, alcuni fatali, che comprendono sanguinamento gastrointestinale, emorragia intracranica ed ematuria. I pazienti che necessitano dell’assunzione di warfarin o di altri antagonisti della vitamina K sono stati esclusi dagli studi di fase 2 e 3 con IMBRUVICA. Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in associazione a IMBRUVICA. Gli integratori alimentari come olii di pesce e preparati a base di vitamina E devono essere evitati. L’uso di IMBRUVICA in pazienti che necessitano di altri anticoagulanti o di medicinali che inibiscono la funzione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento e bisogna prestare particolare attenzione se è in corso una terapia con anticoagulanti. IMBRUVICA deve essere sospeso almeno 3-7 giorni pre e post-chirurgia, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento. Il meccanismo alla base degli eventi emorragici non è stato pienamente compreso. I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati. Leucostasi Sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con IMBRUVICA. Un elevato numero di linfociti circolanti (> 400.000/mcl) può conferire un aumento del rischio. Considerare una sospensione temporanea di IMBRUVICA. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Somministrare misure di supporto come idratazione e/o citoriduzione ove indicato. Infezioni Sono state osservate infezioni (che includono sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Alcune di queste infezioni sono state associate ad ospedalizzazione e decesso. Molti pazienti con infezioni fatali avevano anche neutropenia. I pazienti devono essere monitorati in caso si presenti febbre, neutropenia e infezioni, e ove indicato deve essere istituita un’appropriata terapia antinfettiva. Considerare una profilassi in base allo standard di cura nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche. Casi di infezioni fungine invasive, compresi casi di aspergillosi, criptococcosi e infezioni da Pneumocystis jiroveci sono stati riportati in seguito all’uso di ibrutinib. I casi riportati di infezioni fungine invasive sono stati associati a esiti fatali. Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi mortali, in seguito all’uso di ibrutinib nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante. I medici devono prendere in considerazione la PML, come diagnosi differenziale, nei pazienti con nuovi segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali, o con un peggioramento degli stessi. Se si sospetta la PML devono essere effettuate le appropriate valutazioni diagnostiche e deve essere sospeso il trattamento fino a quando la diagnosi di PML non sia esclusa. In caso di dubbi, si deve fare riferimento ad un neurologo ed è necessario prendere in considerazione le misure diagnostiche appropriate per la PML, che includono la risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con contrasto, il test del fluido cerebrospinale (CSF) per la presenza di DNA del virus JC e valutazioni neurologiche ripetute. Citopenie Sono state riportate citopenie di grado 3 o 4 comparse con il trattamento (neutropenia, trombocitopenia e anemia) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Controllare l'emocromo completo mensilmente. Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease - ILD) Sono stati riportati casi di ILD nei pazienti trattati con IMBRUVICA. Bisogna monitorare i pazienti nel caso di sintomi polmonari indicativi di ILD. Se si manifestano i sintomi, interrompere IMBRUVICA e gestire in maniera appropriata la ILD. Se i sintomi persistono, considerare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose. Aritmia cardiaca Sono stati riportati fibrillazione atriale, flutter atriale e casi di tachiaritmia ventricolare in pazienti trattati con IMBRUVICA. Sono stati segnalati casi di fibrillazione atriale e flutter atriale soprattutto in pazienti con fattori di rischio cardiaci, ipertensione, infezioni acute, e storia di pregressa fibrillazione atriale. Eseguire periodicamente un monitoraggio clinico di tutti i pazienti per rilevare la presenza di aritmia cardiaca. I pazienti che sviluppano sintomi di aritmia o nuova comparsa di dispnea, capogiro o svenimento devono essere valutati clinicamente e se indicato eseguire un elettrocardiogramma (ECG). Nei pazienti che sviluppano segni e/o sintomi di tachiaritmia ventricolare, IMBRUVICA deve essere temporaneamente interrotto e deve essere effettuata un’accurata valutazione clinica del rischio / beneficio prima di riprendere la terapia. Nei pazienti con pre-esistente fibrillazione atriale che richiedono una terapia anticoagulante, devono essere considerate delle opzioni di trattamento alternative ad IMBRUVICA. Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con IMBRUVICA deve essere effettuata una attenta valutazione del rischio di patologia tromboembolica. Nei pazienti ad alto rischio e dove non sono disponibili alternative ad IMBRUVICA, deve essere considerato un trattamento strettamente controllato con gli anticoagulanti. Sindrome da lisi tumorale Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale durante la terapia con IMBRUVICA. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni. Tumore della pelle non melanoma I tumori della pelle non-melanoma sono stati riportati più di frequente nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA rispetto ai pazienti trattati con i medicinali di confronto in analisi aggregate di studi comparativi e randomizzati di fase 3. Monitorare i pazienti per la comparsa di tumore della pelle non melanoma. Riattivazione virale Sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti trattati con IMBRUVICA. Lo status del virus dell'epatite B (HBV) deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA. Per pazienti risultati positivi al test per l’infezione da HBV, si raccomanda un consulto con un medico specialista nel trattamento dell'epatite B. Se i pazienti risultano positivi ai test sierologici per l’epatite B, deve essere consultato un esperto di malattia epatica prima dell'inizio del trattamento e il paziente deve essere monitorato e gestito in accordo agli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell'epatite B. Ipertensione Pazienti trattati con IMBRUVICA hanno manifestato ipertensione (vedere paragrafo 4.8). Monitorare regolarmente la pressione arteriosa nei pazienti trattati con IMBRUVICA e iniziare o regolare la terapia antipertensiva per tutta la durata del trattamento con IMBRUVICA, se ritenuto appropriato. Interazioni con altri medicinali La co-somministrazione di inibitori potenti o moderati di CYP3A4 con IMBRUVICA può portare ad un aumento dell’esposizione ad ibrutinib e di conseguenza ad un maggiore rischio di tossicità. Al contrario, la co-somministrazione di induttori di CYP3A4 può portare ad una ridotta esposizione ad IMBRUVICA e di conseguenza ad un rischio di perdita di efficacia. Pertanto, l’uso concomitante di IMBRUVICA di inibitori potenti di CYP3A4 e induttori potenti o moderati di CYP3A4 deve essere evitato quando possibile e la co-somministrazione deve essere presa in considerazione solo quando i benefici potenziali sono chiaramente maggiori dei rischi potenziali. Se deve essere utilizzato un inibitore di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se deve essere utilizzato un induttore di CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare i segni di perdita di efficacia di IMBRUVICA. Donne potenzialmente fertili Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA (vedere paragrafo 4.6).

Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4). Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib L’uso di IMBRUVICA in concomitanza a medicinali che inibiscono il CYP3A4 in modo forte o moderato può aumentare l’esposizione di ibrutinib e gli inibitori potenti di CYP3A4 devono essere evitati. Inibitori forti di CYP3A4 La co-somministrazione di ketoconazolo, un inibitore molto potente di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno ha aumentato l’esposizione (C_max e AUC) di ibrutinib di 29 e 24 volte, rispettivamente. Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che la claritromicina, un inibitore potente di CYP3A4, può aumentare l’AUC di ibrutinib di 14 volte. Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di voriconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 ha aumentato la C_max di 6,7 volte e l’AUC di 5,7 volte. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone, cobicistat, voriconazolo e posaconazolo) devono essere evitati. Se il beneficio supera il rischio e un potente inibitore di CYP3A4 deve essere somministrato, la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg (una capsula) per la durata di utilizzo dell’inibitore o IMBRUVICA sospeso temporaneamente (per 7 giorni o meno). Monitorare attentamente i pazienti per la tossicità e, se necessario, seguire le linee guida di modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori moderati di CYP3A4 Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di eritromicina, un inibitore di CYP3A4, ha aumentato la C_max di 3,4 volte e l’AUC di 3,0 volte. Se è indicato un inibitore moderato di CYP3A4 (ad es. fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone e dronedarone), ridurre la dose di IMBRUVICA a 280 mg (due capsule) per la durata di utilizzo dell’inibitore. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori deboli di CYP3A4 Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che gli inibitori deboli di CYP3A4, azitromicina e fluvoxamina, possono aumentare l’AUC di ibrutinib non più di 2 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in associazione a inibitori deboli. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario. L’assunzione di succo di pompelmo, contenente inibitori di CYP3A4, in otto soggetti sani ha aumentato l’esposizione (C_max e AUC) di ibrutinib di circa 4- e 2-volte, rispettivamente. Devono essere evitati pompelmi e arance amare durante il trattamento con IMBRUVICA, poiché contengono inibitori moderati di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2). Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib La somministrazione di IMBRUVICA con induttori di CYP3A4 può diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib. La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno, ha diminuito l’esposizione (C_max e AUC) di ibrutinib del 92 e 90%, rispettivamente. Evitare l’uso concomitante di induttori potenti o moderati di CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni sono controindicate durante il trattamento con IMBRUVICA poiché l’efficacia può essere ridotta. Considerare medicinali alternativi con una minore induzione di CYP3A4. Se il beneficio supera il rischio e un induttore potente o moderato di CYP3A4 deve essere usato, monitorare attentamente il paziente per la perdita di efficacia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Deboli induttori possono essere usati in concomitanza con IMBRUVICA, tuttavia i pazienti devono essere monitorati per perdita potenziale di efficacia. La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. Una C_max inferiore è stata osservata in soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una singola dose di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni (vedere paragrafo 5.2). Non vi è alcuna evidenza che la C_max inferiore abbia significato clinico e i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es. inibitori della pompa protonica) sono stati utilizzati senza restrizioni negli studi clinici pivotal. Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da ibrutinib Ibrutinib è un inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) in vitro. Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si può escludere che ibrutinib possa inibire la P-gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica. Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P-gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo IMBRUVICA. Ibrutinib può inibire BCRP anche nel fegato e aumentare l’esposizione di prodotti medicinali che subiscono l’efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio la rosuvastatina. Sulla base dei dati in vitro, ibrutinib è un debole inibitore reversibile del CYP3A4 a livello intestinale e pertanto può aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4 sensibili al metabolismo del CYP3A4 intestinale. Non sono disponibili dati clinici su questa interazione. Deve essere usata cautela se ibrutinib viene co-somministrato con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che hanno un indice terapeutico ristretto (come diidroergotamina, ergotamina, fentanil, ciclosporina, sirolimus e tacrolimus). Sulla base dei dati in vitro, ibrutinib è un debole induttore di CYP2B6 e potenzialmente può influenzare l'espressione di altri enzimi e trasportatori regolati attraverso il recettore CAR (constitutive androstane receptor), per esempio CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 e MRP2. Non è nota la rilevanza clinica ma l’esposizione ai substrati di CYP2B6 (come efavirenz e bupropione) e di enzimi co-regolati può essere ridotta con la co-somministrazione con ibrutinib.

Sintesi del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati provenienti da 1.200 pazienti trattati con IMBRUVICA in tre studi clinici di fase 2, sei studi randomizzati di fase 3 e dalla esperienza post-marketing. I pazienti trattati negli studi clinici per MCL hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 560 mg una volta al giorno ed i pazienti trattati negli studi clinici per CLL o WM hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 420 mg una volta al giorno. Tutti i pazienti negli studi clinici hanno ricevuto IMBRUVICA fino alla progressione della malattia o fino a quando non era più tollerato. Le reazioni avverse più comunemente verificatesi (≥ 20%,) erano diarrea, rash, emorragia (ad es. ecchimosi), neutropenia, dolore muscoloscheletrico, nausea e trombocitopenia. Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 5%,) erano neutropenia, polmonite e trombocitopenia. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con ibrutinib con patologie linfoproliferative delle cellule B e quelle emerse nella esperienza post-marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza postmarketing nei pazienti con tumori delle cellule-B^†

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (Tutti i gradi)	Reazioni avverse	Tutti i gradi (%)	Grado ≥ 3 (%)
Infezioni e infestazioni	Molto comune	Polmonite*#	16	10
		Infezione del tratto respiratorio superiore	18	1
		Infezione della pelle*	14	3
	Comune	Sepsi*#	5	4
		Infezione del tratto urinario	10	2
		Sinusite*	10	1
	Non comune	Infezioni criptococciche*	< 1	0
		Infezioni pneumocistiche*#	1	1
		Infezioni da Aspergillus*	1	< 1
		Riattivazione Epatite B@	< 1	< 1
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Tumore della pelle non-melanoma*	6	1
		Carcinoma basocellulare	3	< 1
		Carcinoma a cellule squamose	2	< 1
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia	30	26
		Trombocitopenia	21	10
	Comune	Neutropenia febbrile	5	5
		Leucocitosi	2	1
		Linfocitosi	1	1
	Rara	Sindrome da leucostasi	< 1	< 1
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Malattia polmonare interstiziale*,#,a	2	< 1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Sindrome da lisi tumoralea	1	1
		Iperuricemia	8	2
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Mal di testa	13	1
	Comune	Neuropatia periferica*, a	5	< 1
		Capogiri	9	0
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata	7	0
Patologie cardiache	Comune	Fibrillazione atriale	7	4
	Non comune	Tachiaritmia ventricolare*a,b	1	< 1
Patologie vascolari	Molto comune	Emorragia*#	31	1
		Ecchimosi*	22	1
		Ipertensione*	12	5
	Comune	Epistassi	8	< 1
		Petecchie	7	0
	Non comune	Ematoma subdurale#	1	1
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea	39	3
		Vomito	13	< 1
		Stomatite*	12	1
		Nausea	25	1
		Stipsi	16	< 1
Patologie epatobiliari	Non comune	Insufficienza epatica*,a	< 1	< 1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Rash*	31	3
	Comune	Orticariaa	1	< 1
		Eritemaa	2	0
		Onicoclasiaa	3	0
	Non comune	Angioedemaa	< 1	< 1
		Panniculite*,a	1	0
	Non nota	Sindrome di Stevens-Johnsona	Non nota	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia	14	1
		Spasmi muscolari	14	< 1
		Dolore muscoloscheletrico*	30	3
Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia	20	2
		Edema periferico	15	1

† Le frequenze sono arrotondate al numero intero più vicino. * Include più di un termine di reazione avversa. # Includono eventi con esito fatale. @ Termine di livello più basso (LLT - Lower level term) usato per la selezione. ^a Report spontaneo proveniente dall’esperienza post-marketing ^b Frequenza calcolata da studi clinici in monoterapia. Descrizione di reazioni avverse selezionate Interruzioni e riduzioni della dose dovuti a reazioni avverse Dei 1.200 pazienti trattati con IMBRUVICA per patologie linfoproliferative delle cellule B il 5% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi. Questi comprendevano polmonite, fibrillazione atriale, emorragia e trombocitopenia. Eventi avversi che hanno portato ad una riduzione della dose si sono verificati in circa il 7% dei pazienti. Anziani Dei 1.200 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 64% aveva età uguale o superiore ai 65 anni. La polmonite di grado 3 o maggiore si è verificata con maggior frequenza nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA (12% dei pazienti con età ≥ 65 contro il 7% dei pazienti con età < 65 anni). Sicurezza a lungo termine Sono stati analizzati i dati relativi alla sicurezza a lungo termine raccolti nell’arco di 4 anni da 1.177 pazienti (CLL/SLL n = 807 e MCL n = 370) trattati con IMBRUVICA. La durata mediana del trattamento per CLL/SLL era di 45 mesi, con il 70% e 40% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni. La durata mediana del trattamento per MCL era di 11 mesi, con il 31% e il 14% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni. Il profilo di sicurezza generale noto dei pazienti esposti a IMBRUVICA è rimasto costante, ad eccezione di una prevalenza crescente di ipertensione, senza alcun nuovo rischio per la sicurezza identificato. La prevalenza di ipertensione di grado ≥ 3 era del 4% (anno 0-1), 6% (anno 1-2), 8% (anno 2-3) e 8% (anno 3-4). L’incidenza per il periodo di 4 anni era del 10%. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione femminile Sulla base dei dati ottenuti negli animali, IMBRUVICA può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare gravidanze mentre assumono IMBRUVICA e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento. Al momento non è noto se ibrutinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e pertanto le donne che li usano devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera. Gravidanza IMBRUVICA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non ci sono dati sull’uso di IMBRUVICA in donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA. Fertilità Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla dose massima testata, 100 mg/kg/giorno (Human Equivalent Dose [HED], dose equivalente nell'uomo 16 mg/kg/giorno) (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati degli effetti di ibrutinib sulla fertilità dell’uomo.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni capsula rigida contiene 140 mg di ibrutinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Sodio laurilsolfato (E487) Involucro della capsula Gelatina Titanio biossido (E171) Inchiostro di stampa Shellac Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E1520)

Ci sono dati limitati sugli effetti di un sovradosaggio di IMBRUVICA. La dose massima tollerata non è stata raggiunta nello studio di fase 1 in cui i pazienti hanno ricevuto fino a 12,5 mg/kg/die (1.400 mg/giorno). In uno studio separato, un soggetto sano che aveva ricevuto la dose di 1.680 mg ha manifestato un aumento di enzimi epatici di grado 4 reversibile [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)]. Non c’è un antidoto specifico per IMBRUVICA. I pazienti che avessero ingerito più della dose raccomandata devono essere attentamente monitorati e ricevere un appropriato trattamento di supporto.