Imanivec 100 mg compresse rivestite con film 120 compresse in blister pvc/pe/pvdc/al

Posologia La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con tumori ematologici e sarcomi maligni, come appropriato. Per dosi di 400 mg e oltre (vedi raccomandazione di dosaggio in basso) è disponibile una compressa da mg 400 (non divisibile). Per dosi diverse da 400 mg e 800 mg (vedi raccomandazione di dosaggio in basso) 100 mg compresse divisibili è disponibile. La dose prescritta deve essere somministrata per via orale con un pasto ed un grande bicchiere d’acqua per ridurre il rischio di irritazioni gastrointestinali. Dosi di 400 mg o 600 mg devono essere somministrate una volta al giorno, mentre una dose giornaliera di 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse rivestite con film, le compresse possono essere disperse in un bicchiere d’acqua naturale o succo di mela. Il numero di compresse deve essere posto in un volume appropriato di bevanda (circa 50 ml per una compressa da 100 mg e 200 ml per una compressa da 400 mg) e agitata con un cucchiaio. La sospensione deve essere somministrata subito dopo la completa disgregazione della compressa(e). Posologia per la LMC in pazienti adulti La dose raccomandata di Imanivec è di 600 mg/die per i pazienti adulti in crisi blastica. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo o da malattia extramidollare diversa dall’epatosplenomegalia. Durata del trattamento: l’effetto dell’interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa non è stata studiata. Aumentare le dosi da 600 mg ad un massimo di 800 mg (dato come 400 mg due volte al giorno) in pazienti con crisi blastica può essere considerato in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco ed in caso di grave neutropenia non leucemia-correlata o trombocitopenia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o la perdita di una risposta ematologica precedentemente raggiunta e/o una risposta citogenetica. I pazienti devono essere monitorati attentamente in seguito all’aumento della dose in considerazione del potenziale per un aumento di incidenza di reazioni avverse a dosaggi più alti. Posologia per la LMC in pazienti pediatrici Il dosaggio per bambini e gli adolescenti deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m²). A bambini e adolescenti con LMC in fase cronica e in fase accelerata si raccomanda la dose giornaliera di 340 mg/m²(non superare la dose totale di 800 mg). La dose totale giornaliera può essere assunta in un’unica somministrazione o suddivisa in due somministrazioni, una al mattino e una alla sera. Le raccomandazioni per il dosaggio si basano al momento su un numero limitato di pazienti pediatrici (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non ci sono dati nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 2 anni. È possibile aumentare la dose giornaliera da 340 mg/m²a 570 mg/m²(non superare la dose totale di 800 mg) nei bambini e negli adolescenti in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento, mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati dopo l’aumento di dose, data la potenziale maggior incidenza di reazioni avverse a dosaggi più alti. Posologia per LLA Ph + in pazienti adulti Per i pazienti adulti con LLA Ph+ il dosaggio raccomandato di imatinib è di 600 mg/die. Ematologi esperti nella gestione di questa malattia devono supervisionare la terapia in tutte le fasi del trattamento. Schema di trattamento: Sulla base dei dati esistenti, imatinib ha mostrato di essere efficace e sicuro quando viene somministrato a 600 mg/die in associazione a chemioterapia nelle fasi d’induzione, consolidamento e mantenimento (vedere paragrafo 5.1) utilizzate nel trattamento di pazienti adulti con LLA Ph+ di nuova diagnosi. La durata della terapia con imatinib può variare in funzione dello schema di trattamento scelto, ma generalmente risultati migliori si sono raggiunti con esposizioni più prolungate a imatinib. Per i pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria, imatinib in monoterapia a 600 mg/die risulta sicuro, efficace e può essere somministrato fino a progressione della malattia.Posologia per LLA Ph + in pazienti pediatrici Il dosaggio per i pazienti pediatrici deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m²). La dose di 340 mg/m²al giorno è raccomandato nei bambini con LLA Ph + (non superare la dose totale di 600 mg). Posologia per MDS / MPD Per i pazienti adulti con MDS/MPD il dosaggio raccomandato di Imanivec è di 400 mg/die. Durata del trattamento: Nell’unico studio clinico condotto finora, il trattamento con imatinib è stato continuato fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). Al momento dell’analisi, la durata mediana del trattamento era di 47 mesi (24 giorni - 60 mesi). Posologia per HES / LEC Per i pazienti adulti con HES/LEC il dosaggio raccomandato di Imanivec è 100 mg/die. Si può considerare un incremento della dose da 100 mg a 400 mg in assenza di reazioni avverse al farmaco, se le valutazioni dimostrano una risposta terapeutica insufficiente. Il trattamento deve essere continuato finché il paziente continua a trarne beneficio. Posologia per DFSP Per i pazienti adulti con DFSP il dosaggio raccomandato di Imanivec è di 800 mg/die. Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse Reazioni avverse non ematologiche Se dovesse presentarsi una reazione avversa non ematologica con l’uso di imatinib, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’evento. In seguito il trattamento può essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravità iniziale dell’evento. Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte il normale limite massimo istituzionale ("Institutional upper limit of normal" IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte il limite IULN, imatinib deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina siano tornati a valori inferiori a 1,5 volte il limite IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte il limite IULN. Il trattamento con imatinib può essere continuato con un dosaggio giornaliero ridotto. Negli adulti la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg o da 600 a 400 mg, o da 800 mg a 600 mg e nei bambini e negli adolescenti da 340 a 260 mg/m²/die. Reazioni avverse ematologiche Si raccomanda una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente. Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia:

HES/LEC (dose iniziale di 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/L e/o piastrine < 50 x 109L	1.	Sospendere imatinib fino a ANC ≥ 1,5 x 109/L e piastrine ≥ 75 x 109/l.
		2.	Riprendere il trattamento con imatinib alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave).
MDS/MPD (dose iniziale 400 mg) HES/CEL (dose 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l	1.	Sospendere imatinib fino a ANC ≥ 1,5 x 109/L e piastrine ≥ 75 x 109/l.
		2.	Riprendere il trattamento con imatinib alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave).
		3.	In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e riprendere la somministrazione di imatinib ad un dosaggio ridotto di 300 mg.
LMC in fase cronica in pediatria (dose 340 mg/m²)	ANC < 1,0 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l	1.	Sospendere imatinib fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l.
		2.	Riprendere il trattamento con imatinib alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave).
		3.	In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e la somministrazione di imatinib al dosaggio ridotto di 260 mg/m².
Crisi blastica nella LMC e Ph+ ALL in adulti (dose iniziale 600 mg)	a 9 ANC < 0,5 x 10 /l e/o piastrine < 10 x 109/l	1.	Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia del midollo).
		2.	Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di imatinib a 400 mg.
		3.	Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente a 300 mg.
		4.	Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere imatinib finché ANC ≥1 x 109/l e le piastrine ≥20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 300 mg.
LMC in fase accelerata e crisi blastica in pediatria (dose iniziale 340 mg/m²)	a 9 ANC < 0,5 x 10 /l e/o piastrine < 10 x 109/l	1.	Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia midollare).
		2.	Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di imatinib a 260 mg/m².
		3.	Se la citopenia persiste per 2 settimane ridurre ulteriormente a 200 mg/m².
		4.	Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere imatinib finché ANC ≥1 x 109/l e le piastrine ≥20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 200 mg/m².
DFSP (dose 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l	1.	Sospendere imatinib fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l.
		2.	Riprendere il trattamento con imatinib a 600 mg.
		3.	In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere il punto 1 e riprendere imatinib ad un dosaggio ridotto di 400 mg.
ANC = conta assoluta dei neutrofili
a che insorga dopo almeno 1 mese di trattamento

Popolazioni speciali Popolazione pediatrica: non c’è esperienza nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni e nei bambini con Ph+ALL di età inferiore ad 1 anno (vedere paragrafo 5.1). L’esperienza è molto limitata nei bambini e negli adolescenti con MDS/MPD, DFSP e HES/LEC. La sicurezza e l’efficacia di imatinib nei bambini e negli adolescenti con MDS/MPD, DFSP e HES/LEC di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite negli studi clinici. I dati pubblicati al momento disponibili sono riassunti nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Compromissione epatica: Imatinib è principalmente metabolizzato attraverso il fegato. Ai pazienti con disfunzione epatica di natura lieve, moderata o grave dovrebbe essere somministrata la minima dose raccomandata di 400 mg al giorno. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Classificazione della disfunzione epatica:

Disfunzione epatica	Analisi della funzione epatica
Lieve	Bilirubina totale: = 1,5 ULN
	AST: >ULN (può essere normale o <ULN se la bilirubina totale è >ULN)
Moderata	Bilirubina totale: >1,5-3,0 ULN AST: qualunque
Grave	Bilirubina totale: >3-10 ULN AST: qualunque

ULN = limite superiore del valore normale per l’istituzione AST = aspartato aminotransferasi Compromissione renale: Ai pazienti con disfunzione renale o sottoposti a dialisi deve essere somministrata come dose iniziale la dose minima raccomandata di 400 mg al giorno. Comunque, si raccomanda cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta se non tollerata. Se tollerata, la dose può essere aumentata per mancanza di efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani: la farmacocinetica di imatinib negli anziani non è stata specificamente studiata. Nei pazienti adulti non si sono osservate significative differenze farmacocinetiche correlate all’età negli studi clinici che comprendevano più del 20% dei pazienti di 65 anni o di età superiore. Non è necessaria una specifica raccomandazione della dose negli anziani.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando imatinib è somministrato insieme ad altri medicinali, sono possibili interazioni farmacologiche con prodotti medicinali. Si deve prestare cautela quando si somministra imatinib con inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi (vedere paragrafo 4.5), substrati del CYP3A4 con una ristretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarina e altri derivati cumarinici (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di imatinib e di medicinali che inducono il CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’esposizione a imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Ipotiroidismo Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti tiroidectomizzati in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si devono monitorare attentamente i livelli dell’ormone tireostimolante (TSH). Epatotossicità Il metabolismo di imatinib è principalmente epatico, e solo il 13% dell’escrezione avviene attraverso i reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave), l’esame del sangue periferico e gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). È stato rilevato che i pazienti con altre condizioni non elencate possono avere metastasi epatiche che potrebbero causare compromissione epatica. Con imatinib sono stati osservati casi di danno epatico, comprendenti insufficienza epatica e necrosi epatica. Quando imatinib è associato a regimi di chemioterapia ad alte dosi, è stato riscontrato un aumento delle reazioni epatiche gravi. La funzione epatica deve essere attentamente monitorata in situazioni in cui imatinib è unito a regimi di chemioterapia, noti anche per essere associati a disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ritenzione di fluidi Sono stati segnalati casi di grave ritenzione di liquidi fluidi (effusione pleurica, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) approssimativamente nel 2,5% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi trattati con imatinib. Pertanto è altamente raccomandato di pesare regolarmente i pazienti. Un imprevisto rapido aumento di peso deve essere accuratamente esaminato e se necessario devono essere adottate appropriate cure di supporto e misure terapeutiche. Negli studi clinici, vi è un aumento dell’incidenza di questi eventi negli anziani e in quelli con storia pregressa di malattie cardiache. Pertanto, si deve prestare attenzione nei pazienti con disfunzione cardiaca. Pazienti con malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, con fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca o storia di insufficienza renale devono essere monitorati attentamente e tutti i pazienti con segni o sintomi correlati all’insufficienza cardiaca o all’insufficienza renale devono essere valutati e trattati. In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione occulta delle cellule HES all’interno del miocardio, casi isolati di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro sono stati associati con degranulazione delle cellule HES subito dopo l’inizio della terapia con imatinib. La condizione è stata riportata come reversibile con la somministrazione di steroidi per via sistemica, di misure di supporto emodinamico e con la sospensione temporanea di imatinib. Poiché sono stati riportati non comunemente eventi avversi cardiaci con imatinib, si deve valutare con attenzione il rapporto beneficio/rischio della terapia con imatinib nella popolazione di pazienti con HES/LEC prima di iniziare il trattamento. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamenti del gene PDGFR potrebbero essere associate a livelli elevati di eosinofili. Pertanto nei pazienti con HES/LEC e nei pazienti con MDS/MPD associate a livelli elevati di eosinofili, prima della somministrazione di imatinib, si deve considerare la valutazione di un cardiologo, l’esecuzione di un ecocardiogramma e la determinazione della troponina sierica. Se uno dei due è fuori dalla norma, si devono considerare, all’inizio della terapia, il controllo periodico di un cardiologo e l’uso profilattico di steroidi per via sistemica (1-2 mg/kg) da una a due settimane in concomitanza con l’inizio della terapia. Emorragia gastrointestinale Nello studio nei pazienti con altre condizioni non elencate, sono state riportate emorragie sia gastrointestinali sia intra-tumorali (vedere paragrafo 4.8). Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori predisponenti (esempio dimensione del tumore, localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che pongono i pazienti con altre condizioni non elencate ad un rischio maggiore verso entrambi i tipi di emorragie. Poiché l’aumentata vascolarizzazione e la propensione al sanguinamento sono parte della natura e del decorso clinico di altre condizioni non elencate, per tutti i pazienti si devono adottare le comuni pratiche mediche e procedure per il monitoraggio ed il trattamento delle emorragie. Inoltre, ectasia gastrica vascolare antrale (GAVE), una rara causa di emorragia gastrointestinale, è stata riportata nell’esperienza post-marketing nei pazienti con LMC, LLA e di altre malattie (vedere paragrafo 4.8). Quando necessario, può essere considerata l’interruzione del trattamento con imatinib. Sindrome da lisi tumorale A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS), prima di iniziare imatinib si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8). Riattivazione dell’epatite B Si sono verificati dei casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti portatori cronici di questo virus, dopo la somministrazione di inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno determinato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, che hanno portato a trapianto di fegato o a esito fatale. I pazienti devono essere sottoposti a test per la ricerca di infezioni da HBV prima di iniziare il trattamento con Imanivec. Devono essere consultati medici esperti in patologie epatiche e nel trattamento dell’epatite B, prima di iniziare il trattamento in pazienti positivi ai test sierologici per HBV (inclusi quelli con la malattia in fase attiva) e, durante il trattamento, in quei pazienti che risultino positivi per infezioni da HBV. Devono essere monitorati con particolare attenzione i pazienti portatori di HBV che necessitano di trattamento con Imanivec per segni e sintomi di infezione attiva da HBV per l’intera durata della terapia e per diversi mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Analisi di laboratorio Durante la terapia con Imatinib effettuare regolarmente un conteggio ematico completo. Il trattamento con imatinib di pazienti affetti da LMC è stato associato a neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia il verificarsi di queste citopenie è probabilmente correlato allo stadio della malattia trattata ed è risultato più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con imatinib può essere interrotto o la dose può essere ridotta come raccomandato nel paragrafo 4.2. Nei pazienti trattati con imatinib la funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata regolarmente. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’esposizione plasmatica di imatinib sembra essere maggiore rispetto a quella osservata in pazienti con normale funzionalità renale, probabilmente a causa di elevati livelli plasmatici di alfa glicoproteina acida (AGP), proteina a cui si lega imatinib, in questi pazienti. Ai pazienti con compromissione renale deve essere somministrata la minima dose iniziale. I pazienti con grave compromissione renale devono essere trattati con cautela. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Il trattamento a lungo termine con imatinib può essere associato ad un calo della funzione renale clinicamente significativo. La funzione renale deve, pertanto, essere valutata prima dell’inizio della terapia con imatinib e strettamente monitorata durante la terapia, con particolare attenzione a quei pazienti che presentano fattori di rischio per la disfunzione renale. Se si osserva disfunzione renale, un’appropriata gestione e trattamento devono essere prescritti in conformità con le linee guida di terapia standard. Popolazione pediatrica Casi di ritardo della crescita sono stati segnalati in bambini e pre-adolescenti in trattamento con imatinib. Gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con imatinib sulla crescita nei bambini e negli adolescenti non sono noti. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei bambini e adolescenti in trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8). Imanivec contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio- Lapp galattosio non devono assumere questo medicinale.

Principi attivi che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che inibiscono l’attività dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (es. inibitori delle proteasi quali indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungini azolici incluso ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib. È stato riscontrato un significativo aumento dell’esposizione a imatinib (i valori medi di C_max e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di chetoconazolo (un inibitore del CYP3A4). È necessaria cautela nella somministrazione di imatinib con la famiglia di inibitori CYP3A4. Principi attivi che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che stimolano l’attività del CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l’esposizione a Imanivec, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguite da una dose singola di 400 mg di Imanivec, ha determinato una diminuzione di C_max, e di AUC (0-∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai relativi valori senza trattamento con rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con gliomi maligni trattati con Imanivec mentre assumevano prodotti medicinali antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) quali carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L’AUC plasmatica di imatinib è stata ridotta del 73% rispetto ai pazienti non trattati con EIAED. L’uso concomitante di rifampicina o di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato. Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da imatinib Imatinib aumenta i valori medi C_max e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un’inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di imatinib con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). Imatinib potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri prodotti medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (es. triazolo-benzodiazepina, diidropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMGCoA reduttasi, es. statine etc.). A causa del noto aumento dei rischi di sanguinamento in concomitanza con l’uso di imatinib (es. emorragia), i pazienti che richiedono anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina standard o di basso peso molecolare, invece di derivati cumarinici come warfarin. In vitro imatinib inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull’attività del CYP3A4. Imatinib 400 mg due volte al giorno ha avuto un effetto inibitorio sul metabolismo del metoprololo mediato da CYP2D6, con un aumento della C_max e dell’AUC di circa il 23% (90%IC [1,16-1,30]). Aggiustamenti della dose non sembrano essere necessari quando imatinib è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2D6, tuttavia si consiglia cautela per i substrati del CYP2D6 con una stretta finestra terapeutica come il metoprololo. In pazienti trattati con metoprololo deve essere preso in considerazione il monitoraggio clinico. In vitro, imatinib inibisce la O-glucuronidazione del paracetamolo con un valore Ki di 58,5 micromoli/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo la somministrazione di 400 mg di imatinib e di 1000 mg di paracetamolo. Dosi più elevate di imatinib e paracetamolo non sono state studiate. Deve essere pertanto prestata attenzione quando si usano in modo concomitante dosi elevate di imatinib e paracetamolo. Nei pazienti tiroidectomizzati in trattamento con levotiroxina, può essere diminuita l’esposizione plasmatica alla levotiroxina in caso di somministrazione concomitante di imatinib (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda pertanto cautela. Il meccanismo dell’interazione osservata è, comunque, al momento non noto. Nei pazienti con LLA Ph+ ci sono esperienze cliniche di imatinib somministrato in concomitanza alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1), ma non sono state completamente caratterizzate le interazioni farmacologiche tra imatinib e regimi chemioterapici. Gli eventi avversi di imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione o altri, potrebbero aumentare ed è stato riportato che l’uso concomitante con L-asparaginasi può essere associato ad un’aumentata epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). Pertanto l’uso di imatinib in combinazione richiede una speciale precauzione.

Riassunto del profilo di sicurezza I pazienti con tumori in stadi avanzati potrebbero presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa delle reazioni avverse data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali. Negli studi clinici sulla LMC la sospensione del medicinale per reazioni avverse associate al medicinale stesso è stata osservata nel 2,4% dei pazienti di nuova diagnosi, nel 4% dei pazienti in fase cronica avanzata dopo fallimento della terapia con interferone, nel 4% dei pazienti in fase accelerata dopo fallimento della terapia con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo fallimento della terapia con interferone. Negli studi di altre condizioni non elencate la somministrazione del medicinale è stata interrotta nel 4% dei pazienti a causa di reazioni avverse correlate al farmaco. Le reazioni avverse erano simili in tutte le indicazioni, con due eccezioni. Vi è stata maggiore mielosoppressione osservata nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con altre condizioni non elencate, che probabilmente è dovuta alla malattia di base. Nello studio nei pazienti con altre condizioni non elencate, in 7 pazienti (5%) si sono verificati sanguinamenti GI di grado 3/4 CTC (3 pazienti), sanguinamenti intra-tumorali (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). La localizzazione dei tumori GI potrebbe essere stata la causa dei sanguinamenti GI (vedere paragrafo 4.4). Il sanguinamento GI ed il sanguinamento tumorale potrebbero essere seri e alcune volte fatali. Le reazioni avverse associate al medicinale segnalate più comunemente (≥10%) in entrambe le patologie sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolori addominali, fatica, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi periorbitali o agli arti inferiori. Tuttavia raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di imatinib. Quando imatinib è stato associato a chemioterapia ad alte dosi nei pazienti con LLA Ph+, si è osservata tossicità epatica transitoria in termini di aumento delle transaminasi ed iperbilirubinemia. Considerando le limitate informazioni di sicurezza, gli eventi avversi finora riportati nei bambini sono coerenti con il profilo di sicurezza definito nei pazienti adulti con LLA Ph+. Le informazioni di sicurezza per i bambini con LLA Ph+ sono molto limitate, in ogni caso non sono state identificate nuove problematiche di sicurezza. Varie reazioni avverse come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritte collettivamente come "ritenzione di fluidi". Queste reazioni possono essere gestite generalmente sospendendo temporaneamente il trattamento con imatinib e con diuretici e altre misure terapeutiche di supporto adeguate. Alcune di queste reazioni, tuttavia, possono essere gravi o rischiose per la vita dei soggetti e diversi pazienti con crisi blastica sono deceduti con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale. Nessun particolare aspetto di sicurezza è emerso dagli studi clinici condotti in pazienti pediatrici. Reazioni avverse Le reazioni avverse riportate come più di un caso isolato, sono elencate di seguito, secondo classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di frequenza, il più frequente per primo. Le reazioni avverse e le loro frequenze sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1 Reazioni avverse in studi clinici

Infezioni e infestazioni
Non comune:	Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringite, polmonite 1, sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione del tratto urinario, gastroenterite, sepsi
Raro:	Infezione micotica
Non noto:	Riattivazione dell’epatite B*
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro:	Sindrome da lisi tumorale
Non noto:	Emorragia tumorale/necrosi tumorale*
Disturbi del sistema immunitario
Non noto:	Shock anafilattico*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:	Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Comune:	Pancitopenia, neutropenia febbrile
Non comune:	Trombocitemia, linfopenia, depressione midollare, eosinofilia, linfoadenopatia
Raro:	Anemia emolitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:	Anoressia
Non comune:	Ipopotassiemia, aumento dell’appetito, ipofosfatemia, diminuzione dell’appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia
Raro:	Iperpotassiemia, ipomagnesiemia
Disturbi psichiatrici
Comune:	Insonnia
Non comune:	Depressione, riduzione della libido, ansia
Raro:	Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea²
Comune:	Capogiri, parestesia, alterazioni del gusto, ipoestesia
Non comune:	Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, indebolimento della memoria, sciatalgia, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale
Raro:	Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica
Non noto:	Edema cerebrale*
Patologie dell’occhio
Comune:	Edema delle palpebre, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della visione
Non comune:	Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia della sclera, emorragia retinica, blefarite, edema maculare
Raro:	Cataratta, glaucoma, papilledema
Non noto:	Emorragia del vitreo*
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune:	Vertigini, acufeni, perdita di udito
Patologie cardiache
Non comune:	Palpitazioni, tachicardia, scompenso cardiaco congestizio³, edema polmonare
Raro:	Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, effusione pericardica
Non noto:	Pericardite*, tamponamento cardiaco*
Patologie vascolari4
Comune:	Vampate, emorragia
Non comune:	Ipertensione, ematoma, ematoma subdurale, raffreddamento delle estremità, ipotensione, fenomeno di Raynaud
Non noto:	Trombosi/embolia*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Dispnea, epistassi, tosse
Non comune:	Effusione pleurica5, dolore faringolaringeo, faringite
Raro:	Dolore pleuritico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare
Non noto:	Acuta insufficienza respiratoria11*, malattia polmonare interstiziale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali6
Comune:	Flatulenza, distensione addominale, reflusso gastroesofageo, stipsi, secchezza della bocca, gastrite
Non comune:	Stomatite, ulcerazione della bocca, emorragia gastrointestinale7, eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, ematemesi, cheilite, disfagia, pancreatite
Raro:	Colite, ileo, malattia infiammatoria intestinale
Non noto:	Ileo/occlusione intestinale*, gastrointestinali perforazione*, diverticolite*, gastrico ectasia vascolare antrale (GAVE)*
Patologie epatobiliari
Comune:	Aumento degli enzimi epatici
Non comune:	Iperbilirubinemia, epatite, ittero
Raro:	Insufficienza epatica8, necrosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione cutanea
Comune:	Prurito, edema facciale, secchezza della cute, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazioni di fotosensibilità
Non comune:	Eruzione cutanea pustolosa, contusioni, aumento della sudorazione, orticaria, ecchimosi, aumento della tendenza a sviluppare lividi, ipotricosi, ipopigmentazione cutanea, dermatite esfoliativa, onicoclasia, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione cutanea, eruzioni bollose
Raro:	Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, edema angioneurotico, eruzione cutanea vescicolare, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di StevensJohnson, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)
Non noto:	Sindrome di eritrodisestesia palmoplantare*, cheratosi lichenoide *, lichen planus*, necrolisi epidermica tossica*, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*
Patologie del tessuto muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:	Spasmi e crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico incluso mialgia9, artralgia, dolore osseo10
Comune:	Gonfiore articolare
Non comune:	Rigidità articolare e muscolare
Raro:	Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia
Non noto:	La necrosi avascolare/necrosi dell’anca*, ritardo della crescita nei bambini*
Patologie renali e urinarie
Non comune:	Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, pollachiuria
Non noto:	Insufficienza renale cronica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, mestruazioni irregolari, disfunzione sessuale, dolore al capezzolo, ingrossamento della mammella, edema scrotale
Raro:	Corpo luteo emorragico/cisti ovarica emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Ritenzione idrica ed edema, affaticamento
Comune:	Debolezza, febbre, anasarca, brividi, tremore
Non comune:	Dolore toracico, malessere
Esami diagnostici
Molto comune:	Aumento di peso
Comune:	Diminuzione di peso
Non comune:	Aumento della creatinina ematica, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica
Raro:	Aumento dell’amilasi ematica

* Questi tipi di reazioni sono stati segnalati principalmente dall’esperienza post-marketing con imatinib. Questo include segnalazioni spontanee di casi così come eventi avversi gravi provenienti dagli studi in corso, programmi di accesso allargato, studi di farmacologia clinica e studi esplorativi su indicazioni non approvate. Poiché queste reazioni sono segnalate in una popolazione di dimensioni incerte, non sempre è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale all’esposizione ad imatinib. 1. Polmonite è stata segnalata più comunemente nei pazienti con LMC avanzata e nei pazienti con altre condizioni non elencate. 2. La cefalea è stata più comune nei pazienti con altre condizioni non elencate. 3. Su base paziente-anno, gli eventi cardiaci incluso lo scompenso cardiaco congestizio sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC avanzata rispetto ai pazienti con LMC cronica. 4. Le vampate sono state più comuni nei pazienti con altre condizioni non elencateed il sanguinamento (ematoma, emorragia) è stato più comune nei pazienti con altre condizioni non elencate e con LMC avanzata (LMC-AP e LMCBC). 5. Effusione pleurica è stata segnalata più comunemente nei pazienti con altre condizioni non elencate e nei pazienti con LMC avanzata (LMC-AP e LMC-BC) rispetto ai pazienti con LMC cronica. 6+7. Dolore addominale ed emorragia gastrointestinale sono stati osservati più comunemente nei pazienti con altre condizioni non elencate. 8. Sono stati segnalati alcuni casi fatali di insufficienza epatica e di necrosi epatica. 9. Nel post-marketing è stato osservato dolore muscoloscheletrico durante il trattamento o dopo interruzione del trattamento con imatinib. 10. Dolore muscolo scheletrico ed eventi correlati sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC che nei pazienti con altre condizioni non elencate. 11. Casi fatali sono stati riportati in pazienti con malattia avanzata, infezioni gravi, neutropenia grave e di altre gravi condizioni concomitanti. Anomalie nelle analisi di laboratorio Ematologia Nella LMC, le citopenie, ed in particolare la neutropenia e la trombocitopenia, sono state di riscontro comune in tutti gli studi, con l’indicazione di una maggiore frequenza ad alte dosi ≥ 750 mg (studio fase I). Tuttavia la comparsa di citopenia è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia, la frequenza di neutropenia (ANC <1,0 x 10⁹/l) e trombocitopenia (conteggio delle piastrine <50 x 10⁹/l) di grado 3 o 4 è risultata di 4 e 6 volte superiore nei pazienti in crisi blastica e in fase accelerata (59-64% e 44-63% rispettivamente per la neutropenia e la trombocitopenia) rispetto ai pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica (16,7% neutropenia e 8,9% trombocitopenia). Nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica, la neutropenia (ANC <0,5 x 10⁹/l) e la trombocitopenia (conteggio delle piastrine <10 x 10⁹/l) di grado 4 sono state osservate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell’1% dei pazienti. La durata media degli episodi neutropenici e trombocitopenici variava in genere rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Questi eventi possono essere gestiti generalmente sia con una riduzione della dose sia con l’interruzione del trattamento con Imatinib. Tuttavia in casi rari possono portare ad una sospensione permanente del trattamento. Nei pazienti pediatrici con LMC le tossicità osservate con maggiore frequenza sono state citopenie di grado 3 o 4 comprendenti neutropenia, trombocitopenia ed anemia. Di solito si manifestavano entro i primi mesi di terapia. Nello studio nei pazienti con altre condizioni non elencate non operabile e/o metastatico, è stata riportata anemia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 5,4% e nello 0,7% dei pazienti, che potrebbe essere correlata al sanguinamento gastrointestinale o intra-tumorale almeno in alcuni di questi pazienti. È stata osservata neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 7,5% e nel 2,7% dei pazienti, e trombocitopenia di grado 3 nello 0,7% dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La diminuzione dei leucociti (globuli bianchi) (WBC) e della conta dei neutrofili si è verificata per lo più durante le prime sei settimane di terapia, con valori che si sono mantenuti relativamente stabili successivamente.. Biochimica Nei pazienti con LMC è stato osservato un grave innalzamento delle transaminasi (<5%) o della bilirubina (<1%) e generalmente è stato gestito con una riduzione della dose o con una interruzione del trattamento (la durata media di questi episodi è stata approssimativamente di una settimana). Il trattamento è stato sospeso permanentemente in meno dell’1% dei pazienti con LMC a causa di anomalie nelle analisi epatiche di laboratorio. Nei pazienti con altre condizioni non elencate è stato osservato nel 6,8% un aumento della ALT (alanina aminotrasferasi) di grado 3 o 4 e nel 4,8% un aumento della AST (aspartato aminotrasferasi) di grado 3 o 4. L’aumento della bilirubina è stato inferiore al 3%. Ci sono stati casi di epatite citolitica e colestatica e di insufficienza epatica; in alcuni dei quali l’esito è stato fatale, incluso un paziente in trattamento con dosi elevate di paracetamolo. Descrizione di reazioni avverse selezionate: Sono stati riportati dei casi di riattivazione dell’epatite B in associazione con la somministrazione di TKIs BCR-ABL. Alcuni casi hanno determinato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, che hanno portato a trapianto di fegato o a esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-unasospetta-reazione-avversa.

Donne potenzialmente fertili Alle donne in età fertile deve essere segnalata la necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gravidanza Vi sono dati limitati riguardanti l’uso di imatinib in donne in gravidanza. In studi post-marketing sono stati riportati aborti spontanei e anomalie congenite infantili da donne che avevano assunto imatinib. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) e il rischio potenziale per il feto non è noto. Imatinib non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione in gravidanza, informare la paziente circa il potenziale rischio per il feto. Allattamento al seno Ci sono informazioni limitate riguardanti la distribuzione di imatinib nel latte materno. Valutazioni in due donne che allattavano hanno mostrato che sia imatinib sia il suo metabolita attivo possono essere distribuiti nel latte materno. Il rapporto latte/plasma, valutato in una singola paziente, è stato determinato essere 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, suggerendo una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Tenendo in considerazione la concentrazione combinata di imatinib e del metabolita e la massima assunzione giornaliera di latte dei neonati, l’esposizione totale sembrerebbe essere bassa (circa il 10% di una dose terapeutica). Tuttavia, poiché gli effetti di un’esposizione a basse dosi nei neonati non sono noti, le donne che stanno assumendo imatinib non devono allattare. Fertilità In studi non clinici, la fertilità dei ratti di sesso maschile e femminile non è stata influenzata (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi in pazienti trattati con imatinib per valutarne l’effetto sulla fertilità e la spermatogenesi. I pazienti che sono preoccupati per la loro fertilità durante il trattamento con Imatinib devono consultare il medico.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di imatinib (come mesilato). Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 114 mg di lattosio. 400 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di imatinib (come mesilato). Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 456 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato Amido di mais idrossipropilcellulosa Cellulosa microcristallina (E460) crospovidone Silice colloidale anidra Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento: Alcool polivinilico Biossido di titanio (E171) macrogol Talco Ossido di ferro, rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172)

L’esperienza con dosi più alte della dose terapeutica raccomandata è limitata. Casi isolati di sovradosaggio con imatinib sono stati riportati a seguito di segnalazione spontanea e in letteratura. Nel caso di sovradosaggio il paziente deve essere tenuto in osservazione e sottoposto ad un adeguato trattamento sintomatico. In genere l’esito riportato in questi casi è stato "migliorato" o "risolto". A diversi intervalli di dose sono stati riportati i seguenti eventi: Popolazione adulta 1200-1600 mg (durata del trattamento variabile da 1 a 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, spasmi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, diminuzione dell’appetito. 1800-3200 mg (fino a 3200 mg al giorno per 6 giorni): debolezza, mialgia, aumento della creatinfosfochinasi, aumento della bilirubina, dolore gastrointestinale. 6400 mg (dose singola): in letteratura è stato riportato un caso di un paziente che ha presentato nausea, vomito, dolore addominale, febbre, gonfiore del viso, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento delle transaminasi. 8-10 g (dose singola): sono stati riportati vomito e dolore gastrointestinale. Popolazione pediatrica Un bambino di 3 anni esposto ad una dose singola di 400 mg ha presentato vomito, diarrea e anoressia e un altro bambino di 3 anni esposto ad una dose singola di 980 mg ha presentato diminuzione della conta dei leucociti e diarrea. Nel caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in osservazione e sottoposto ad un adeguato trattamento di supporto.